Pri súbežnom podávaní Atazanaviru Krka s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím terapie Atazanavirom Krka s ritonavirom.

Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je Atazanavir Krka s ritonavirom kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín

a dihydroergotamín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie atazanaviru s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).

Iné interakcie

Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v Tabuľke 2 boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, pokiaľ nie je inak uvedené. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané s atazanavirom bez potencovania jeho účinku, čo nie je odporúčaný režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).

Ak je ukončenie liečby ritonavirom požadované z medicínskeho hľadiska za reštriktívnych podmienok (pozri časť 4.4), špeciálna pozornosť sa má venovať interakciám atazanaviru, ktoré sa môžu pri absencii ritonaviru zmeniť (pozri informácie nižšie Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi

Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia	Odporúčania pri súbežnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ PROTI HCV
Grazoprevir 200 mg raz denne (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	AUC atazanaviru ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Cmax atazanaviru ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Cmin atazanaviru ↑23 % (↑13 % ↑134 %) AUC grazopreviru: ↑958 % (↑678 % ↑1 339 %) Cmax grazopreviru: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Cmin grazopreviru: ↑1 064 % (↑696 % ↑1 602 %) Koncentrácie grazopreviru boli veľmi zvýšené, ak sa súbežne podával s atazanavirom/ritonavirom.	Súbežné podávanie atazanaviru a elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa významne zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a súvisiaca možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT (pozri časť 4.3).
Elbasvir 50 mg raz denne (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	AUC atazanaviru ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Cmax atazanaviru ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Cmin atazanaviru ↑15 % (↑2 % ↑29 %) AUC elbasviru: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax elbasviru: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin elbasviru: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Koncentrácie elbasviru boli zvýšené, ak sa súbežne podával s atazanavirom/ritonavirom.
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg jednorazová dávka* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)	AUC sofosbuviru: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Cmax sofosbuviru: ↑29 % (↑9 % ↑52 %) AUC velpatasviru: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Cmax velpatasviru: ↑29 % (↑7 % ↑56 %) AUC voxilapreviru: ↑331 % (↑276 %	Očakáva sa, že súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi voxilaprevir zvýši koncentráciu voxilapreviru. Súbežné podávanie atazanaviru s režimami s obsahom voxilapreviru sa neodporúča

	↑393 %) Cmax voxilapreviru: ↑342 % (↑265 % ↑435 %) *Chýbajú farmakokinetické interakcie väzbovostí 70-143 % Účinok expozície atazanaviru a ritonaviru sa neskúmal. Očakávané: Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom/ritonavirom a sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom je inhibícia OATP1B, Pgp a CYP3A.
Glekaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg raz denne (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne*)	AUC glekapreviru: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Cmax glekapreviru: ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Cmin glekapreviru: ↑1330 % (↑885 % ↑1 970 %) AUC pibrentasviru: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Cmax pibrentasviru: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Cmin pibrentasviru: ↑129 % (↑95 % ↑168 %) * Je hlásený účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru.	Súbežné podávanie atazanaviru s glekaprevirom/pibrentasvirom je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Proteázové inhibítory: Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a iných proteázových inhibítorov nebolo skúmané, ale dá sa očakávať zvýšenie expozície na iné proteázové inhibítory. Preto sa súbežné podávanie neodporúča.
Ritonavir 100 mg raz denne (atazanavir 300 mg raz denne) Štúdie vykonané na HIV infikovaných pacientoch.	Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Atazanavir Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Atazanavir Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* * V kombinovaných analýzach sa atazanavir v dávke 300 mg a ritonavir v dávke 100 mg (n=33) porovnával s atazanavirom v dávke 400 mg bez ritonaviru (n=28). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a ritonavirom je CYP3A4 inhibícia.	Ritonavir 100 mg raz denne sa používa ako booster pre farmakokinetiku atazanaviru.
Indinavir	Indinavir sa spája s nepriamou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou vplyvom inhibície UGT.	Súbežné podávanie atazanaviru a indinaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Lamivudín 150 mg dvakrát denne + zidovudín 300 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne)	Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie lamivudínu a zidovudínu.	Na základe týchto údajov a z dôvodu, že sa u ritonaviru neočakáva významný vplyv na farmakokinetiku NRTI, sa pri súbežnom podávaní týchto liekov a atazanaviru neočakáva signifikantná zmena expozície súbežne podávaných liekov.

Atazanavir
Ritonavir

Abakavir	Pri súbežnom podávaní abakaviru a atazanaviru sa neočakáva siginifikantná zmena expozície abakaviru.
Didanozín (pufrované tablety) 200 mg/stavudín 40 mg, obidva ako jednorazová dávka (atazanavir 400 mg jednorazová dávka)	Atazanavir, súbežne podávaný s ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Atazanavir, podávaný 1 hodinu po ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Koncentrácie atazanaviru boli značne znížené, keď sa podával súbežne s didanozínom (pufrované tablety) a stavudínom. Mechanizmus interakcie je v redukovaní solubility atazanaviru so zvýšením pH vo vzťahu k prítomnosti antacíd v pufrovaných tabletách didanozínu. Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie didanozínu a stavudínu.	Didanozín sa má podávať nalačno 2 hodiny po podaní atazanaviru užitého s jedlom. Pri súbežnom podávaní stavudínu a atazanaviru sa neočakáva signifikantná zmena expozície stavudínu.
Didanozín (gastrorezistentné kapsuly) 400 mg jednorazová dávka (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Didanozín (s jedlom) Didanozín AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanozín Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanozín Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %) Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru, keď sa podával s didanozínom vo forme gastrorezistentných kapsúl, ale podávanie s jedlom znížilo koncentrácie didanozínu.
Tenofovir- dizoproxilfumarát 300 mg raz denne (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) 300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mg tenofovir- dizoproxilu. Štúdie vykonané na HIV infikovaných pacientoch	Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %) * Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %) * Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %) * * V kombinovaných analýzach z niekoľkých klinických štúdií bol atazanavir/ritonavir 300/100 mg súbežne podávaný s tenofovir-dizoproxilfumarátom v dávke 300 mg (n=39) porovnávaný s atazanavirom/ritonavirom v dávke 300/100 mg (n=33). Účinnosť atazanaviruritonaviru v kombinácii s tenofovir- dizoproxilfumarátom u pacientov po predchádzajúcej liečbe bola demonštrovaná v klinickej štúdii 045 a v liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby v klinickej štúdii 138 (pozri časti 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a tenofovir- dizoproxilfumarátom nie je známy.	Ak sa súbežne podáva s tenofovir-dizoproxilfumarátom, odporúča sa, aby sa podával atazanavir 300 mg so 100 mg ritonaviru a 300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu (všetky ako jednorazová dávka s jedlom).
Tenofovir- dizoproxilfumarát 300 mg raz denne (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg	Tenofovir-dizoproxilfumarát AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmin ↑29 %	Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce reakcie súvisiace s tenofovir- dizoproxilfumarátom vrátane renálnych ochorení.

raz denne) 300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mg tenofovir- dizoproxilu.	(↑21 % ↑36 %)
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jedenkrát denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlom Atazanavir AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)*	Súbežné podávanie efavirenzu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Efavirenz 600 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 200 mg raz denne)	Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlom Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %) /* Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %) /* Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %) /* * Keď je porovnávaný s atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie efavirenzu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia. ** Založené na historickom porovnávaní.
Nevirapín 200 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) Štúdia vykonaná na HIV infikovaných pacientoch	Nevirapín AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapín Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapín Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %) * * Keď je porovnávaný s atazanavirom v dávke 300 mg a ritonavirom v dávke 100 mg bez nevirapínu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcií nevirapínu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.	Súbežné podávanie nevirapínu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Inhibítory integrázy
Raltegravir 400 mg dvakrát denne (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC ↑41 % Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir C12hr ↑77 % Mechanizmom je UGT1A1 inhibícia.	Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru.
HCV proteázové inhibítory
Boceprevir 800 mg trikrát denne (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát denne)	boceprevir AUC ↔5 % boceprevir Cmax ↔7 % boceprevir Cmin ↔18 % atazanavir AUC ↓ 35 % atazanavir Cmax ↓ 25 % atazanavir Cmin ↓ 49 % ritonavir AUC ↓ 36 % ritonavir Cmax ↓ 27 %	Následkom súbežného podávania atazanaviru/ritonaviru s boceprevirom je znížená expozícia atazanaviru, ktorá môže byť spojená s nižšou účinnosťou a stratou kontroly nad HIV. Toto súbežné podávanie môže byť zvážené prípad od prípadu, ak je to

	ritonavir Cmin ↓ 45 %	nevyhnutné, u pacientov s potlačenou záťažou HIV a s vírusovým kmeňom HIV bez akéhokoľvek podozrenia na rezistenciu liečby HIV. Je potrebné zabezpečiť zvýšené klinické a laboratórne sledovanie pre HIV supresiu.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg	Klaritromycín AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)	Nie je možné urobiť žiadne
dvakrát denne	Klaritromycín Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %)	odporúčania týkajúce sa
(atazanavir 400 mg raz	Klaritromycín Cmin ↑160 % (↑135 %	redukcie dávky; opatrnosť je
denne)	↑188 %)	preto potrebná, ak sa
		atazanavir podáva súbežne
	14-OH klaritromycín	s klaritromycínom.
	14-OH klaritromycín AUC ↓70 % (↓74 %
	↓66 %)
	14-OH klaritromycín Cmax ↓72 % (↓76 %
	↓67 %)
	14-OH klaritromycín Cmin ↓62 % (↓66 %
	↓58 %)
	Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)
	Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %)
	Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)
	Redukcia dávky klaritromycínu môže viesť
	k subterapeutickým k
	oncentráciám 14-OH
	klaritromycínu. Mechanizmus interakcie
	klaritromycínu/atazanaviru je CYP3A4
	inhibícia.
FUNGICÍDNE LÁTKY
Ketokonazol 200 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne)	Nepozoroval sa žiaden signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru.	Ketokonazol a itrakonazol sa majú s atazanavirom/ritonavirom používať opatrne, vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (>200 mg/deň) sa neodporúčajú.
Itrakonazol	Itrakonazol, podobne aj ketokonazol, je silným inhibítorom ako aj substrátom CYP3A4.
	Vychádzajúc z údajov získaných z iných potencovaných inhibítorov proteáz a ketokonazolu, v ktorých bola AUC ketokonazolu 3-násobne vyššia, sa u atazanaviru/ritonaviru očakáva zvýšenie koncentrácií ketokonazolu alebo itrakonazolu.
Vorikonazol 200 mg dvakrát denne (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát denne) Jedinci s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19.	Vorikonazol AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Vorikonazol Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Vorikonazol Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %) Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓ 10 %) Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %) U väčšiny pacientov s minimálne jednou	Súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ použitie vorikonazolu u pacientov nie je opodstatnené pomerom prínosu/rizika (pozri časť 4.4). V čase, keď sa vyžaduje liečba vorikonazolom sa má, ak je to možné, zistiť CYP2C19 genotyp pacienta.

	funkčnou alelou pre CYP2C19 sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru.	Preto, ak je kombinácia nevyhnutná, majú sa vykonať nasledovné odporúčania v súlade so stavom CYP2C19: Ak nie je možné zistiť genotyp, má sa vykonať celkový monitoring bezpečnosti a účinnosti.
Vorikonazol 50 mg	Vorikonazol AUC ↑561 % (↑451 % ↑
dvakrát denne	↑699 %)
(atazanavir	Vorikonazol Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)
300 mg/ritonavir 100 mg	Vorikonazol Cmin ↑765 % (↑571 %
jedenkrát denne)	↑1 020 %)
Jedinci bez funkčnej alely	Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
pre CYP2C19	Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)
	Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓ 13%)
	Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)
	Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)
	Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)
	U malého počtu pacientov bez funkčnej
	alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne
	zvýšené expozície vorikonazolu.
Flukonazol 200 mg raz denne (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg raz denne)	Koncentrácie atazanaviru a flukonazolu neboli signifikantne ovplyvnené, keď sa atazanavir/ritonavir podával súbežne s flukonazolom.	Nie sú potrebné úpravy dávkovania flukonazolu a atazanaviru.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY
Rifabutín 150 mg dvakrát	Rifabutín AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %) **	Ak sa podáva s atazanavirom,
týždenne	Rifabutín Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %) **	odporúčaná dávka rifabutínu je 150
(atazanavir 300 mg	Rifabutín Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %) **	mg 3-krát týždenne v stanovených
a ritonavir 100 mg raz		dňoch (napríklad pondelok-streda-
denne)	25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↑990 %	piatok). Zvýšené monitorovanie
	(↑714 % ↑1 361 %) **	treba zabezpečiť pre nežiaduce
	25-O-desacetyl-rifabutín Cmax ↑677 %	reakcie spojené s rifabutínom,
	(↑513 % ↑883 %) **	vrátane neutropénie a uveitídy kvôli
	25-O-desacetyl-rifabutín Cmin ↑1 045 %	očakávanému zvýšeniu expozície
	(↑715 % ↑1 510 %) **	rifabutínu. Okrem toho, zníženie
		dávky rifabutínu na 150 mg dvakrát
	** Keď je porovnávaný so samotným	týždenne v stanovených dňoch je
	rifabutínom 150 mg raz denne. Celková	odporučené pacientom, ktorí
	AUC rifabutínu a 25-O-desacetyl-rifabutínu	netolerujú dávku 150 mg 3-krát
	↑119 % (↑78 % ↑169 %).	týždenne. Má sa myslieť na to, že
		dávkovanie 150 mg dvakrát týždenne
	Farmokokinetika atazanaviru v	nemôže poskytnúť
	predchádzajúcich štúdiách nebola	optimálnu expozíciu rifabutínu,
	rifabutínom pozmenená.	takto vedie k riziku rifamycínovej
		rezistencie a zlyhaniu liečby. Nie je
		potrebná úprava dávky atazanaviru.
Rifampicín	Rifampicín je silný CYP3A4 induktor, ktorý zapríčiňuje 72 % zníženie AUC atazanaviru, ktoré môže viesť k virologickému zlyhaniu a vývoju rezistencie. Vyskytla sa vysoká frekvencia pečeňových reakcií počas pokusov prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky atazanaviru alebo iných	Kombinácia rifampicínu a atazanaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).
u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické a laboratórne sledovanie výskytu nežiaducich udalostí spojených s vorikonazolom.

	proteázových inhibítorov s ritonavirom.
ANTIPSYCHOTIKÁ
Kvetiapín	V dôsledku inhibície CYP3A4 atazanavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu	Súbežné podávanie kvetiapínu a atazanaviru je kontraindikované, pretože atazanavir môže zvýšiť toxicitu týkajúcu sa kvetiapínu. Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Lurazidón	Predpokladá sa, že atazanavir zvyšuje plazmatické hladiny lurazidónu v dôsledku inhibície CYP3A4.	Súbežné podávanie lurazidónu s atazanavirom je kontraindikované, pretože to môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s lurazidónom (pozri časť 4.3).
LÁTKY REDUKUJÚCE ŽALÚDOČNÚ KYSELINU
Antagonisty H2-receptorov
Bez tenofoviru
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne		U pacientov, ktorí užívajú tenofovir, ak sú atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a antagonisty H2-receptorov podávané súbežne, nemá byť prekročená dávka zodpovedajúca famotidínu 20 mg dvakrát denne. Ak je potrebné podať vyššiu dávku antagonistu H2- receptora (napr. famotidín 40 mg dvakrát denne alebo iný ekvivalent), je možné zvážiť zvýšenie dávky atazanaviru/ritonaviru z 300/100 mg na 400/100 mg.
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)
U zdravých dobrovoľníkov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšene j dávke 400/100 mg raz denne
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↔3 % (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)
S tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg raz denne (čo zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu)
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %) * Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %) * Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %) *	U pacientov, ktorí užívajú tenofovir-dizoproxilfumarát, ak je atazanavir/ritonavir súbežne podávaný s tenofovir- dizoproxilfumarátom a antagonistom H2-receptoru, odporúča sa zvýšiť dávku atazanaviru na 400 mg s tenofovirom 100 mg. Dávka ekvivalentná 40 mg famotidínu dvakrát denne sa nesmie prekročiť.
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %) * Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %) * Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %) *
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne
Famotidín 20 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Famotidín 40 mg dvakrát denne	Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15)*
	* V porovnaní atazanaviru 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne a tenofovir-dizoproxilfumarátom fumarátom 300 mg v jednorazovej dávke podanej s jedlom. V porovnaní atazanaviru 300 mg s ritonavirom 100 mg bez tenofovir- dizoproxilfumarátu sa koncentrácie atazanaviru pravdepodobne dodatočne

	znížia približne o 20 %. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom H2 blokátorov
Inhibítory protónovej pumpy
Omeprazol 40 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne	Atazanavir (dopoludnia): 2 hod. po omeprazole Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)	Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom a inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť (pozri časť 4.4).
Omeprazol 20 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Atazanavir (dopoludnia): 1 hod. po omeprazole Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %) * Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %) * Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %) * * Keď je porovnávaný s atazanavirom v dávke 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne. Zníženie AUC, Cmax a Cmin nebolo oslabené, keď zvýšená dávka atazanaviru/ritonaviru (400/100 mg raz denne) bola prechodne oddelená od omeprazolu 12 hodinami. Aj keď nebolo skúmané, podobné výsledky sa dajú očakávať aj u iných inhibítorov protónovej pumpy. Toto zníženie expozície na atazanavir môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom inhibítorov protónovej pumpy.
Antacidá
Antacidá a lieky obsahujúce pufre	Zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru môže byť následkom zvýšeného žalúdočného pH, ak sa antacidá vrátane pufrovaných liekov podávali s atazanavirom.	Atazanavir sa má podávať 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po podaní antacíd alebo pufrovaných liekov.
ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV
Alfuzosín	Možnosť zvýšených koncentrácií alfuzosínu, ktoré môžu viesť k hypotenzii. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom	Súbežné podávanie alfuzosínu a atazanaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín	Súbežné podávanie s atazanavirom môže eventuálne zvýšiť alebo znížiť koncentrácie warfarínu.	Počas liečby atazanavirom, hlavne na začiatku liečby sa odporúča starostlivé sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR).
ANTIEPILEPTIKÁ
Karbamazepín	Atazanavir môžu zvýšiť plazmatické hladiny karbamazepínu v dôsledku inhibície CYP3A4. Z dôvodu indukčného účinku karbamazepínu nemožno vylúčiť zníženie	Karbamazepín sa má v kombinácii s atazanavirom používať s opatrnosťou. Ak je to potrebné, monitorujte sérové koncentrácie karbamazepínu a príslušne upravte

	expozície atazanaviru.	dávku. Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.
Fenytoín, fenobarbital	Ritonavir môže znížiť plazmatické hladiny fenytoínu a/alebo fenobarbitalu v dôsledku indukcie CYP2C9 a CYP2C19. Z dôvodu indukčného účinku fenytoínu/fenobarbitalu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.	Fenobarbital a fenytoín sa majú v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom používať s opatrnosťou. Ak sa atazanavir/ritonavir súbežne podávajú s fenytoínom alebo fenobarbitalom, môže byť potrebná úprava dávky fenytoínu alebo fenobarbitalu. Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.
Lamotrigín	Súbežné podávanie lamotrigínu a atazanaviru/ritonaviru môže znížiť plazmatické koncentrácie lamotrigínu v dôsledku indukcie UGT1A4.	Lamotrigín sa má v kombinácii s atazanavirom /ritonavirom používať s opatrnosťou. Ak je to potrebné, monitorujte koncentrácie lamotrigínu a príslušne upravte dávku.
ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA
Antineoplastiká
Irinotekán	Atazanavir inhibuje UGT a môže interferovať s metabolizmom irinotekánu a tým viesť k zvýšeniu toxicity irinotekánu.	Ak sa atazanavir podáva súbežne s irinotekánom pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce udalosti súvisiace s irinotekánom.
Imunosupresíva
Cyklosporín Takrolimus Sirolimus	Koncentrácie týchto imunosupresív môžu byť zvýšené, keď sa súbežne podávajú s atazanavirom vzhľadom na CYP3A4 inhibíciu.	Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutickej koncentrácie týchto liekov, kým sa ustália plazmatické hladiny.
KARDIOVASKULÁRNE LIEKY
Antiarytmiká
Amiodarón, systémový lidokaín, chinidín	Koncentrácie týchto antiarytmík môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s atazanavirom. Mechanizmus interakcie amiodarónu alebo systémového lidokaínu/atazanaviru je inhibícia CYP3A. Chinidín má úzky terapeutický rozsah a je kontraindikovaný vzhľadom na potenciálnu inhibíciu CYP3A atzanavirom.	Odporúča sa opatrnosť a monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné. Súbežné použitie chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Blokátory kalciových kanálov
Bepridil	Atazanavir sa nemá používať v kombinácii s liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4 a majú úzky terapeutický index.	Súbežné podávanie s bepridilom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Diltiazem 180 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne)	Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %) Desacetyl-diltiazem AUC ↑165 % (↑145 % ↑187 %)	Odporúča sa redukcia úvodnej dávky diltiazemu o 50 % s následnou titráciou podľa potreby a monitorovaním EKG.

	Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %) Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru. Pozoroval sa nárast maximálneho intervalu tepovej frekvencie v porovnaní s podávaním samotného atazanaviru. Súbežné podávanie diltiazemu a atazanaviru/ritonaviru nebolo skúmané. Mechanizmus interakcie diltiazemu/atazanaviru je inhibícia CYP3A4.
Verapamil	Sérové koncentrácie verapamilu môžu byť Odporúča sa opatrnosť, ak sa atazanavirom zvýšené vzhľadom na verapamil podáva súbežne inhibíciu CYP3A4. s atazanavirom.
KORTIKOSTEROIDY
Flutikazónpropionát Plazmatické hladiny flutikazónpropionátu Súbežné podávanie intranazálne 50 μg 4-krát signifikantne vzrástli, zatiaľ čo hladiny atazanaviru/ritonaviru



denne počas 7 dní vlastného kortizolu poklesli približne a týchto glukokortikoidov sa (ritonavir 100 mg kapsuly o 86 % (90 % interval spoľahlivosti 82-89 neodporúča, pokiaľ potenciálny dvakrát denne)) %). Väčšie účinky sa dajú očakávať, keď prínos liečby neprevýši riziko je flutikazón inhalovaný. Systémové systémových účinkov kortikosteroidové účinky vrátane kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Cushingovho syndrómu a adrenálnej Je potrebné zvážiť redukciu dávky supresie sa vyskytli u pacientov užívajúcich glukokortikoidu s dôkladným ritonavir, a ktorým sa inhalačne alebo monitorovaním lokálnych a intranazálne podával flutikazónpropionát; systémových účinkov alebo ktoré sa môžu vyskytnúť aj u iných prejsť na glukokortikoid, ktorý kortikosteroidov metabolizovaných dráhou nie je substrátom pre CYP3A4 cytochrómu P450 3A, napr. budezonid. (napr. beklometazón). Navyše, Účinky vysokej systémovej expozície v prípade vysadenia flutikazónu na plazmatické hladiny glukokortikoidov sa môže ritonaviru ešte nie sú známe. Mechanizmus počas dlhšej doby postupne interakcie je inhibícia CYP3A4. znižovať dávka.
EREKTILNÁ DYSFUNKCIA
PDE5 inhibítory Sildenafil, tadalafil, Sildenafil, tadalafil a vardenafil sú Pacienti majú byť upozornení vardenafil metabolizované prostredníctvom CYP3A4. na tieto možné nežiaduce Súbežné podávanie s atazanavirom môže účinky pri používaní PDE5 viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítorov na erektilnú dysfunkciu inhibítora a k zvýšeniu nežiaducich udalostí s atazanavirom/ritonavirom súvisiacich s PDE5 vrátane hypotenzie, (pozri časť 4.4). vizuálnych zmien a priapizmu. Pozri tiež PĽÚCNU ARTÉRIOVÚ Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia HYPERTENZIU v tejto CYP3A4 tabuľke pre viac informácií o súbežnom podávaní atazanaviru so sildenafilom.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný Pri súbežnom použití ľubovníka Súbežné podávanie (Hypericum perforatum) bodkovaného s atazanavirom sa môže atazanaviru s prípravkami očakávať signifikantná redukcia obsahujúcimi ľubovník plazmatickej hladiny atazanaviru. Tento bodkovaný je účinok môže byť výsledkom indukcie kontraindikované. CYP3A4. Existuje riziko straty terapeutického účinku a vývoj rezistencie (pozri časť 4.3).
HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA

Etinylestradiol 25 μg + norgestimát (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Etinylestradiol AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Etinylestradiol Cmax ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Etinylestradiol Cmin ↓37 % (↓45 % ↓29 %) Norgestimát AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Norgestimát Cmax ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Norgestimát Cmin ↑102 % (↑77 % ↑131 %) Podávaním samotného atazanaviru sa koncentrácia etinylestradiolu zvýšila vďaka inhibícii UGT a CYP3A4 atazanavirom. Čistý účinok atazanaviru/ritonaviru je znížený hladinami etinylestradiolu kvôli indukčnému účinku ritonaviru. Zvýšenie expozície progestínom môže viesť k súvisiacim vedľajším účinkom (napr. inzulínovej rezistencii, dyslipidémii, akné a škvrnitosti), čo môže ovplyvniť compliance.	Ak sa perorálne kontraceptívum podáva s atazanavirom/ritonavirom, odporúča sa, aby perorálne kontraceptívum obsahovalo aspoň 30 μg etinylestradiolu, a aby pacientka presne dodržiavala dávkovací režim kontraceptíva. Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť. Odporúča sa alternatívna spoľahlivá metóda antikoncepcie.
Etinylestradiol 35 μg + noretindrón (atazanavir 400 mg raz denne)	Etinylestradiol AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Etinylestradiol Cmax ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Etinylestradiol Cmin ↑91 % (↑57 % ↑133 %) Noretindrón AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Noretindrón Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Noretindrón Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %) Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim nežiaducim účinkom (napr. inzulínová rezistencia, dyslipidémia, akné a špinenie), teda pravdepodobne ovplyvňuje compliancie.
LIEKY ZNIŽUJÚCE HLADINU LIPIDOV
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Simvastatín Lovastatín	Metabolizmus simvastatínu a lovastatínu je vysoko závislý na CYP3A4 a súbežné podávanie s atazanavirom môže viesť k zvýšeniu ich koncentrácií.	úbežné podávanie simvastatínu alebo lovastatínu s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).
Atorvastatín	Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené aj atorvastatínom, ktorý sa tiež metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.	Súbežné podávanie atorvastatínu s atazanavirom sa neodporúča. Ak sa použitie atorvastatínu považuje za striktne nevyhnutné, má sa podať najnižšia možná dávka atorvastatínu so dôkladným monitoringom bezpečnosti (pozri časť 4.4).
Pravastatín Fluvastatín	I napriek tomu, že sa to neskúmalo, existuje možnosť zvýšenia expozície pravastatínu alebo fluvastatínu, ak sa súbežne podajú s inhibítormi proteázy.Pravastatín sa nemetabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9.	Je potrebná opatrnosť.
INHALAČNÉ BETA AGONISTY
Salmeterol	Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám	Súbežné podávanie salmeterolu s atazanavirom sa

	salmeterolu a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené so salmeterolom. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	neodporúča (pozri časť 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfín, raz denne, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)	Buprenorfín AUC ↑67 % Buprenorfín Cmax ↑37 % Buprenorfín Cmin ↑69 % Norbuprenorfín AUC ↑105 % Norbuprenorfín Cmax ↑61 % Norbuprenorfín Cmin ↑101 % Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 a UGT1A1. Koncentrácie atazanaviru (ak sa podáva s ritonavirom) neboli signifikantne ovplyvnené.	Súbežné podávanie s atazanavirom a ritonavirom si vyžaduje klinické sledovanie sedácie a kognitívnych účinkov. Môže sa zvážiť redukcia dávky buprenorfínu.
Metadon, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 400 mg raz denne)	Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie metadonu. Pokiaľ vezmeme do úvahy, že nízka dávka ritonaviru (100 mg dvakrát denne) nepreukázala signifikantný účinok na koncentrácie metadonu, na základe týchto údajov sa neočakáva interakcia pri súbežnom podávaní metadonu s atazanavirom.	Nie je potrebná úprava dávkovania, ak sa metadon podáva súbežne s atazanavirom.
PĽÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
PDE5 inhibítory
Sildenafil	Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené s PDE5 inhibítorom. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.	Nebola stanovená bezpečná a účinná dávka sildenafilu v kombinácii s atazanavirom, keď sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Použitie sildenafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
SEDATÍVA
Benzodiazepíny
Midazolam Triazolam	Midazolam a triazolam sú metabolizované vo veľkej miere prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s atazanavirom môže zapríčiniť veľké zvýšenie koncentrácie týchto benzodiazepínov. Nevykonala sa žiadna lieková interakčná štúdia súbežného podávania atazanaviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A4 sa očakáva významné zvýšenie plazmatických koncentrácií, ak sa midazolam podáva perorálne. Údaje o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3 – 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.	Súbežné podávanie atazanaviru s triazolamom alebo perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom používaní atazanaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Atazanavir sa má súbežne podávať s parenterálnym midazolamom na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo podobných miestach, aby sa zabezpečilo dôsledné klinické monitorovanie a zodpovedajúca medicínska starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo prolongovanej sedácie.

Je potrebné zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podala viac ako jedna dávka midazolamu.

V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri časť 4.4)

Budú platiť rovnaké odporúčania interakcií liečiv s výnimkou:

že sa súbežné podávanie neodporúča s tenofovirom, boceprevirom, karbamazepínom, fenytoínom, fenobarbitalom, inhibítormi protónovej pumpy a buprenorfínom.
že sa súbežné podávanie s famotidínom neodporúča, ale ak sa vyžaduje, atazanavir bez ritonaviru sa má podať buď 2 hodiny po famotidíne alebo 12 hodín pred jeho podaním. Žiadna jednorazová dávka famotidínu nemá presiahnuť 20 mg, a celková denná dávka famotidínu nemá presiahnuť 40 mg.
potrebné zohľadniť, že
- súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie atazanaviru
- súbežné podávanie flutikazónu a atazanaviru bez ritonaviru môže zvýšiť koncentrácie flutikazónu v porovnaní so samostatne podaným flutikazónom
- ak sa podávajú perorálne kontraceptíva s atazanaviru bez ritonaviru, odporúča sa, aby perorálne kontraceptíva neobsahovali viac než 30 μg etinylestradiolu
- nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lamotrigínu

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.