Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa- (TNF-α-) gátlók. ATC kód: L04AB04

Az Amsparity hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal.

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50-értéke 0,1-0,2 nM).

Farmakodinámiás hatások

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis reaktánsok (C-reaktív protein [CRP] és süllyedés [ESR]), illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős mátrix-metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNF-alfa csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a

nyálkahártya-gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttkori rheumatoid arthritis

Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott.

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥ 18 éves betegek voltak, akiknél legalább egy, betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg- os (metotrexát-intolerancia esetén 10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a stabilan heti 10-25 mg maradt. A vizsgálat során 20, 40, illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át.

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos – súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, ≥ 18 éves betegek voltak, és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg adalimumabot kaptak sc. injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten

26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak.

Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyosan és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,

≥ 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5-25 mg-os metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placeboinjekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első

52 hetes kezelést követően 457 beteget választottak be egy nyílt, kiterjesztett fázisba, melynek során kéthetente 40 mg adalimumab/metotrexát kombinációt kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636, közepesen súlyos – súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥ 18 éves beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott reumaellenes kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten, 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, közepesen súlyos – súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexáttal kombinációban adott 40 mg adalimumab, a 40 mg adalimumab-monoterápia, illetve a metotrexát- monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás rosszabbodásának sebessége csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot alkalmaztak minden második héten, legfeljebb 10 évig.

Az RA I, II és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét elteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50-es választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges

végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása.

ACR válasz

Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló, adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya konzisztens volt az RA I, II és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása a 8. táblázatban található.

1. táblázat: ACR válasz placebo-kontrollált arthritis psoriaticában (betegek százaléka)

   Válasz	RA I vizsgálata**		RA II vizsgálata**		RA III vizsgálata**
   	Placebo / MTXcn = 60	Adalimumabb / MTXc n = 63	Placebo n = 110	Adalimumabbn = 113	Placebo / MTXcn = 200	Adalimumabb/ MTXc n = 207
   ACR 20
   6 hónap	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	24,0%	58,9%
   ACR 50
   6 hónap	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	9,5%	41,5%
   ACR 70
   6 hónap	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	4,5%	23,2%

   a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. héten

   b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva

   c MTX = metotrexát

   ** p < 0,01, adalimumab versus placebo

   Az RA I–IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok mindegyike (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról pontszám, rokkantsági index (HAQ) pontszám, CRP (mg/dl) értéke) egyedileg is javulást mutatott 24, illetve

   26 hét elteltével a placebo-csoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott.

   Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. Az adalimumabra randomizált, minden második héten

   40 mg-mal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a kéthetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 beteg (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a kéthetenkénti

   40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) mutatott ACR 20

   választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ.

   Az RA IV vizsgálatban, az adalimumab mellett standard terápiával kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el, mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001).

   Az RA I–IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb

   ACR 20 és 50 választ értek el a placebo-csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a kezelés megkezdése után.

   Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát-kezelésben korábban nem részesült, korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát monoterápia vagy az adalimumab monoterápia az

   52. héten, és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

2. táblázat: ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

   Válasz	Metotre xátn = 257	Adalimumab n = 274	Adalimumab / metotrexátn = 268	p-értéka	p-értékb	p-értékc
   ACR 20
   52. hét	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	< 0,001	0,043
   104. hét	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	< 0,001	0,140
   ACR 50
   52. hét	45,9%	41,2%	61,6%	< 0,001	< 0,001	0,317
   104. hét	42,8%	36,9%	59,0%	< 0,001	< 0,001	0,162
   ACR 70
   52. hét	27,2%	25,9%	45,5%	< 0,001	< 0,001	0,656
   104. hét	28,4%	28,1%	46,6%	< 0,001	< 0,001	0,864

   a a p-érték a metotrexát-monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U-teszt szerint

   b a p-érték az adalimumab-monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U-teszt szerint

   c a p-érték az adalimumab-monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U-teszt szerint

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az adalimumabra randomizált, minden második héten 40 mg-mal kezelt

   542 beteg közül 170 beteg folytatta a kéthetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) mutatott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) ACR 50 választ és 102 beteg

   (60,0%) ACR 70 választ.

   Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6), szemben a metotrexát-monoterápiát kapó 20,6% és adalimumab- monoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és az adalimumab-monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai, közepesen súlyos – súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab-monoterápiára vagy adalimumab/metotrexát kombinációra randomizált

   342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztett vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab-kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt.

   Radiológiai válasz

   Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték, és a változást módosított teljes Sharp-pontértékkel (modified Total Sharp Score, mTSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumab/metotrexát

   kombinációval kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, azaz az mTSS-pontértékben bekövetkezett változás 0,5 vagy még alacsonyabb volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben.

Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, azaz az mTSS- pontértékben bekövetkezett változás 0,5 vagy még alacsonyabb volt a kiindulási értékhez képest.

1. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

   	Placebo/ MTXa	Adalimumab/ MTX 40 mgminden második héten	Placebo/MTX – adalimumab/MTX (95%-oskonfidenciaintervall umb)	p-érték
   Teljes Sharp- pontérték	2,7	0,1	2,6 (1,4–3,8)	< 0,001c
   Eróziós pontérték	1,6	0,0	1,6 (0,9–2,2)	< 0,001
   JSNd pontérték	1,0	0,1	0,9 (0,3–1,4)	0,002

   a metotrexát

   b 95%-os konfidenciaintervallum a metotrexát és az adalimumab pontszámváltozása közötti különbségre

   c rang-analízis alapján

   d ízületi rés beszűkülése (joint space narrowing)

   Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették, és módosított teljes Sharp-pontértékben fejezték ki (lásd 11. táblázat).

2. táblázat: Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

   	Metotrexát n = 257 (95%-oskonfidenciaintervallum)	Adalimumab n = 274 (95%-oskonfidenciaintervallum)	Adalimumab / metotrexátn = 268 (95%-oskonfidenciaint	p-értéka	p-értékb	p-értékc
   Teljes Sharp- pontérték	5,7 (4,2–7,3)	3,0 (1,7–4,3)	1,3 (0,5–2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001
   Eróziós pontérték	3,7 (2,7–4,7)	1,7 (1,0–2,4)	0,8 (0,4–1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
   JSNpontérték	2,0 (1,2–2,8)	1,3 (0,5–2,1)	0,5 (0–1,0)	< 0,001	0,0037	0,151

   a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U-teszt szerint.

   b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U-teszt szerint.

   c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann– Whitney U-teszt szerint.

   52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százalékos aránya (a módosított teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát-monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab- monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001).

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp-pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát-monoterápiára, adalimumab- monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt.

   Életminőség és fizikai funkció

   Az Egészségfelmérő Kérdőív (Health Assessment Questionnaire, HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre meghatározott elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált 6 hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexben a placebóval összehasonlítva, és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey, SF 36) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg adalimumab dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (Functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag szignifikáns javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

   Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónapon) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónapig) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt.

   Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát-monoterápiában és az adalimumab-monoterápiában. Ezek a változások a 104. hétig fennmaradtak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt.

   Felnőttkori plakkos psoriasis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, illetve ≥ 10 PASI), akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára alkalmasak voltak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre alkalmasak voltak.

   A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az

   „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. 16 hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, és további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI érték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

   A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót vagy egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és ezt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig,

   25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumabot és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a

   „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

   Az összes II. fázisú és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták.

   A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 12. és 13. táblázat).

3. táblázat: Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat hatásossági eredményei a 16. héten

   	Placebo N = 398 n (%)	Adalimumab 40 mg minden második hétenN = 814 n (%)
   ≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
   PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
   PGA: tiszta/minimális	17 (4,3)	506 (62,2)b

   a a PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra

   b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

4. táblázat: Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat hatásossági eredményei a 16. héten

   	Placebo N = 53 n (%)	Metotrexát N = 110 n (%)	Adalimumab 40 mg minden második hétenN = 108 n (%)
   ≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a,b
   PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c,d
   PGA:tiszta/minimáli s	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a,b

   a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

   b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát

   c p < 0,01 adalimumab vs. placebo

   d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát

   A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akiknél a placebóra randomizálást követően elvesztették a megfelelő kontrollt, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, a 12 hetes újbóli kezelést követően a betegek 38%-ánál (25/66) és 24 hetes kezelést követően 55%-ánál (36/66) alakult ki ismét a PASI 75 válasz.

   Összesen 233 beteg – akik a 16. és a 33. héten PASI 75 válaszadók voltak – részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban. A PASI 75 terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, a tiszta vagy minimális PGA pedig 59,0% volt a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben választ nem adónak tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dóziseszkalációra került sor, ezeknél a betegeknél a PASI 75 terápiás válaszarány 69,6% és a tiszta vagy minimális PGA 55,7% volt a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét).

   Összesen 347, stabil választ adó személy vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tüneteinek visszatéréséig, a relapszusig („közepes” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) kb. 5 hónapos medián időtartam telt el. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyan betegeknél, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint az abbahagyás előtt.

   A placebóhoz (I. és II. vizsgálat) és a metotrexáthoz (II. vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén szignifikáns volt a placebóhoz képest.

   Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti

   40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve 37,8% (132/349 beteg) a 24. héten.

   A Psoriasis III vizsgálatban (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a placebóval hasonlították össze 72 betegnél, akik a közepestől a súlyosig terjedő krónikus plakkos psoriasisban szenvedtek kézfej és/vagy lábfej érintettséggel. A betegek kezdő adagja 80 mg volt, melyet 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag adalimumab vagy placebo követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) (p = 0,014).

   A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217, közepesen súlyos – súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo-kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis,

   PGA-F) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 14. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (testfelület-érintettség:

   ≥ 10% – a betegek 60%-a; és < 10% és ≥ 5% – a betegek 40%-a) igazolták.

5. táblázat: Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredményei a 16., 26. és 52. héten

   Végpont	16. hét Placebo-kontrollos		26. hét Placebo-kontrollos		52. hét Nyíltelrendezésű
   	Placebo N = 108	Adalimuma b40 mg minden második hétenN = 109	Placebo N = 108	Adalimumab 40 mg minden második hétenN = 109	Adalimumab 40 mg minden második héten N = 80
   ≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
   PGA-Ftiszta/minimálisés ≥ 2-fokozatú javulás (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
   Teljes körömNAPSI százalékos változása (%)	–7,8	–44,2a	–11,5	–56,2a	–72,2

   ^a p < 0,001, adalimumab vs. placebo

   Az adalimumabbal kezelt betegeknél a DLQI statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

   Felnőttkori hidradenitis suppurativa

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS I és HS II vizsgálat betegeinek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley II. vagy Hurley III. stádiumú betegségük volt.

   A HS I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az „A” periódusban a betegek placebót vagy 160 mg telítő dózisú adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” periódusban adalimumabot kaptak, a „B” periódusban ismét randomizálták a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az

   „A” periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a „B” periódusban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten.

   A HS II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az „A” periódusban a betegek placebót vagy 160 mg telítő dózisú adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási per os antibiotikum- terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” periódusban adalimumabot kaptak, a „B” periódusban ismét randomizálták a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a „B” periódusban is placebót adtak.

   A HS I és HS II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba bekerülni, amelyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta.

   Klinikai válasz

   A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos csomó számának legalább 50%-os csökkenése a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

   A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS II vizsgálatban részt vevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 15. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a 12. héten, HS I és II vizsgálat

   	HS I vizsgálat		HS II vizsgálat
   	Placebo	Adalimumab 40 mg hetente	Placebo	Adalimumab 40 mg hetente
   Hidradenitis suppurativa Klinikai válasz(HiSCR)a	N = 15440 (26,0%)	N = 15364 (41,8%)*	N = 16345 (27,6%)	N = 16396 (58,9%)***
   ≥ 30%-osbőrfájdalom csökkenéseb	N = 10927 (24,8%)	N = 12234 (27,9%)	N = 11123 (20,7%)	N = 10548 (45,7%)***

   * p < 0,05, *** p < 0,001, adalimumab versus placebo

   a Az összes randomizált betegnél.

   b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a

   0-10-ig terjedő Numerikus Skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni.

   A hetente 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS I és HS II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebo-csoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs. 11,4%,) és váladékozó fistulákat (30,0% vs. 13,9%), mint az adalimumab-csoport betegeinél.

   A bőrspecifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez viszonyítva a bőrgyógyászati életminőségi indexben (Dermatology Life Quality Index, DLQI; HS I és HS II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a kezelési elégedettségi kérdőív gyógyszerelés része (Treatment Satisfaction Questionnaire - medication, TSQM; HS I és HS II vizsgálat) által és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszámmal (HS I vizsgálat) mérve.

   Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

   36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, illetve akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 16. táblázat).

7. táblázat: A HiSCR-t^b elérő betegek aránya^a a 24. és 36. héten a heti Adalimumab-adagolás megváltoztatása után a 12. héten

   	Placebo (kezelés megszakítva)N = 73	Adalimumab 40 mg minden második hétenN = 70	Adalimumab 40 mg hetenteN = 70
   24. hét	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
   36. hét	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)

   a Olyan betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12hetes kezelés után.

   b Azok a betegek, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének a protokollban meghatározott kritériumok szerint, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak.

   Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab-terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új biztonságossági eseményt.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab-kezelést a HS I és HS II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%).

   Felnőttkori Crohn-betegség

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index]

   ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok együttes alkalmazását állandó dózisban engedélyezték. E gyógyszerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta.

   A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat, a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe

   (placebokezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg adalimumabbal, vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

   A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

   4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be a minden második héten 40 mg-os dózissal, a hetente 40 mg-os dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

   A 17. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

8. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció-indukció (betegek százalékában)

   	CD I vizsgálat: Infliximabbal nem kezelt betegek			CD II vizsgálat:Infliximabbal már kezelt betegek
   	Placebo N = 74	Adalimumab 80/40 mgN = 75	Adalimumab 160/80 mgN = 76	Placebo N = 166	Adalimumab 160/80 mgN = 159
   4. hét
   Klinikai remisszió	12%	24%	36%*	7%	21%*
   Klinikai válasz (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

   Az összes p-érték az adalimumab- versus placebokezelés során regisztrált arányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik.

   * p < 0,001

   ** p < 0,01

   A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát figyeltek meg, és a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat.

   A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-ánál (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás, és ők kerültek be az elsődleges elemzésbe. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 18. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek aránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a korábbi TNF-antagonista expozíciótól.

   Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

9. táblázat: A klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százalékában)

   	Placebo	40 mg adalimumabminden második héten	40 mg adalimumab hetente
   26. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	17%	40%*	47%*
   Klinikai válasz (CR-100)	27%	52%*	52%*
   Szteroid nélkül is≥ 90 napja remisszióban lévő betegeka	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
   56. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	12%	36%*	41%*
   Klinikai válasz (CR-100)	17%	41%*	48%*
   Szteroid nélkül is≥ 90 napja remisszióban lévő betegeka	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

   * p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítása

   ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítása

   a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak.

   A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%- ánál, míg a placebokezelésben részesülők 30%-ánál jelentkezett terápiás hatás a 12. hétre. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó

   kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók aránya (lásd 4.2 pont).

   A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fenn a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fenn a klinikai válasz (CR-100).

   Életminőség

   A CD I és a CD II vizsgálatokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban.

   Felnőttkori uveitis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

   Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg 2 hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

   Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a 19. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

   Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

   Azok a betegek, akik befejezték az UV I és UV II vizsgálatot, alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra, melynek az eredetileg tervezett időtartama 78 hét volt. A betegeknek engedélyezték a vizsgálati készítmény szedését a 78. hét után is mindaddig, ameddig hozzáfértek az adalimumabhoz.

   Klinikai válasz

   Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 19. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

10. táblázat: A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

    Elemzés

    Kezelés

    N Eredménytelenség N (%)

    Eredménytelenségig eltelt idő középértéke (hónap)

    HR^a HR^a 95%-

    os CI- értéke

    1. érték^b

       A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatbanElsődleges elemzés (ITT)
       Placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
       Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36–	< 0,001
       					0,70
       A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatbanElsődleges elemzés (ITT)
       Placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
       Adalimumab	115	45 (39,1)	NBc	0,57	0,39–	0,004
       					0,84

       Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzúrázták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

       a Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve.

       ^b Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas p-érték.

       c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

       IDŐ (HÓNAP)

       UV I

       Kezelés

       Placebo

       Adalimumab

       KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK ARÁNYA (%)

       1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan–Meier-görbék

          IDŐ (HÓNAP)

          UV II

          Kezelés

          Placebo

          Adalimumab

          KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK ARÁNYA (%)

          Megjegyzés: P# = placebo (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma); A# = adalimumab (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma)

          Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott.

          Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például eltérések vagy a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi jelentkeztek náluk, szürkehályog műtét vagy vitrectomia következtében) és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364, vizsgálatban maradó beteg közül

          269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos

          ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroid-kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (< 5 értéknyi romlás) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hét utáni adatok általában ezt az eredményt tükrözték, habár ez időszak után csökkent a bevont betegek száma. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

          Életminőség

          A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az általános látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és az általános látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban.

          Immunogenitás

          Az adalimumab-kezelés alatt adalimumab elleni antitestek képződhetnek. Adalimumab elleni antitestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

          Gyermekek és serdülők

          Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

          Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA)

          Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő).

          pJIA I

          Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4–17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati készítmény alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy

          maximum10 mg/nap). Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m², legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 20. táblázat mutatja.

11. táblázat: A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab-dózis

    Korcsoport	A betegek száma a kiindulási időpontbann (%)	A legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózis
    4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
    8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill. 40 mg
    13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill. 40 mg

    Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m², de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a

    6 Pediátriai ACR-alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

12. táblázat: Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

    Betegcsoport	MTX-tal kezelt		MTX-tal nem kezelt
    Szakasz
    OL-LI, 16 hét
    Ped ACR 30 válasz (n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
    Hatásossági végpontok
    Kettős vak, 32 hét	Adalimumab / MTX(N = 38)	Placebo / MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Placebo (N = 28)

    Betegcsoport	MTX-tal kezelt		MTX-tal nem kezelt
    Szakasz
    A betegség fellángolása a 32 hétvégéna (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
    A betegségfellángolásáig eltelt medián időtartam	> 32 hét	20 hét	> 32 hét	14 hét

    a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek

    b p = 0,015

    c p = 0,031

    Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4–12 évesek, míg 8-an a 13–17 évesek kiindulási korcsoportjába.

    Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

    pJIA II

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 – < 4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük < 15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be.

    A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig.

    Enthesitis-asszociált arthritis

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan gyermekkorú beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6– 17 év), akik közepesen súlyos enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy

    24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) –62,6% (medián százalékos változás –88,9%) volt, a

    placebo-csoportban pedig –11,6% (medián százalékos változás –50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által

    érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban.

    Gyermekkori plakkos psoriasis

    Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek (az orvos által végzett globális értékelés [Physician’s Global Assessment, PGA] szerint ≥ 4, vagy > 20%-os testfelületi érintettség, vagy > 10%-os testfelületi érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy psoriasisos terület és súlyossági index [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 20, vagy PASI

    ≥ 10 klinikailag jelentős arc-, genitális vagy kézfej/lábfej-érintettséggel) bevonásával végeztek, akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy a fototerápia hatástalan volt.

    A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 0,4 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több, 0,8 mg/ttkg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

13. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis hatásossági eredmények a 16. héten

    	MTXa N = 37	Adalimumab 0,8 mg/ttkg kéthetenteN = 38
    PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
    PGA: tiszta/minimálisc	15 (40,5%)	23 (60,5%)

    a MTX = metotrexát

    b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/ttkg vs. MTX

    c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/ttkg vs. MTX

    Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (azaz a PGA- érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/ttkg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA szerinti tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz.

    A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték legfeljebb további 52 hétig fennmaradt új biztonsági esemény nélkül.

    Serdülőkori hidradenitis suppurativa

    Az adalimumabbal nem folytattak klinikai vizsgálatokat HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy a betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind a gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont).

    Gyermekkori Crohn-betegség

    Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6–17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori

    Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy

    immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt.

    Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 mg és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél.

    A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (23. táblázat).

14. táblázat: Fenntartó kezelési séma

    A beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
    < 40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
    ≥ 40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

    Hatásossági eredmények

    A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10.

    A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 24. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 25. táblázat tartalmazza.

15. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – PCDAI klinikai remisszió és válasz

    	Standard dózis 40/20 mg kéthetenteN = 93	Alacsony dózis 20/10 mg kéthetenteN = 95	p-érték*
    26. hét
    Klinikai remisszió	38,7%	28,4%	0,075
    Klinikai válasz	59,1%	48,4%	0,073
    52. hét
    Klinikai remisszió	33,3%	23,2%	0,100
    Klinikai válasz	41,9%	28,4%	0,038

    * p-érték a Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása esetén.

16. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

    	Standard dózis40/20 mg kéthetente	Alacsony dózis20/10 mg kéthetente	p-érték1
    Kortikoszteroidok felfüggesztése	N = 33	N = 38
    26. hét	84,8%	65,8%	0,066
    52. hét	69,7%	60,5%	0,420
    Immunmodulátorok felfüggesztése2	N = 60	N = 57
    52. hét	30,0%	29,8%	0,983
    Fistula-remisszió3	N = 15	N = 21
    26. hét	46,7%	38,1%	0,608
    52. hét	40,0%	23,8%	0,303

    ¹ p-érték Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása esetén.

    2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait.

    3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával.

    Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten.

    Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték.

    A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

    Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőknél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a

    kortikoszteroid-kezelést.

    A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten

    2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

    6. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további

    16 beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve.

    A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

    A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg.

    Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

    Hatásossági eredmények

    A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el.

    A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten az adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 26. táblázat mutatja be.

17. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

    	Adalimumaba Legfeljebb 160 mg a0. héten / placebo az 1. héten N = 30	Adalimumabb,c Legfeljebb 160 mg a 0. hétenés az 1. héten N = 47
    Klinikai remisszió	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)

    a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

    b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a

    2. héten

    c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

    1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

    2. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

    3. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a végpontot

    Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, a nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (27. táblázat).

18. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

    	Adalimumaba Legfeljebb 40 mg kéthetenteN = 31	Adalimumabb Legfeljebb 40 mg hetenteN = 31
    Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
    Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
    Nyálkahártya-gyógyulás a8. héten PMS szerint választ mutatóknál	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
    Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint remisszióbanlévőknél	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
    Kortikoszteroidmentesremisszió a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)

    a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente

    b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente

    c Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél

    Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

    A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (28. táblázat).

19. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

c Nem tartalmazza az adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente

e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

2. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a végpontokat

3. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség

A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál.

Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták.

Gyermekkori uveitis

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – < 18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uveitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek

romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra , p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

1. ábra. A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan–Meier-görbék gyermekkori uveitis vizsgálatban

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

Felszívódás és eloszlás

A kéthetente adott 24 mg/testfelszín m² (maximum 40 mg) adag subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4–17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20-tól a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab-koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (variációs koefficiens [CV]: 102%) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (CV: 47,7%) az együttes metotrexát-kezelés esetén.

Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 – < 4 vagy 4 év és afeletti, testtömege < 15 kg volt és 24 mg/testfelszín m² dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (CV: 101%) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (CV: 71,2%) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a 6–17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/testfelszín m² (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve)

8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő serdülőknél és gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos

(± szórás), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (CV: 79%) volt.

Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet a dózis heti

40 mg-os, felnőtt adagra való növelése.

Közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (± szórás) minimum szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 mikrogramm/ml volt a

40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 mikrogramm/ml volt.

Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (± szórás) minimum szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában

9,5 ± 5,6 mikrogramm/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos minimum koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab- kezelést kaptak 52 hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (± szórás) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten

15,3 ± 11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7 ± 3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg, hetente) volt.

A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01 ± 3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± szórás) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten.

Az adalimumab expozícióját uveitisben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet.

Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél

JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI: 1–

6 mikrogramm/ml) volt.

Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő serdülőknél és gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4–47,6, illetve 1,9–10,5) volt.

Felnőttek

40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearance 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5 és 6 liter között változott, és az átlagos felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%- a volt.

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimum szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt a kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20 mg, 40 mg, illetve 80 mg dózis adagolásával.

Psoriasisban szenvedő felnőtteknél, akik 40 mg adalimumabot kaptak minden második héten monoterápiában, a legalacsonyabb átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció 5 mikrogramm/ml volt.

A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a

0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4. héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumabbal végzett kezelés alatt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg adalimumab a 2. héten kb. 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os adalimumab telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje hozzávetőlegesen 12 mikrogramm/ml-t ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 mikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként.

Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag adalimumab a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg adalimumab követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-

10 mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményez.

A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és ≥ 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is).

Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján az derült ki, hogy a testtömeg növekedésével trendszerűen nő az adalimumab látszólagos clearance-e. A testtömegkülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearance-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumabkoncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

Máj- vagy vesekárosodás

Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

L-hisztidin

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát Szacharóz

Dinátrium-edetát-dihidrát L-metionin

Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz