EMEND 125 MG POR BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EMEND 125 MG
Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél, kisgyermekeknél és csecsemőknél.
Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont).
A belsőleges szuszpenzió elkészítését és az adag kimérését kizárólag egészségügyi szakember végezheti.
Adagolás
Gyermekek
Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú, és legalább 6 kg
testtömegű)
Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely egy 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott adagja testtömeg alapú, az alábbi táblázatban foglaltak szerint. Az EMEND-et szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az
első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap
kemoterápiás kezelést, az EMEND-et reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó
információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az EMEND-del egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együtt alkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Az EMEND belsőleges szuszpenzió ajánlott adagja 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú
gyermekeknél
| 1. nap | 2. nap | 3. nap | |
| EMEND belsőlegesszuszpenzió25 mg/ml | 3 mg/kg szájon át Az adag legfeljebb 125 mg | 2 mg/kg szájon át Az adag legfeljebb 80 mg | 2 mg/kg szájon át Az adag legfeljebb 80 mg |
Az EMEND 125 mg por belsőleges szuszpenzióhoz hatásosságát 12 éves és idősebb gyermekek esetében nem igazolták. A 12-17 éves serdülőknek az EMEND 80 mg vagy 125 mg aprepitantot
tartalmazó kapszula formában érhető el.
Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz hatásosságát és biztonságosságát 6 hónapnál fiatalabb, illetve 6 kg-nál alacsonyabb testtömegű csecsemők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Általános információk
Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott
5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását!
Különleges betegcsoportok Nem
Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant alkalmazása az ilyen betegeknél elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A belsőleges szuszpenzió étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.
A szuszpenzió elkészítésére és alkalmazásra vonatkozó részletes információk a 6.6 pontban találhatóak.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazást lásd a
4.5 pontban.
Középsúlyos-súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek
Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll
rendelkezésre adat. Az EMEND-et ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
CYP3A4 interakciók
Az EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan per os
alkalmazott hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekannal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott
toxicitást eredményezhet.
Co-administration with warfarin (a CYP2C9 substrate)
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az EMEND-kezelés ideje alatt és valamennyi 3 napos EMEND- kezelést követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell(lásd 4.5 pont).
Együttes alkalmazás hormonális fogamzásgátlókkal
EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adagot követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz szacharózt és laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló,
örökletes fruktóz vagy galaktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban, teljes laktáz-hiányban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az EMEND-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. Az EMEND a
kezelést követően átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a
glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.
Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára
CYP3A4-gátlás
A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant (125 mg/80 mg) megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos EMEND-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Az EMEND-et tilos együtt
alkalmazni pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Óvatosság tanácsolt az EMEND és az
olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek
elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).
Kortikoszteroidok
Dexametazon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás (CINV-Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting) tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások
figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az első kezelési napon az EMEND
125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig EMEND napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, az EMEND
2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon.
Metilprednizolon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon dózist körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. Az EMEND, amikor az első kezelési napon 125 mg-os
adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg per os metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét.
Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben
csökkenhet – az EMEND-kezelés megkezdését követő két héten belül – az aprepitantnak a
CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet.
Kemoterápiás gyógyszerek
Farmakokinetikai vizsgálatokban az EMEND (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi
80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az EMEND nagyobb hatást fejt ki a per os alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a
főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás
gyógyszerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid
együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek, – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.
Immunszuppresszánsok
A 3 napos CINV terápiás rezsim alatt egy átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A 3 napos rezsim rövid időtartamára és az
expozícióban az idő függvényében végbemenő korlátozott változásokra való tekintettel az EMEND-
del történő 3 napos együttes alkalmazás során az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése nem javasolt.
Midazolám
Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) EMEND-del (125 mg/80 mg) együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait tekintetbe kell venni.
Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, orális adagját az első és az ötödik kezelési napon EMEND-del (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az EMEND az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét.
Egy másik vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos EMEND- kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az EMEND a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, viszont a 8. napon 19%-kal, a
15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek.
Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, az EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondánszetront és 12 mg dexametazont, a 2.-4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció
(azaz EMEND, ondánszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon
7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét.
Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek.
Elvégeztek egy kiegészítő vizsgálatot az intravénásan alkalmazott midazolámmal és az EMEND-del.
A 125 mg-os EMEND egyszeri dózisának per os alkalmazása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5--szeresére emelkedett. Ezen hatást nem
tekintették klinikailag jelentősnek.
Indukció
A CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció mérsékelt induktoraként, a kezelés megkezdését követő
2 héten belül az aprepitant csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos EMEND-kezelés befejezése után válik nyilvánvalóvá. A CYP2C9 és a CYP3A4 szubsztrátok esetében az indukáló hatás átmeneti, és a 3 napos EMEND-kezelést követő 3-5. napon éri el a maximumát. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd az EMEND-kezelés után két héttel klinikailag
inszignifikánssá válik. A 7 napon át, per os alkalmazott 80 mg aprepitant szintén a glükuronidáció enyhe indukcióját okozza. A CYP2C8 és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlatos tehát ebben a periódusban a warfarin, acenokumarol,
tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9-en keresztül metabolizálódnak.
Warfarin
Krónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén az EMEND-kezelés alatt és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott EMEND-kezelést követő két hétben a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként
egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon az EMEND 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az EMEND az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az EMEND-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent.
Tolbutamid
Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az EMEND a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon
15%-kal csökkentette.
Hormonális fogamzásgátlók
EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.
Egy klinikai vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg EMEND-et adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9. -21. napja között az etinil- ösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os
csökkenés volt megfigyelhető.
5-HT3-antagonisták
Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag
jelentős hatást.
Más gyógyszerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára
EMEND és a CYP3A4 aktivitást gátló hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok) együttes alkalmazásakor
óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).
Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az EMEND hatékonyságának csökkenéséhez
vezethet. EMEND és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott.
Ketokonazol
Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.
Rifampicin
Amikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján egyszeri dózisban 375 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő 68%-kal csökkent.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az EMEND alkalmazása alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók
hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az
EMEND-kezelés alatt és az utolsó EMEND-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Terhesség
Az aprepitant terhességre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az aprepitant reproduktív toxicitási képességét teljes mértékben nem határozták meg, mivel állatkísérletek során a 125 mg/80 mg-os dózis alkalmazásakor emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb
expozíciós szintek nem voltak elérhetőek. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a terhességet, az
embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon
károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az EMEND-et a terhesség ideje alatt nem
szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Az aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.
Termékenység
Az aprepitant termékenységre gyakorolt hatásait teljes mértékben nem határozták meg, mivel az emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek állatkísérletek során nem
voltak elérhetőek. A fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a
párzási teljesítményre, a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára,
illetve motilitására (lásd 5.3 pont).
Az EMEND csak kismértékben befolyásolhatja a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket. Az EMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az aprepitant biztonságossági profilját több mint 50 vizsgálatban körülbelül 6500 felnőtt-, és
2 pivotális gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban 184 gyermek és serdülő bevonásával határozták
meg.
Azon leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén
kemoterápia (EEK) során aprepitant-kezelésben részesülő felnőtteknél, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin- aminotranszferáz (ALT/GPT)-szint (2,8% szemben az 1,1%-kal), emésztési zavarok (2,6% szemben a
2%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal), csökkent étvágy (2% szemben a 0,5%-kal). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén
kemoterápia (KEK) során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal
fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradtság (1,4% szemben a
0,9%-kal) volt.
A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő aprepitanttal kezelt
gyermekeknél, mint a kontroll kezelési sémával kezelteknél az emetogén daganatellenes kemoterápia alatt a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1% szemben a 0,0%-kal) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg az összesített elemzésben, mind az erősen emetogén
kemoterápiás, mind pedig a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatokban, az
aprepitant-kezelésben részesülők között gyakrabban, mint a standard terápiában részesülő betegek között vagy a forgalomba hozatalt követő használat után. A táblázatban szereplő gyakorisági
kategóriák a felnőtteknél végzett vizsgálatokon alapulnak; a megfigyelt gyakoriságok a gyermekgyógyászati vizsgálatokban hasonlóak vagy ritkábbak voltak, kivéve, ha ez a táblázatban külön kerül említésre. Néhány, a felnőtt populációban előforduló, kevésbé gyakori mellékhatást a gyermekgyógyászati vizsgálatokban nem figyeltek meg.
A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori ( ≥1/10), gyakori ( ≥1/100 - <1/10), nem gyakori ( ≥1/1000 - <1/100), ritka ( ≥1/10 000 - <1/1000), és nagyon ritka ( <1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés | ritka |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | febrilis neutropenia, anemia | nem gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat | nem ismert |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | csökkent étvágy | gyakori |
| polydipsia | ritka | |
| Pszichiátriai kórképek | szorongás | nem gyakori |
| tájékozódási zavar, eufóriás hangulat | ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | gyakori |
| szédülés, somnolentia | nem gyakori | |
| kognitív zavarok, letargia, ízérzékelési zavarok | ritka | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | conjunctivitis | ritka |
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | tinnitus | ritka |
| Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek | palpitatio | nem gyakori |
| bradycardia, cardiovascularis zavarok | ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | hőhullámok/ kipirulás | nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | csuklás | gyakori |
| oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, orrgaratfolyás, torokirritáció | ritka | |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | székrekedés, emésztési zavar | gyakori |
| eructatio, hányinger†, hányás†, gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, flatulentia | nem gyakori | |
| perforáló duodenalis fekély, stomatitis, haspuffadás, kemény széklet, neutropeniáscolitis | ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés, akne | nem gyakori |
| fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis,seborrhoea, bőr-laesio, viszkető kiütés,Stevens–Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis | ritka | |
| pruritus, csalánkiütés | nem ismert | |
| A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | izomgyengeség, izomgörcsök | ritka |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | dysuria | nem gyakori |
| pollakiuria | ritka | |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő | fáradtság | gyakori |
| asthenia, rossz közérzet | nem gyakori | |
| oedema, mellkasfeszülés, járászavarok | ritka | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett GPT | gyakori |
| emelkedett GOT-szint, emelkedett alkalikus foszfatáz-érték* | nem gyakori | |
| vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent nátriumszint a vérben, súlycsökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, a vizelet megnövekedettmennyisége | ritka |
†A hányinger és a hányás hatékonysági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékhatásprofilok felnőtteknél az erősen emetogén kemoterápiás, és a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok ún. “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.
További 1169 beteg bevonásával készült aktív-kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek aprepitant és
erősen emetogén kemoterápiában részesültek, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a más erősen
emetogén kemoterápia és aprepitant vizsgálatokban tapasztaltakhoz.
Nem CINV-re vonatkozó klinikai vizsgálatok
További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitant egyszeri 40 mg-os adagjával kezelt felnőtt betegekben az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*,
dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi
diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.
*Nagyobb aprepitant dózissal kezelt betegek esetén jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén az EMEND alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért nem biztos, hogy egy gyógyszer indukált hányás eredményre vezet.
Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.
Farmakológiai tulajdonságok - EMEND 125 MG
Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12
Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. 3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknél
Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( ≥ 70 mg/m2) tartalmazó
kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon
kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz, az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és
-
napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag.
A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista
kísérőirataiban.
A hatékonyságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz
(meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az
-
ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve is.
Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található.
-
táblázat
Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya
kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus
ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS
Aprepitant kezelési séma
(N = 521)†
Standard terápia
(N = 524)†
%
Különbségek*
% (95% CI)
%
Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)
Aprepitant kezelési Standard terápia Különbségek* ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS séma (N = 524)† % (95% CI) (N = 521)† % % Teljes időtartam (0 - 120 óra) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0 - 24 óra 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25 - 120 óra 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0 – 24 óra 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25 – 120 óra 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0 – 120 óra) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25 – 120 óra 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe,
ezeket azonban a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették.
† Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből; egy, a standard terápiát kapó betegről csak a késői fázisból származnak
adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből.
Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja.
-
ábra
Azon erősen emetogén kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél hányás
nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus
Aprepitant Regimen (N=520)
Standard Therapy (N=523)
Aprepitant kezelés (N = 520) Standard kezelés (N = 523)
-
-
100%
Betegek százalékos aránya
90%
Percent of Patients
80%
70%
60%
50%
40%
0
Time (hours)
Időtartam (óra)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Hatékonyság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős
különbségeket figyeltek meg.
A két fenti klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.
Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, vagy
500-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, és doxorubicint (≤ 60 mg/m2) vagy epirubicint (≤ 100 mg/m2)
tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden
12. órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon) hasonlították össze.
A hatékonyságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás
szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban.
A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található.
-
táblázat
A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként –
-
ciklus
Közepesen emetogén kemoterápia esetén
ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS
Aprepitant kezelési séma
(N = 433)†
%
Standard terápia (N = 424)
%
Különbségek*
% (95% Cl)
Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)
Teljes időtartam (0-120 óra) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0) 0-24 óra 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7) 25-120 óra 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0-120 óra) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2) 0–24 óra 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3) 25–120 óra 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-esskálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0–120 óra) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0–24 óra 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 óra 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3) * A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették
figyelembe, a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették.
† Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből.
Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.
Egy második multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos elosztású klinikai vizsgálatban az aprepitant-kezelés a standard kezeléssel került összehasonlításra, 848 felnőtt beteg (652 nő, 196 férfi) bevonásával, akik olyan kemoterápiában részesültek, ami magában foglalta az oxaliplatin, karboplatin,
epirubicin, idarubicin, ifoszfamid, irinotekán, daunorubicin, doxorubicin bármilyen intravénás dózisát; intravénás ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2) vagy intravénás citarabint (>1 g/m2). Az aprepitant-ot
kapó betegek különböző típusú tumorokra kaptak kemoterápiát, köztük 52%-uk emlőrákra, 21%-uk
gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az aprepitant kezelés ondanszetronnal/dexametazonnal
kombinációban (lásd 4.2 pont) a standard kezeléssel (placebo 8 mg oralisan adott ondanszetronnal kombinálva [kétszer az 1. nap, illetve 12 óránként a 2. és 3. napon] valamint még 20 mg oralisan adott dexametazon az 1. napon) került összehasonlításra.
A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok
kiértékelése alapján került meghatározásra: nincs hányás az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában), az aprepitant-kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) tekintetében, és a teljes válasz (amit a hányás nélküli állapottal, és a kiegészítő terápia szükségének
hiányával definiálnak) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában). Továbbá, az erős
hányás hiánya a teljes periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 óra során) előzetes végpontként, míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre.
A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók.
-
-
táblázat
A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a
-
vizsgálatban – 1. ciklus Közepesen emetogén kemoterápia esetén
Aprepitant- kezelési séma(N = 425)% Standard terápia (N = 406)% Különbségek*% (95 % CI) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra25-120 óra 68,789,270,8 56,380,360,9 12,48,99,9 (5,9, 18,9)(4,0, 13,8)(3,5, 16,3) Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül nincsenek emetogén epizódok) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra25-120 óra 76,292,077,9 62,183,766,8 14,18,311,1 (7,9, 20,3)(3,9, 12,7)(5,1, 17,1) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték <25 mm, a 0-100 mm-es skálán) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra25-120 óra 73,690,974,9 66,486,369,5 7,24,65,4 (1,0, 13,4)(0,2, 9,0)(-0,7, 11,5) *A konfidencia intervallumok számításakor a nemet és a régiót nem vették figyelembe, mert ezeket az adatokat a logisztikai modellek alapján készült elsődleges analízisbe már beépítették.
Az aprepitant kombinációs kezelés előnye a teljes vizsgálati populációban főként az olyan
betegcsoport – például nők – esetében kapott eredmények miatt jelentkezett, akiknél a standard terápia mellett a tünetek nem kielégítő enyhülését figyelték meg, annak ellenére, hogy a számszerűsített eredmények kortól, tumortípustól vagy nemtől függetlenül jobbak voltak. Az aprepitant-kezelésre, illetve a standard terápiára adott teljes választ a nőknél sorrendben 209/324 (65%) és 161/320 (50%), a
férfiaknál pedig 83/101 (82%) és 68/87 (78%) ért el.
Gyermekek
Egy 302, közepesen vagy erősen emetogén daganatellenes terápiában részesülő gyermek és serdülő
(6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával végzett randomizált, kettősvak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban az aprepitant adagolási rendet hasonlították össze a kontroll kezelési sémával a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)
megelőzésére. Az aprepitant-kezelés hatásosságát egyetlen ciklusban értékelték (1. ciklus). A
betegeknek lehetőségük volt nyílt aprepitant kezelésben részesülniük további ciklusok során
(opcionális, 2.-6. ciklus), hatásosságot azonban nem értékelték ezekben az opcionális ciklusokban. A 12-17 éves serdülők (n = 47) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 125 mg, valamint a második és a harmadik napon 80 mg/nap EMEND kapszulából állt, amit az első napon
ondánszetronnal kombinációban adtak. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 105) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 3,0 mg/ttkg (legfeljebb 125 mg), valamint a második és a harmadik napon 2,0 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz volt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban adtak. A 12-17 éves serdülők (n = 48) és
6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 102) kontroll adagolási rendje az első, második és harmadik napon adott aprepitant-placebóból állt, amelyet az első napon ondánszetronnal kombinációban alkalmaztak. Az EMEND-et vagy a placebót 1 órával, illetve az ondánszetront
30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt alkalmazták. A gyermekgyógyászati betegek mindkét
korcsoportjában az antiemetikus kezelési séma részeként megengedett volt az intravénás dexametazon
alkalmazása, ha azt a kezelőorvos indokoltnak látta. Az aprepitantot kapó gyermekgyógyászati
betegek dexametazon adagját 50%-kal csökkenteni kellett. Nem volt szükség az adag csökkentésére a kontroll-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek esetében. A gyermekgyógyászati betegek 29%-a az aprepitant adagolási rendben és 28%-uk a kontroll- adagolási rendben a kezelés részeként dexametazont alkalmazott az 1. ciklusban.
Az EMEND antiemetikus hatását egy 5 napos (120 óra) időszak során vizsgálták az első napon megkezdett kemoterápiás kezelést követően. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt a késői fázisban (a kemoterápia megkezdését követő 25-120 órában) az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati
eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.
-
-
táblázat
Teljes választ adó és nem hányó gyermekgyógyászati betegek száma (%) terápiás csoportonként és fázisonként – 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)
| Aprepitant-kezelés n/m (%) | Kontroll-kezelés n/m (%) | |
| ELSŐDLEGES VÉGPONT | ||
| Teljes válasz* – Késői fázis | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| EGYÉB ELŐRE MEGHATÁROZOTT VÉGPONTOK | ||
| Teljes válasz* – Akut fázis | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Teljes válasz* – Teljes fázis | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Nem volt hányás§ – Teljes fázis | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Teljes válasz = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés és nem kerül sor kiegészítő kezelésre†p < 0,01 a kontroll-kezeléshez képest.‡p < 0,05 a kontroll-kezeléshez képest.§Nem volt hányás = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés.n/m = A kívánt hatást elérő betegek száma/az adott időpontban bevont betegek száma.Akut fázis: 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után.Késői fázis: 25-120 órával a kemoterápia megkezdése után. Teljes fázis: 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után. | ||
A kemoterápiás kezelés megkezdése után az első hányásig eltelt becsült idő hosszabb volt az
aprepitant adagolási rend esetében (a becsült medián idő az első hányásig 94,5 óra volt) a kontroll adagolási rendben részesülő csoporthoz képest (a becsült medián idő az első hányásig 26 óra volt) ahogyan azt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.
-
ábra
Időtartam (óra) - a kemotarápia kezdetétől
Aprepitant kezelés (N = 152) Kontroll kezelés (N = 150)
Betegek százalékos aránya
Az első hányásos eseményig eltelt idő a kemoterápia alkalmazásának kezdetétől - gyermekgyógyászati betegeknél a teljes fázisban - 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)
Az 1. ciklusban az alpopulációk hatásosságának elemzése azt mutatta, hogy korcsoporttól, nemtől, antiemetikus profilaxisként alkalmazott dexametazontól, és a kemoterápia emetogenitásától függetlenül az aprepitant adagolási rend a teljes válasz végpontok tekintetében hatásosabb volt, mint a kontroll-kezelés adagolási rend.
Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.
Felszívódás
Az aprepitant átlagos, abszolút, orális biohasznosulása a 80 mg-os kapszula esetében 67%, a 125 mg-os kapszula esetében 59%. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása körülbelül 800 kcal- tartalmú, standard reggeli során az aprepitant AUC-értékének maximum 40%-os növekedését
eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek.
A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknek étkezés utáni állapotban 80 mg és 125 mg egyszeri adagok között, az AUC0-∞-érték a dózisarányosan várható értéknél 26%-kal volt magasabb.
Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg EMEND-et orális úton alkalmazva az AUC0-24óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 µg · óra/ml, és 21,2 ± 6,3 µg · óra/ml volt az 1., illetve a
3. napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 µg/ml és 1,4 ± 0,22 µg /ml volt az 1., illetve a 3. napon.
Eloszlás
Az aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.
Biotranszformáció
Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal,
100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat
eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant
elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.
Elimináció
Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.
Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő adagok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra között volt.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os dózisának orális alkalmazását követően az aprepitant
Cmax-értéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs
szükség.
Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját
klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében
az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májkárosodás (Child-Pugh –B stádium) az aprepitant
farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel
kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh C stádium).
Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0-∞- értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest.
Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant
AUC0-∞-értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant
fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az
aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban.
Az EMEND adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.
Gyermekek: Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant kapszulák adása (125/80/80-mg) serdülőkorú betegeknél (12-17 évesek) a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el a második és harmadik nap végén 0,4 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A
medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,3 µg/ml volt az első napon és körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett. Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant por belsőleges
szuszpenzióhoz adása (3/2/2-mg/ttkg) 6 hónapostól 12 évnél fiatalabb korú betegeknél a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el, a második és harmadik nap végén 0,1 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,2 µg/ml volt az első napon, és 5-7 óra elteltével jelentkezett.
A gyermekgyógyászati betegeknél (6 hónapostól 17 évesig) alkalmazott aprepitant populációs farmakokinetikai elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag
jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára.
A koncentráció és hatás közötti kapcsolat
Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett
pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A felnőtteknél alkalmazott 3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi
NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.
Gyógyszerészeti jellemzők - EMEND 125 MG
Hidroxipropilcellulóz (E 463) Nátrium-lauril-szulfát Szacharóz
Laktóz (vízmentes) Vörös vas-oxid (E 172) Nátrium-sztearil-fumarát
Bontatlan tasak: 2 év
Feloldás után: A belsőleges szuszpenzió szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on) legfeljebb 3 órán át tárolható. Valamint hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C között) legfeljebb 72 órán át tárolható.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem
érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
PET/alumínium/LLDPE tasakok. Egyszer használatos doboz
Egy doboz 1 db, a port belsőleges szuszpenzióhoz tartalmazó tasakot, 1 db 1 ml-es és 1 db 5 ml-es
adagoló szájfecskendőt (szilikon mérőgyűrűvel ellátott polipropilén), 1 db kupakot, és 1 db
keverőpoharat (polipropilén) tartalmaz.
Mindegyik egyszer használatos tasak tartalmát 4,6 ml vízzel kell feloldani, ami milliliterenként 25mg-os végkoncentrációt eredményez.
-
A szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozó további részleteket lásd a
betegtájékoztatóban és az egészségügyi szakembereknek szóló, a belsőleges szuszpenzió
elkészítésére vonatkozó utasítások részben.
-
Az 5 ml-es adagoló szájfecskendővel mérjen ki 4,6 ml vizet, amelyet a keverőpohárba kell
fecskendezni.
-
A tasak teljes tartalmát öntse 4,6 ml vízbe, és keverje össze.
-
Az elegyítés után az adagoló szájfecskendővel mérje ki a szuszpenzió ajánlott mennyiségét
(adag). Az adag alapján válassza ki az adagoló szájfecskendőt. Az 1 ml-es adagoló
szájfecskendőt használja, ha az adag 1 ml vagy kevesebb, és az 5 ml-es adagoló szájfecskendőt
használja, ha az adag több mint 1 ml. Az adagot szájon át adja be. Ha az adagot nem adják be
azonnal az összemérés után, a megtöltött adagoló szájfecskendőt felhasználás előtt legfeljebb
72 órán át hűtve (2°C - 8°C) lehet tárolni.
-
Beadás előtt a belsőleges szuszpenziót szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on) legfeljebb 3 órán át lehet tárolni.
-
A fel nem használt szuszpenziót és a hulladékokat meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.