Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy GLP (glukagónu podobný peptid)-1-receptora, ATC kód: A10BJ01.

Mechanizmus účinku

Exenatid je agonista receptorov glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1), ktorý vykazuje viaceré antihyperglykemické účinky glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1). Sekvencia aminokyselín exenatidu sa prekrýva so sekvenciou ľudského GLP-1. U exenatidu sa dokázala väzba a aktivácia známych ľudských GLP-1 receptorov in vitro, mechanizmus účinku je sprostredkovaný cyklickým AMP a/alebo ďalšími vnútrobunkovými signálnymi dráhami.

Exenatid zvyšuje sekréciu inzulínu z pankreatických beta-buniek v závislosti od hladiny glukózy. So znižovaním koncentrácie krvnej glukózy klesá i sekrécia inzulínu. Pri podávaní exenatidu

v kombinácii so samotným metformínom a/alebo tiazolidíndiónom sa nepozorovalo žiadne zvýšenie výskytu hypoglykémie v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom a/alebo tiazolidíndiónom, čo môže byť spôsobené glukózo-dependentným inzulínotropným mechanizmom účinku (pozri časť 4.4).

Exenatid potláča sekréciu glukagónu, o ktorom je známe, že jeho hladina je neprimerane zvýšená

u pacientov s diabetom 2. typu. Nižšie hladiny glukagónu vedú k zníženiu produkcie glukózy v pečeni. Exenatid však neovplyvňuje normálnu reakciu glukagónu ani iné hormonálne reakcie na hypoglykémiu.

Exenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím spomaľuje rýchlosť prechodu glukózy z potravy do krvného obehu.

Dokázalo sa, že podávanie exenatidu znižuje príjem potravy následkom zníženej chuti do jedla a zvýšeného pocitu sýtosti.

Farmakodynamické účinky

Exenatid zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom trvalého pôsobenia na zníženie postprandiálnych a hladových koncentrácií glukózy u pacientov s diabetom 2. typu. Na rozdiel od prirodzeného GLP-1, farmakokinetický a farmakodynamický profil exenatidu s predĺženým uvoľňovaním u ľudí je vhodný na podávanie raz týždenne.

Farmakodynamická štúdia s exenatidom u pacientov s diabetom 2. typu (n = 13) dokázala obnovenie prvej fázy sekrécie inzulínu a zlepšenie druhej fázy sekrécie inzulínu ako odpoveď na intravenózny bolus glukózy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Výsledky dvoch štúdií s Bydureonom BCise a šiestich dlhodobých klinických štúdií s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním sú uvedené nižšie, tieto štúdie zahŕňali 1 766 osôb (556 liečených Bydureonom BCise), 53% mužov a 47% žien; 304 osôb (17%) bolo vo veku ≥ 65 rokov.

Okrem toho dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (EXSCEL) sledujúca kardiovaskulárne výsledky zahŕňala 14 752 jedincov s diabetom 2. typu a akoukoľvek mierou kardiovaskulárneho rizika, keď bol pridaný k bežnej zvyčajnej liečbe.

Glykemická kontrola

Bydureon BCise

V 28-týždňovej otvorenej štúdii sa Bydureon BCise porovnával s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním u osôb podstupujúcich diétu a cvičebný program samostatne alebo spolu so stabilným režimom perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy. Obe liečebné skupiny dosiahli oproti východiskovej hodnote zníženie HbA1c. Pri Bydureone BCise oproti exenatidu s okamžitým uvoľňovaním sa preukázala superiorita týkajúca sa zníženia HbA1c v 28. týždni oproti východiskovej hodnote (tabuľka 2). Po 28-týždňovom komparátorom kontrolovanom období štúdie nasledovalo

24-týždňové obdobie rozšírenia, počas ktorého všetky zaradené osoby dostávali liečbu týmto liekom. Klinicky významný účinok na HbA1c pretrvával počas 52 týždňov, v skupine, ktorá na začiatku dostávala Bydureon BCise, však v priebehu času čiastočne vymizol.

Pacienti s Bydureonom BCise aj pacienti s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním dosiahli v 28.

týždni oproti východiskovej hodnote zníženie hmotnosti (tabuľka 2). Rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami nebol významný. Zníženia telesnej hmotnosti sa zachovali aj v 52. týždni.

Tabuľka 2: Výsledky 28-týždňovej štúdie Bydureonu BCise oproti exenatidu s okamžitým uvoľňovaním s diétou a cvičením samostatne alebo so stabilným režimom perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy (pacienti z modifikovanej populácie podľa liečebného zámeru1)

	Bydureon BCise 2 mg QW	Exenatid s okamžitým uvoľňovaním 10 µg BID
N	229	146
Priemerný HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,5	8,5

	Bydureon BCise 2 mg QW	Exenatid s okamžitým uvoľňovaním 10 µg BID
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)2	-1,4 (± 0,1)	-1,0 (± 0,1)
Priemerný rozdiel zmeny oproti východiskovej	-0,37*
hodnote v porovnaní s exenatidom	(-0,63; -0,10)
s okamžitým uvoľňovaním (95% CI)2	(-0,63; -0,10)
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7%3	49	43
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	97	97
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)2	-1,5 (± 0,3)	-1,9 (± 0,4)
Priemerný rozdiel zmeny oproti východiskovej	+0,40
hodnote v porovnaní s exenatidom	(-0,48; 1,28)
s okamžitým uvoľňovaním (95% CI)2	(-0,48; 1,28)
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote plazmatickej hladiny glukózy nalačno (mmol/l) (± SE)2	-1,8 (± 0,2)	-1,3 (± 0,3)
Priemerný rozdiel zmeny oproti východiskovej	-0,56
hodnote v porovnaní s exenatidom	(-1,20; 0,08)
s okamžitým uvoľňovaním (95% CI)2	(-1,20; 0,08)

QW = raz týždenne, BID = dvakrát denne, N = počet pacientov v liečebnej skupine, SE = štandardná odchýlka (standard error), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval).

*p-hodnota < 0,01.

1 Všetci randomizovaní pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku.

2 Priemery najmenších štvorcov.

3 Prenesená posledná pozorovaná hodnota (Last Observation Carried Forward, LOCF).

V 28-týždňovej otvorenej (zaslepenej perorálnou liečbou) štúdii sa Bydureon BCise porovnával so sitagliptínom a placebom u osôb, ktoré užívali aj metformín ≥ 1 500 mg denne. Bydureon BCise preukázal superioritu oproti sitagliptínu a placebu týkajúcu sa zníženia HbA1c v 28. týždni oproti východiskovej hodnote (tabuľka 3).

Pacienti s Bydureonom BCise aj pacienti so sitagliptínom dosiahli v 28. týždni oproti východiskovej hodnote zníženie hmotnosti (tabuľka 3). Rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami nebol významný.

Tabuľka 3: Výsledky 28-týždňovej štúdie Bydureonu BCise oproti sitagliptínu a placebu v kombinácii s metformínom (pacienti z modifikovanej populácie podľa liečebného zámeru1)

	Bydureon BCise 2 mg QW	Sitagliptín 100 mg QD	Placebo QD
N	181	122	61
Priemerný HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,4	8,5	8,5
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)2	-1,1 (± 0,1)	-0,8 (± 0,1)	-0,4 (± 0,2)
Priemerný rozdiel zmeny oproti	-0,38*
východiskovej hodnote v porovnaní so	(-0,70; -0,06)
sitagliptínom (95% CI)2	(-0,70; -0,06)
Priemerný rozdiel zmeny oproti	-0,72**
východiskovej hodnote v porovnaní	(-1,15; -0,30)
s placebom (95% CI)2	(-1,15; -0,30)
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7%3	43*	32	25
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	89	88	89

	Bydureon BCise 2 mg QW	Sitagliptín 100 mg QD	Placebo QD
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)2	-1,1 (± 0,3)	-1,2 (± 0,3)	+0,2 (± 0,5)
Priemerný rozdiel zmeny oproti	+0,07
východiskovej hodnote v porovnaní so	(-0,73; 0,87)
sitagliptínom (95% CI)2
Priemerný rozdiel zmeny oproti	-1,27#
východiskovej hodnote v porovnaní	(-2,34; -0,20)
s placebom (95% CI)2
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote plazmatickej hladiny glukózy nalačno (mmol/l) (± SE)2	-1,2 (± 0,2)	-0,6 (± 0,3)	+0,5 (± 0,4)
Priemerný rozdiel zmeny oproti	-0,56
východiskovej hodnote v porovnaní so	(-1,21; 0,09)
sitagliptínom (95% CI)2
Priemerný rozdiel zmeny oproti	-1,71§
východiskovej hodnote v porovnaní	(-2,59; -0,83)
s placebom (95% IS)2

QW = raz týždenne, QD = raz denne, N = počet pacientov v liečebnej skupine, SE = štandardná odchýlka (standard error), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval).

*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; #nominálna p-hodnota < 0,05; §nominálna p-hodnota < 0,001.

1 Všetci randomizovaní pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku.

2 Priemery najmenších štvorcov.

3 Prenesená posledná pozorovaná hodnota (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Exenatid s predĺženým uvoľňovaním

V dvoch štúdiách bol exenatid 2 mg s predĺženým uvoľňovaním podávaný raz týždenne porovnávaný s exenatidom 5 µg s okamžitým uvoľňovaním podávaným dvakrát denne počas 4 týždňov

a pokračovalo sa exenatidom 10 µg s okamžitým uvoľňovaním podávaným dvakrát denne. Jedna štúdia trvala 24 týždňov (n = 252) a druhá 30 týždňov (n = 295) s následným otvoreným predĺženým sledovaním, v ktorom boli všetci pacienti ďalších 7 rokov liečení exenatidom 2 mg s predĺženým uvoľňovaním podávaným raz týždenne (n = 258). V oboch štúdiách došlo v oboch liečebných skupinách k viditeľnému poklesu HbA1c už pri prvom meraní HbA1c od začatia liečby (4. alebo 6. týždeň).

Exenatid s predĺženým uvoľňovaním viedol k štatisticky významnému zníženiu HbA1c v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali exenatid s okamžitým uvoľňovaním (tabuľka 4).

Klinicky významný účinok exenatidu s predĺženým uvoľňovaním a exenatidu s okamžitým uvoľňovaním na HbA1c bol pozorovaný v oboch štúdiách, bez ohľadu na druh základnej antidiabetickej liečby.

Klinicky a štatisticky významne viac pacientov užívajúcich exenatid s predĺženým uvoľňovaním

v porovnaní s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním dosiahlo v týchto dvoch štúdiách zníženie HbA1c

≤ 7% alebo < 7% (p < 0,05, resp. p ≤ 0,0001).

Pacienti liečení exenatidom s predĺženým uvoľňovaním aj exenatidom s okamžitým uvoľňovaním dosiahli zníženie hmotnosti v porovnaní s východiskovými hodnotami, hoci rozdiel medzi týmito dvomi liečebnými skupinami nebol významný.

V nekontrolovanom predĺžení štúdie vyhodnocovaní pacienti, ktorí v 30. týždni prešli z exenatidu s okamžitým uvoľňovaním na exenatid s predĺženým uvoľňovaním (n = 121), dosiahli v 52. týždni rovnaké zlepšenie HbA1c o -2,0% v porovnaní s východiskovými hodnotami, ako pacienti liečení exenatidom s predĺženým uvoľňovaním.

U všetkých pacientov, ktorí dokončili nekontrolované predĺženie štúdie trvajúce 7 rokov (n = 122

z 258 pacientov zaradených do predĺženej fázy), sa HbA1c postupne od 52. týždňa zvyšovalo, avšak stále bolo nižšie ako východisková hodnota po 7 rokoch (-1,5%). Úbytok na hmotnosti u týchto pacientov pretrvával počas 7 rokov.

Tabuľka 4: Výsledky z dvoch štúdií s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním v kombinácii iba s diétou a cvičením, metformínom a/alebo sulfonylmočovinou a metformínom a/alebo tiazolidíndiónom (ITT-pacienti; ITT = intent to treat)

24-týždňová štúdia	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg	Exenatid s okamžitým uvoľňovaním 10 µg 2 x denne
n	129	123
Priemerná hodnota HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,5	8,4
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-1,6 (± 0,1)**	-0,9 (± 0,1)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c < 7%	58	30
Zmena plazmatickej glukózy nalačno (mmol/l) (± SE)	-1,4 (± 0,2)	-0,3 (± 0,2)
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	97	94
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-2,3 (± 0,4)	-1,4 (± 0,4)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-0,95 (-1,91; 0,01)
30-týždňová štúdia
N	148	147
Priemerná hodnota HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,3	8,3
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-1,9 (± 0,1)*	-1,5 (± 0,1)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-0,33 (-0,54; -0,12)*
Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c ≤ 7%	73	57
Zmena plazmatickej glukózy nalačno (mmol/l) (± SE)	-2,3 (± 0,2)	-1,4 (± 0,2)
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	102	102
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-3,7 (± 0,5)	-3,6 (± 0,5)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-0,08 (-1,29; 1,12)

SE = štandardná odchýlka (standard error), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval),

*p < 0,05; **p < 0,0001

V 26-týždňovej štúdii bol exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg porovnávaný s inzulínom-glargín podávaným raz denne. V porovnaní s liečbou inzulínom-glargín, exenatid s predĺženým uvoľňovaním preukázal významnejšiu zmenu v hodnote HbA1c, signifikantne zníženú priemernú telesnú hmotnosť

a spájal sa s menším počtom hypoglykemických príhod (tabuľka 5).

Tabuľka 5: Výsledky 26-týždňovéj štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s inzulínom-glargín v kombinácii s metformínom samostatne alebo s metformínom a sulfonylmočovinou (ITT-pacienti)

	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg	Inzulín-glargín1
n	233	223
Priemerná hodnota HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,3	8,3
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-1,5 (± 0,1)*	-1,3 (± 0,1)*
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c ≤ 7%	62	54
Zmena glukózy v sére nalačno (mmol/l) (± SE)	-2,1 (± 0,2)	-2,8 (± 0,2)
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	91	91
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-2,6 (± 0,2)	+1,4 (± 0,2)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI)	-4,05 (-4,57; -3,52)*

SE = štandardná odchýlka (standard error), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), *p < 0,05 1 Inzulín-glargín bol dávkovaný tak, aby sa dosiahla cieľová koncentrácia glukózy v rozmedzí 4,0 až 5,5 mmol/l (72 až 100 mg/dl).

Priemerná dávka inzulínu-glargín na začiatku liečby bola 10,1 IU/deň a zvýšila sa na 31,1 IU/deň pre pacientov liečených inzulínom-glargín.

Výsledky za 156 týždňov boli konzistentné s tými, ktoré už boli predtým hlásené v 26-týždňovej predbežnej správe. Liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním trvale významne zlepšovala kontrolu glykémie a kontrolu hmotnosti v porovnaní s liečbou inzulínom-glargín. Údaje týkajúce sa bezpečnosti v 156. týždni sa zhodovali s tými, ktoré sa hlásili v 26. týždni.

V 26-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním porovnával

s maximálnymi dennými dávkami sitagliptínu a pioglitazónu u pacientov, ktorí užívali aj metformín. Vo všetkých liečebných skupinách došlo k významnému zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním prevažoval sitagliptín a pioglitazón

v účinku na zmenu hodnoty HbA1c vzhľadom na východiskovú hodnotu.

Exenatid s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so sitagliptínom preukázal významne väčšie zníženie hmotnosti. Hmotnosť pacientov liečených pioglitazónom sa zvýšila (tabuľka 6).

Tabuľka 6: Výsledky 26-týždňovej štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so sitagliptínom a pioglitazónom v kombinácii s metformínom (ITT-pacienti)

	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg	Sitagliptín 100 mg	Pioglitazón 45 mg
n	160	166	165
Priemerná hodnota HbA1c (%)
Východiskové hodnoty	8,6	8,5	8,5
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)	-1,6 (± 0,1)*	-0,9 (± 0,1)*	-1,2 (± 0,1)*
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI) oproti sitagliptínu	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI) oproti pioglitazónu	-0,32 (-0,57; -0,06)*
Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c ≤ 7%	62	36	49
Zmena glukózy v sére nalačno (mmol/l) (± SE)	-1,8 (± 0,2)	-0,9 (± 0,2)	-1,5 (± 0,2)
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	89	87	88
Zmena oproti východiskovej hodnote(± SE)	-2,3 (± 0,3)	-0,8 (± 0,3)	+2,8 (± 0,3)
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI) oproti sitagliptínu	-1,54 (-2,35; -0,72)*
Priemerný rozdiel oproti východiskovej hodnote medzi liečbami (95% CI) oproti pioglitazónu	-5,10 (-5,91; -4,28)**

SE = štandardná odchýlka (standard error), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval),

*p < 0,05; **p < 0,0001

V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii sa porovnával exenatid s predĺženým uvoľňovaním

v kombinácii s dapagliflozínom so samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a samotným dapagliflozínom u pacientov, ktorí užívali aj metformín. Vo všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote. V liečebnej skupine s exenatidom

s predĺženým uvoľňovaním a dapagliflozínom sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so skupinami s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním samotným a samotným dapagliflozínom (tabuľka 7).

Kombinácia exenatidu s predĺženým uvoľňovaním a dapagliflozínu v porovnaní s liečivami samotnými preukázala významne väčšie zníženia hmotnosti (tabuľka 7).

Tabuľka 7: Výsledky jednej 28-týždňovej štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s dapagliflozínom v porovnaní so samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a samotným dapagliflozínom v kombinácii s metformínom (ITT-pacienti)

	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg QW + Dapagliflozín 10 mg QD	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg QW + Placebo QD	Dapagliflozín 10 mg QD + Placebo QW
n	228	227	230
Priemerná hodnota HbA1c (%)
Východisková hodnota	9,3	9,3	9,3
Zmena oproti východiskovej hodnote (±SE)a	-2,0 (± 0,1)	-1,6 (± 0,1)	-1,4 (± 0,1)
Priemerný rozdiel oproti		-0,38*	-0,59**
východiskovej hodnote medzi		-0,38*	-0,59**
kombináciou a samotným		(-0,63; -0,13)	(-0,84; -0,34)
liečivom (95% CI)		(-0,63; -0,13)	(-0,84; -0,34)
Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c < 7%	45	27	19
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote plazmatickej glukózy nalačno (mmol/l) (±SE)a	-3,7 (± 0,2)	-2,5 (± 0,2)	-2,7 (± 0,2)
Priemerný rozdiel oproti		-1,12**	-0,92**
východiskovej hodnote medzi		-1,12**	-0,92**
kombináciou a samotným		(-1,55; -0,68)	(-1,36; -0,49)
liečivom (95% CI)		(-1,55; -0,68)	(-1,36; -0,49)
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote plazmatickej glukózy 2 hodiny po jedle (mmol/l) (±SE) a	-4,9 (± 0,2)	-3,3 (± 0,2)	-3,4 (± 0,2)
Priemerný rozdiel oproti		-1,54**	-1.49**
východiskovej hodnote medzi		-1,54**	-1.49**
kombináciou a samotným		(-2,10; -0,98)	(-2,04; -0,93)
liečivom (95% CI)		(-2,10; -0,98)	(-2,04; -0,93)
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	92	89	91
Zmena oproti východiskovej hodnote (±SE)a	-3,6 (± 0,3)	-1,6 (± 0,3)	-2,2 (± 0,3)
Priemerný rozdiel oproti		-2,00**	-1,33**
východiskovej hodnote medzi		-2,00**	-1,33**
kombináciou a samotným		(-2,79; -1,20)	(-2,12; -0,55)
liečivom (95% CI)		(-2,79; -1,20)	(-2,12; -0,55)

QW = jedenkrát týždenne (once weekly), QD = jedenkrát denne (once daily), SE = štandardná odchýlka (standard error), CI =interval spoľahlivosti (confidence interval), n = počet pacientov (number of patients).

a Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares means, LS-priemery) a rozdiel(y) liečebnej

skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM), ktorý zahŕňa liečbu, región, stratifikáciu podľa východiskovej hladiny HbA1c (< 9,0% alebo ≥ 9,0%), týždeň

a týždeň liečby s interakciami ako fixné faktory a východiskovú hodnotu ako kovariát.

*p < 0,01, **p < 0,001.

p-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené na multiplicitu.

Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku.

V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii sa porovnával exenatid s predĺženým uvoľňovaním pridaný buď k samotnému inzulínu-glargín alebo ku kombinácii inzulínu-glargín s metformínom – s placebom pridaným buď k samotnému inzulínu-glargín alebo ku kombinácii inzulínu-glargín s metformínom.

Inzulín-glargín bol dávkovaný s cieľom dosiahnuť hladinu plazmatickej glukózy nalačno 4,0 až 5,5 mmol/l (72 až 99 mg/dl). Exenatid s predĺženým uvoľňovaním preukázal superioritu oproti placebu v znižovaní HbA1c z východiskovej hodnoty do 28. týždňa (tabuľka 8).

Exenatid s predĺženým uvoľňovaním preukázal superioritu oproti placebu v znižovaní telesnej hmotnosti v 28. týždni (tabuľka 8).

Tabuľka 8: Výsledky jednej 28-týždňovej štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s placebom v kombinácii buď s inzulínom-glargín samotným alebo inzulínom-glargín spolu s metformínom (ITT-pacienti)

	Exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg + inzulín-glargína	Placebo + inzulín-glargína
n	230	228
Priemer HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,5	8,5
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)b	-1,0 (±0,1)	-0,2 (±0,1)
Priemerný rozdiel medzi liečbami v zmene	-0,74*
z východiskovej hodnoty (95% CI)	(-0,94; -0,54)
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c ≤ 7%c	33*	7
Priemerná telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	94	94
Zmena oproti východiskovej hodnote (± SE)b	-1,0 (±0,3)	0,5 (±0,3)
Priemerný rozdiel medzi liečbami v zmene	-1,52*
z východiskovej hodnoty (95% CI)	(-2,19; -0,85)
Zmena z východiskovej hodnoty plazmatickej glukózy 2 hodiny po jedle (mmol/l) (± SE)b,d	-1,6 (±0,3)	-0,1 (±0,3)
Priemerný rozdiel medzi liečbami v zmene	-1,54*
z východiskovej hodnoty (95% CI)	(-2,17; -0,91)

n = počet pacientov v každej liečenej skupine, SE = štandardná odchýlka (standard error),

CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), *p-hodnota < 0,001 (upravená na multiplicitu).

a. Zmena priemerov najmenších štvorcov (least squares means, LS-priemery) priemernej dennej dávky inzulínu bola 1,6 jednotiek pre skupinu s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a 3,5 jednotiek pre skupinu s placebom.

b. Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares means, LS-priemery) a rozdiel(y) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM), ktorý zahŕňa liečbu, región, stratifikáciu podľa východiskovej hladiny HbA1c (< 9,0% alebo ≥ 9,0%), stratifikáciu podľa východiskového použitia sulfonylmočoviny (SU) (áno alebo nie), týždeň a týždeň liečby

s interakciami ako fixné faktory a východiskovú hodnotu ako kovariát. Absolútna zmena plazmatickej glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni je modelovaná podobne použitím ANCOVA.

c. Všetci pacienti s chýbajúcimi údajmi koncových parametrov sú považovaní za nereagujúcich na liečbu.

d. Po štandardnom teste tolerancie jedla.

Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku.

Kardiovaskulárne hodnotenie

EXSCEL bola pragmatická štúdia sledujúca kardiovaskulárne (KV) výsledky u pacientov s diabetom

2. typu a akoukoľvek mierou KV rizika. Celkovo 14 752 pacientov bolo randomizovaných 1:1 na

2 mg exenatidu s predĺženým uvoľňovaním raz týždenne alebo placebo, pridané k bežnej zvyčajnej liečbe, ktorá môže zahŕňať inhibítory SGLT2. Pacienti boli sledovaní ako v bežnej klinickej praxi po dobu 38,7 mesiacov (medián) s mediánom trvania liečby 27,8 mesiacov. Vitálny status bol známy na konci štúdie u 98,9% pacientov s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a 98,8% pacientov s placebom. Priemerný vek pri vstupe do štúdie bol 62 rokov (8,5% pacientov vo veku ≥ 75 rokov).

Približne 62% pacientov boli muži. Priemerný BMI bol 32,7 kg/m2 a priemerné trvanie diabetu bolo 13,1 rokov. Priemerné HbA1c bolo 8,1%. Približne 49,3% malo miernu poruchu funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] ≥ 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m2) a 21,6% malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až ≤ 59 ml/min/1,73 m2). Celkovo 26,9% pacientov nemalo predtým KV príhodu, 73,1% malo predtým minimálne jednu KV príhodu.

Primárny ukazovateľ bezpečnosti (non-inferiorita) a účinnosti (superiorita) v štúdii EXSCEL bol čas do prvej potvrdenej závažnej nežiaducej kardiálnej príhody (MACE, Major Adverse Cardiac Event): úmrtie súvisiace s kardiovaskulárnym ochorením, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna mozgová príhoda. Mortalita z akejkoľvek príčiny bola iniciálnym sekundárnym hodnoteným ukazovateľom.

Exenatid s predĺženým uvoľňovaním nezvyšoval kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetes mellitus 2. typu v porovnaní s placebom, keď bol pridaný k bežnej zvyčajnej liečbe (HR: 0,91; 95% CI: 0,832, 1,004; P < 0,001 pre non-inferioritu), pozri obrázok 1. Vo vopred špecifikovanej analýze podskupín v rámci štúdie EXSCEL bol HR pre MACE 0,86 (95% CI: 0,77–0,97) u pacientov

s východiskovým eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 a 1,01 (95% CI: 0,86–1,19) u pacientov

s východiskovým eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Výsledky primárneho kombinovaného a sekundárneho kardiovaskulárneho ukazovateľa sú uvedené na obrázku 2.

Obrázok 1: Čas do prvej posudzovanej MACE (pacienti so zámerom liečiť)

Exenatid

Placebo

Exenatid vs placebo:

HR (95% CI) 0,91 (0,832; 1,004)

Exenatid

Počet pacientov s rizikom

Pacienti s príhodou (%)

Mesiace od randomizácie

Placebo

HR=pomer rizika, CI=interval spoľahlivosti

Obrázok 2: Blobbogram (Forest Plot): Analýza primárneho a sekundárneho ukazovateľa (pacienti so zámerom liečiť)

AKS=akútny koronárny syndróm, CI=interval spoľahlivosti, KV=kardiovaskulárny, HF=zlyhanie srdca; HR=pomer rizika; MACE=závažná nežiaduca kardiálna príhoda; IM=infarkt myokardu; n=počet pacientov s príhodou; N=počet pacientov v liečenej skupine.

1 HR (aktívny/placebo) a CI na základe Coxovho regresného modelu proporčných rizík, stratifikované podľa KV príhody len s liečebnou skupinou ako vysvetľujúcou premennou.

Potreba ďalšej antihyperglykemickej liečby sa znížila o 33% v skupine s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (incidencia upravená na expozíciu 10,5 na 100 pacientorokov) v porovnaní s placebovou skupinou (incidencia upravená na expozíciu 15,7 na 100 pacientorokov). Zníženie HbA1c sa pozorovalo počas trvania štúdie s celkovým rozdielom liečby -0,53% (exenatid s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu).

Telesná hmotnosť

V štúdiách s liekovými formami exenatidu s predĺženým uvoľňovaním bol pozorovaný úbytok telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovými hodnotami. Tento úbytok telesnej hmotnosti prejavil bez ohľadu na výskyt nevoľnosti, hoci v skupine s nevoľnosťou bol tento úbytok väčší (priemerný úbytok

–1,9 kg až –5,2 kg s nevoľnosťou verzus –1,0 kg až –2,9 kg bez nevoľnosti).

Plazmatická/sérová glukóza

Liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok významné zníženie koncentrácií plazmatickej/sérovej glukózy nalačno (hladovej), pričom toto zníženie bolo pozorované už vo 4. týždni. V placebom kontrolovanej štúdii s inzulínom-glargín bola zmena plazmatickej glukózy nalačno z východiskovej hodnoty do 28. týždňa -0,7 mmol/l pre skupinu s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a -0,1 mmol/l pre skupinu s placebom. Bolo tiež pozorované ďalšie zníženie postprandiálnych koncentrácií.

Pre obe liekové formy exenatidu s predĺženým uvoľňovaním zlepšenie koncentrácií hladovej plazmatickej glukózy pretrvávalo aj v 52. týždni.

Funkcia beta-buniek

Klinické štúdie s liekovými formami exenatidu s predĺženým uvoľňovaním preukázali zlepšenie funkcie beta-buniek pri použití homeostatického modelu (HOMA-B). Tento účinok na funkciu beta-buniek pretrvával aj v 52. týždni.

Krvný tlak

V štúdiách s liekovými formami exenatidu s predĺženým uvoľňovaním bolo pozorované zníženie systolického krvného tlaku (0,8 mmHg až 4,7 mmHg). V 30-týždňovej porovnávacej štúdii

s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním obidva lieky, exenatid s predĺženým uvoľňovaním aj exenatid s okamžitým uvoľňovaním, signifikantne znížili systolický krvný tlak v porovnaní

s východiskovou hodnotou (4,7 ± 1,1 mmHg a 3,4 ± 1,1 mmHg v danom poradí), rozdiel medzi týmito dvoma liečebnými postupmi nebol signifikantný. Zlepšenie krvného tlaku sa udržalo počas 52

týždňov.

V placebom kontrolovanej štúdii s inzulínom-glargín bola zmena systolického krvného tlaku z východiskovej hodnoty do 28. týždňa -2,6 mmHg pre skupinu s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a -0,7 mmHg pre skupinu s placebom.

Liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s dapagliflozínom v 28. týždni viedla

k významnej priemernej zmene zníženia systolického krvného tlaku o 4,3 ± 0,8 mmHg v porovnaní so samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním o -1,2 ± 0,8 mmHg (p < 0,01) alebo samotným dapagliflozínom o -1,8 ± 0,8 mmHg (p < 0,05).

Hladiny lipidov nalačno

Liekové formy exenatidu s predĺženým uvoľňovaním nevykazujú žiadne negatívne účinky na parametre lipidov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekovými formami exenatidu s predĺženým uvoľňovaním v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).