A DARZALEX javallott:

• lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra;

• bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra;

• lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak;

• monoterápiában adva, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akiknél a korábbi kezelés egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor hatóanyagot tartalmazott, és akiknél az utolsó kezelés alatt a betegség progressziója következett be.

A DARZALEX-et egészségügyi szakembernek kell beadnia, olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges feltételek rendelkezésre állnak.

A daratumumabbal járó, infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében az infúzió előtt és után gyógyszereket kell adni. Lásd alább

„Javasolt egyidejű gyógyszerek”, „Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése” és 4.4 pont.

Adagolás

Adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4 hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápiaként

A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, az

1. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

   1. táblázat: DARZALEX adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal (Rd) kombinálva (4 hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápia
   Hetek	Adagolási rend
   1–8. hét	hetente (összesen 8 dózis)
   9–24. héta	minden második héten (összesen 8 dózis)
   A 25. héttől, a betegség progressziójáigb	négyhetente

   1. A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9. héten kerül beadásra

   2. A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25. héten kerül beadásra

      A dexametazont heti 40 mg-os dózisban kell adni (vagy 20 mg/hét csökkentett dózisban a >75 éves betegeknél).

      A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban.

      Adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva (6 hetes ciklusból álló adagolási rend)

      A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a

2. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

   2. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén ([VMP]; 6 hetes ciklusból álló adagolási rend)
   Hetek	Adagolási rend
   1–6. hét	hetente (összesen 6 dózis)
   7–54. héta	minden harmadik héten (összesen 16 dózis)
   A 55. héttől, a betegség progressziójáigb	négyhetente

   1. A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 7. héten kerül beadásra

   2. A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 55. héten kerül beadásra

      A bortezomib hetente kétszer kerül beadásra az első 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében, melyet heti egyszeri alkalmazás követ nyolc további 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében. A DARZALEX-szel adott VMP dózisára és adagolási rendjére vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban.

      Adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4 hetes ciklusból álló adagolási rend) olyan, újonnan diagnosztizált betegek kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra

      A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a

3. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

   3. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal történő kombináció esetén ([VTd]; 4 hetes ciklusból álló adagolási rend)
   Terápiás fázis	Hetek	Adagolási rend
   Indukciós kezelés	1–8. hét	hetente (összesen 8 dózis)
   	9–16. héta	minden második héten (összesen 4 dózis)
   Le kell állítani a nagy dózisú kemoterápiához és autológ őssejt-transzplantációhoz
   Konszolidációs kezelés	1–8. hétb	minden második héten (összesen 4 dózis)

   1. A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9. héten kerül beadásra

   2. A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 1. héten kerül beadásra, az autológ őssejt-transzplantációt követő kezelés újraindításakor

      Dexametazont 40 mg-os dózisban kell adni az 1. és 2. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján, és 40 mg-os dózisban a 3–4. ciklus 1–2. napján, majd 20 mg-os dózisban a rákövetkező

      adagolási napokon (8., 9., 15., 16. nap). 20 mg dexametazont kell adni az 5. és 6. ciklus 1., 2., 8., 9.,

      15., 16. napján.

      A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásokban.

      Adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal történő kombináció esetén (3 hetes ciklusból álló adagolási rend)

      A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a

4. táblázatban szereplő, alábbi adagolási rend szerint:

   4. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal (Vd) történő kombináció esetén (3 hetes ciklusból álló adagolási rend)
   Hetek	Adagolási rend
   1–9. hét	hetente (összesen 9 dózis)
   10–24. héta	minden harmadik héten (összesen 5 dózis)
   A 25. héttől, a betegség progressziójáigb	négyhetente

   1. A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 10. héten kerül beadásra

   2. A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25. héten kerül beadásra

A dexametazont 20 mg-os dózisban kell adni az első 8 bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9.,

11. és 12. napján, vagy csökkentett, 20 mg/hét dózisban a 75 évnél idősebb, sovány betegeknek (BMI<18,5), rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid terápiával szembeni korábbi intolerancia esetén.

A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Az infúzió sebessége

Hígítás után a DARZALEX infúziót az alábbi, 5. táblázatban bemutatott, kezdeti infúziós sebességgel, intravénásan kell beadni. Az infúzió sebességének további növelése csak az infúziós reakciók hiánya esetén mérlegelhető.

Az alkalmazás elősegítése érdekében az 1. hétre elrendelt, első 16 mg/ttkg-os dózis szétosztható két, egymást követő napra, azaz 8 mg/ttkg az 1. napon és 8 mg/ttkg a 2. napon, lásd alább az 5. táblázatot.

1. Az infúzió sebességének további növelése csak infúziós reakciók hiányában mérlegelhető.

2. A 16 mg/ttkg-os dózis esetén 500 ml-es hígítási térfogat csak akkor alkalmazható, ha az előző héten nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a továbbiakban is 1000 ml-es hígítási térfogat alkalmazandó.

3. A későbbi infúziók esetén (vagyis a 3. héttől kezdve) a kezdeti sebességet (100 ml/óra) csak akkor szabad

módosítani, ha a korábbi infúzió alatt nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a táblázatban a

2. heti infúziós sebességre érvényes utasításokat kell alkalmazni.

Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése

A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) kockázatának csökkentése érdekében infúzió előtti gyógyszereket kell adni.

Bármilyen fokozatú/súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén a DARZALEX infúziót azonnal meg kell szakítani, és a tüneteket kezelni kell.

Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése az infúzió sebességének további csökkentését vagy a DARZALEX-kezelés abbahagyását teheti szükségessé, az alább ismertetett módon (lásd 4.4 pont).

• 1-2. fokozatú (enyhe - közepesen súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúziót újra kell kezdeni, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett az infúzióval összefüggő reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető semmilyen további, infúzióval összefüggő reakciókra utaló tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, klinikailag megfelelő, legfeljebb 200 ml/órás maximális sebességgel (5. táblázat).

• 3. fokozatú (súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúzió újrakezdése mérlegelhető, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett a reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető további tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, megfelelő mértékű emeléssel és időközökkel (5. táblázat). 3. fokozatú tünetek visszatérése esetén a fenti eljárást meg kell ismételni. A DARZALEX adását a harmadik 3. vagy magasabb fokozatú infúziós reakció megjelenése esetén végleg abba kell hagyni.

• 4. fokozatú (életveszélyes): A DARZALEX-kezelést végleg abba kell hagyni.

  Kihagyott dózis

  Ha a DARZALEX egy tervezett dózisa kimarad, a dózist amilyen hamar csak lehet, be kell adni, és az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell, fenntartva a kezelési intervallumot.

  Dózismódosítások

  A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Haematologiai toxicitás esetén a vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez az adagolás késleltetésére lehet szükség (lásd 4.4 pont). A DARZALEX-szel kombinációban adott gyógyszerekre vonatkozó információkért lásd a megfelelő Alkalmazási előírást.

  Javasolt egyidejű gyógyszerek

  Az infúzió előtti gyógyszerelés

  Az infúzió előtti gyógyszereket az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében minden betegnek, minden DARZALEX infúzió előtt 1–3 órával kell beadni, az alábbiak szerint:

• Kortikoszteroid (hosszú hatású vagy intermedier hatású)

  • Monoterápia:

    100 mg metilprednizolon vagy azzal ekvivalens, intravénásan adva. A második infúzió után a kortikoszteroid dózisa csökkenthető (60 mg metilprednizolon per os vagy intravénásan).

  • Kombinált kezelés:

    20 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű), minden DARZALEX infúzió előtt adva. Amikor a dexametazon a háttérkezelés-specifikus kortikoszteroid, akkor a dexametazon-kezelés dózisa a DARZALEX infúziós napokon infúzió előtti gyógyszerként fog szolgálni (lásd 5.1 pont).

    A dexametazont intravénásan kell adni az első DARZALEX infúzió előtt, és a későbbi infúziók előtt a per os alkalmazás mérlegelhető. Kiegészítő háttérkezelésként specifikus kortikoszteroidokat (pl. prednizont) nem szabad alkalmazni a DARZALEX infúziós napokon, amikor a betegek infúzió előtti gyógyszerként dexametazont kapnak.

• Lázcsillapítók (650–1000 mg paracetamol per os).

• Antihisztamin (25–50 mg vagy azzal ekvivalens difenhidramin per os vagy intravénásan).

  Az infúzió utáni gyógyszerelés

  A később megjelenő, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében az infúzió után gyógyszereket kell adni, az alábbiak szerint:

  • Monoterápia:

    Per os kortikoszteroidot (20 mg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű, intermedier hatású vagy hosszú hatású kortikoszteroidot, a helyi standardoknak megfelelően) kell adni minden infúziót követően, két napig (az infúziót követő napon kezdve).

  • Kombinált kezelés:

A DARZALEX infúziót követő napon kis dózisú per os metilprednizolon (≤ 20 mg) vagy azzal egyenértékű hatóanyag adása mérlegelendő. Ugyanakkor, ha

háttérkezelés-specifikus kortikoszteroidot (pl. dexametazont, prednizont) adnak a DARZALEX infúziót követő napon, akkor lehet, hogy az infúzió utáni kiegészítő gyógyszerek adása nem szükséges (lásd 5.1 pont).

Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstructiv pulmonalis kórkép szerepel, az infúzió utáni gyógyszerek, köztük a rövid- és a hosszú hatású bronchodilatátorok és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő. Az első négy infúzió után, ha a betegnél nem észlelhetők jelentős, infúzióval összefüggő reakciók, ezeket az inhalációs, infúzió utáni gyógyszereket az orvos megítélése szerint abba lehet hagyni.

A herpes zoster vírus reaktiválódás profilaxisa

A herpes zoster vírus reaktiválódás megelőzése érdekében antiviralis profilaxis mérlegelendő. Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A daratumumabbal formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisek alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A daratumumabbal formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisek alapján a májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Idősek

A dózis módosítását nem tartják szükségesnek (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A DARZALEX biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A DARZALEX intravénásan alkalmazandó.A készítmény 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás után intravénás infúzióban kerül alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infúzióval összefüggő reakciók

A DARZALEX súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat tud okozni, az anaphylaxiás reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók életveszélyesek lehetnek, és beszámoltak végzetes kimenetelről is.

Az infúzió teljes ideje alatt minden betegnél monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciókat. Azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen fokozatú, infúzióval összefüggő reakció tapasztalható, az infúzió után is folytatni kell a monitorozást, amíg a tünetek meg nem szűnnek.

A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat a DARZALEX-szel kezelt összes beteg megközelítőleg felénél jelentettek.

Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúzió alkalmával fordult elő, és 1-2. fokozatú volt (lásd 4.8 pont). Az összes beteg 4%-ánál volt infúzióval összefüggő reakció több mint egy infúzió esetén. Súlyos reakciók, köztük bronchospasmus, hypoxia, dyspnoe, hypertonia, laryngealis oedema, pulmonalis oedema és szemészeti mellékhatások (beleértve a choroidális effúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát) jelentkeztek. A tünetek közé elsősorban az orrdugulás, a köhögés, a garat irritatio, a hidegrázás, a hányás és a hányinger tartozott. Kevésbé gyakori tünet volt a sípoló légzés, az allergiás rhinitis, a láz, a mellkasi diszkomfort, a pruritus, a hypotonia és a homályos látás (lásd

4.8 pont).

A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket antihisztaminokkal, lázcsillapítókkal és kortikoszteroidokkal premedikálni kell. A DARZALEX infúziót bármilyen súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén meg kell szakítani, és szükség esetén az infúzióval összefüggő reakciók gyógyszeres/szupportív kezelését kell megkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél 1., 2. vagy 3. fokozatú, infúzióval összefüggő reakciók jelentkeznek, az infúzió ismételt elkezdésekor az infúziós sebességet csökkenteni kell. Ha egy anaphylaxiás reakció vagy életveszélyes (4. fokozatú) infúziós reakció jelentkezik, akkor azonnal megfelelő, sürgős újraélesztést kell kezdeni. A DARZALEX-kezelést azonnal és végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.3 pont).

A késői típusú, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a DARZALEX infúzió után per os kortikoszteroidokat kell adni minden betegnek. Ezenkívül a megjelenő légzőszervi komplikációk kezelésére az infúzió utáni gyógyszerek (pl. inhalációs kortikoszteroidok, rövid- és hosszú hatású bronchodilatátorok) alkalmazása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstruktív tüdőbetegség szerepel. Ha szemészeti tünetek jelentkeznek, szakítsa meg a DARZALEX infúzió adását, és kérjen azonnal szemészeti kivizsgálást a DARZALEX-kezelés újrakezdése előtt (lásd 4.2 pont).

Neutropenia/thrombocytopenia

A DARZALEX növelheti a háttérkezelés indukálta neutropeniát és thrombocytopeniát (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a kezelés alatt rendszeres időközönként monitorozni kell a háttérkezelés gyártójának Alkalmazási előírásában foglaltak szerint. A neutropeniás betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló

tünetek tekintetében. A vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez a DARZALEX adagolás késleltetésére lehet szükség. A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Transzfúzióval vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő.

Fertőzések

A DARZALEX súlyos, életveszélyes vagy halálos fertőzéseket okozhat (lásd 4.8 pont).

A DARZALEX-kezelés előtt és alatt a betegeket szorosan monitorozni kell a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelően kell kezelni őket. A kezelési irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobiális szerek alkalmazását kell mérlegelni a kezelés előtt, alatt vagy után (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken kis mennyiségben megtalálható CD38-hoz, ami pozitív indirekt Coombs-tesztet eredményezhet. A daratumumab-mediálta pozitív indirekt Coombs-teszt az utolsó daratumumab infúzió után akár 6 hónapig is perzisztálhat. Figyelembe kell venni, hogy a vörösvértestekhez kötődő daratumumab elfedheti a betegek szérumában lévő minor antigénekkel szembeni antitestek kimutatását. A betegek ABO és Rh vércsoportjának meghatározását nem befolyásolja.

A betegeket a daratumumab-kezelés előtt tipizálni és szűrni kell. A daratumumab-kezelés elkezdése előtt a helyi gyakorlat szerinti fenotipizálás mérlegelhető. A vörösvértest-genotipizálást nem befolyásolja a daratumumab, és bármikor elvégezhető.

Egy tervezett transzfúzió esetén a vérellátó központot értesíteni kell erről, az indirekt antiglobulin-vizsgálatokat befolyásoló hatásról (lásd 4.5 pont). Amennyiben sürgős transzfúzió szükséges, akkor a helyi vérellátó gyakorlatának megfelelően keresztpróbát nem igénylő ABO/RhD-kompatibilis vörösvértest adható.

A teljes terápiás válasz meghatározását zavaró hatás

A daratumumab egy humán IgG-kappa monoklonális antitest, ami egyaránt kimutatható szérumprotein-elektroforézissel és immunfixációs vizsgálatokkal, melyeket az endogén M-protein klinikai monitorozására használnak (lásd 4.5 pont). Ez az interferencia hatással lehet a teljes terápiás válasz és a betegség progressziójának meghatározására néhány, az IgG-kappa myelomaproteinnel bíró betegnél.

Hepatitis B-vírus- (HBV) reaktiváció

DARZALEX-szel kezelt betegeknél a hepatitis B-vírus (HBV) néhány esetben végzetes kimenetelű reaktiválódásáról számoltak be. A DARZALEX-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrést kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, monitorozni kell a HBV-reaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit a DARZALEX-kezelés alatt, és annak befejezése után még legalább 6 hónapig. A betegeket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Amennyiben a klinikai állapot indokolja, megfontolandó a konzultáció egy hepatitis betegség kezelésében jártas szakemberrel.

Azoknál a betegeknél, akiknél a DARZALEX-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a DARZALEX-kezelést fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-reaktiválódás megfelelően kontrollálható, a DARZALEX-kezelés újrakezdését a HBV kezelésében jártas orvosokkal kell megbeszélni.

Segédanyagok

A készítmény szorbitot (E420) tartalmaz (lásd 2. pont). Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges.

A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Mivel az IgG1қ monoklonális antitest, nem valószínű, hogy az intakt daratumumab renalis excretiója és hepaticus enzim-mediálta metabolizmusa jelentős eliminációs útvonalat képvisel. Így a gyógyszer-metabolizáló enzimek variációi várhatóan nem befolyásolják a daratumumab eliminációját. A

CD38-on lévő egyedülálló epitóphoz való nagy affinitása miatt a daratumumab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket.

A daratumumabbal kombinált lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib és dexametazon klinikai farmakokinetikai vizsgálatai során nem találtak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást a daratumumab és ezek között a kis molekulájú gyógyszerek között.

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken lévő CD38-hoz, és befolyásolja a kompatibilitási vizsgálatot, beleértve az ellenanyagszűrést és a keresztpróbát (lásd 4.4 pont). A daratumumab okozta interferencia csökkentésére irányuló módszerek közé tartozik a reakcióba lépő vörösvértestek ditiotreitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja a daratumumab-kötődést, vagy egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell vércsoportrendszer is érzékeny a ditiotreitol-kezelésre, az alloantitestek kizárása vagy az alloantitestek DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával történő beazonosítása után Kell-negatív egységeket kell adni. Alternatívaként a fenotipizálás vagy a genotipizálás szintén mérlegelhető (lásd 4.4 pont).

A szérumprotein-elektroforézisre és az immunfixációs vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

A daratumumab kimutatható szérumprotein-elektroforézissel (SPE) és immunfixációs (IFE) vizsgálatokkal, melyeket a monoklonális immunglobulinok (M-protein) okozta kórkép monitorozására használnak. Ez fals pozitív SPE és IFE vizsgálati eredményekhez vezethet azoknál a betegeknél, akiknek IgG-kappa myelomaproteinjük van, ami befolyásolja a teljes terápiás válasz International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumai szerinti értékelését. A teljes terápiás válasz meghatározásának megkönnyítése érdekében a tartós, nagyon jó részleges terápiás választ mutató betegeknél, akiknél feltételezett a daratumumab-interferencia, megfontolandó egy validált daratumumab-specifikus IFE vizsgálat végzése, hogy a beteg szérumában meglévő endogén M-protein megkülönböztetésre kerüljön a daratumumabtól.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a daratumumab-kezelés alatt és az abbahagyását követően még 3 hónapig.

Terhesség

A daratumumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a

reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). A DARZALEX alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a daratumumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Darzalex alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a daratumumab férfi vagy női fertilitásra gyakorolt potenciális hatásainak meghatározásához (lásd 5.3 pont).

A DARZALEX nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a daratumumabot alkalmazó betegeknél fáradtságról számoltak be, és ezt gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni.

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások (a betegek ≥ 20%) az infúziós reakciók, a fáradtság, a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a láz, a dyspnoe, a köhögés, a neutropenia, a thrombocytopenia, az anaemia, a perifériás oedema, az asthenia, a perifériás neuropathia, a felső légúti fertőzés, a musculoskeletalis fájdalom és a COVID-19 voltak. Súlyos mellékhatás volt a sepsis, a pneumonia, a bronchitis, a felső légúti fertőzés, a pulmonalis oedema, az influenza, a láz, a dehydratio, a hasmenés és a pitvarfibrilláció.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6. táblázat a DARZALEX-et kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. Ezek az adatok a DARZALEX-expozíciót (16 mg/ttkg) tükrözik 2066 myeloma multiplexben szenvedő betegnél, köztük 1910 olyan betegnél, akik a DARZALEX-et háttérkezeléssel kombinációban kapták, és 156 olyan betegnél, akik a DARZALEX-et monoterápiaként kapták. A táblázat a forgalombahozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmazza.

Az MMY3006 vizsgálatban a kinyert CD34+ sejtek száma számszerűen alacsonyabb volt a

D-VTd-karon, mint a VTd-karon (medián: D-VTd: 6,3×10⁶/kg; VTd 8,9×10⁶/kg), és azon betegek közül, akik befejezték a mobilizációt, a D-VTd-csoportban többen kaptak plerixafort, mint a

VTd-karon (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). A transzplantált betegek esetében az átültetett sejtek megtapadása és a haemopoeticus regeneráció aránya hasonló volt a D-VTd- és a VTd-karon (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; a következő sejtek számának normalizálódásával mérve: neutrophilek

> 0,5×10⁹/l, leukocyták >1,0×10⁹/l és thrombocyták >50×10⁹/l, transzfúzió nélkül).

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az értelmezhető, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: A 16 mg/ttkg DARZALEX-szel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

* Nincs 4. fokozatú.

1. Csoportosított kifejezéseket jelez

2. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás

3. Az infúzióval összefüggő reakciók közé olyan szakkifejezések tartoznak, amelyek a vizsgálatot végző által meghatározva, összefüggnek az infúzióval, lásd alább.

4. Az előfordulási gyakoriság meghatározása egy olyan betegcsoporton alapul, amelybe egyrészről azok a betegek

tartoznak, akik legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak 2020. február 1-jén (a COVID-19 világjárvány kezdetekor) vagy azt követően, az MMY3003, MMY3006, MMY3008 és MMY3013 vizsgálatok során, másrészről az MMY3014, az MMY3019 és az SMM3001 vizsgálat összes, daratumumabbal kezelt betege (n = 1177).

e) A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik a hátfájás, a bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma, a lágyékfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a musculoskeletalis merevség, a myalgia, a nyak fájdalma, a nem szív eredetű mellkasi fájdalom és a végtagfájdalom.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzióval összefüggő reakciók (Infusion-related reactions – IRR)

A klinikai vizsgálatokban (monoterápia és kombinált kezelések; n = 2066) a bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 37% volt az első (16 mg/ttkg, 1. hét) DARZALEX infúzió, 2% volt a 2. heti infúzió, és összességében 6% volt a későbbi infúziók esetén. A betegek kevesebb mint 1%-ának volt 3./4. fokozatú, infúzióval összefüggő reakciója a 2. heti vagy a későbbi infúziók mellett.

Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 óra volt (tartomány: 0–72,8 óra). Az infúzió reakciók miatti módosításának előfordulási gyakorisága 36% volt. A 16 mg/ttkg-os infúziók medián időtartama az 1. heti, a 2. heti és a későbbi infúziók esetén sorrendben megközelítőleg 7, 4 és 3 óra volt.

A súlyos, infúzióval összefüggő reakciók közé tartozott a bronchospasmus, a dyspnoe, a laryngealis oedema, a pulmonalis oedema, a szemészeti mellékhatások (beleértve a choroidális effúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát), a hypoxia és a hypertonia. Egyéb, infúzióval összefüggő mellékhatások közé tartozott még az orrdugulás, köhögés, hidegrázás, garat irritatio, homályos látás, hányás és hányinger (lásd 4.4 pont).

Amikor a DARZALEX adagolását az autológ őssejt-transzplantáció miatt megszakították (MMY3006 vizsgálat), melynek medián időtartama 3,75 hónap (tartomány: 2,4; 6,9) volt, a DARZALEX-kezelés újrakezdésekor az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 11% volt az autológ

őssejt-transzplantációt követő első infúzió esetén. A kezelés újrakezdésekor alkalmazott infúziós sebesség/hígítási térfogat ugyanaz volt, mint amit a kezelés autológ őssejt-transzplantáció miatti megszakítása előtti utolsó DARZALEX infúzió esetén alkalmaztak. A DARZALEX autológ

őssejt-transzplantációt követő újrakezdésekor kialakuló, infúzióval összefüggő reakciók a tünetek és a súlyosság (3/4. fokozat: < 1%) tekintetében összhangban voltak a korábbi vizsgálatokban a 2. heti vagy rákövetkező infúziók esetén jelentettekkel.

Az MMY1001 vizsgálatban a daratumumab kombinált kezelést kapó betegeknél (n = 97) az 1. heti első 16 mg/ttkg-os daratumumab-dózist szétosztották két napra, azaz 8 mg/ttkg az 1. napon, és

8 mg/ttkg a 2. napon. A bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 42% volt, a betegek 36%-a tapasztalt infúzióval összefüggő reakciókat az 1. hét 1. napján, 4%-a az 1. hét

2. napján, és 8%-a a későbbi infúziók alkalmával. Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,8 óra volt (tartomány: 0,1–5,4 óra). Az infúzió egy reakció miatti megszakításának előfordulási gyakorisága 30% volt. Az infúziók medián időtartama 4,2 óra volt az 1. hét 1. napján, 4,2 óra volt az

1. hét 2. napján, és 3,4 óra volt a későbbi infúziók esetén.

Fertőzések

A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél 3. vagy 4. fokozatú fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint:

Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd:

28%, D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.

A pneumonia volt a leggyakrabban jelentett súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fertőzés a vizsgálatokban. Az aktív kontrollos vizsgálatokban a kezelés abbahagyása fertőzések miatt, a betegek 1%–4%-nál fordult elő. A végzetes kimenetelű fertőzések okai elsősorban a pneumonia és a sepsis voltak.

A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél végzetes kimenetelű (5. fokozatú) fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint:

Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%

Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%,

DVTd: 0%, VTd: 0%.

Rövidítés: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazon; Rd = lenalidomid-dexametazon;

Pd = pomalidomid-dexametazon; VMP = bortezomib-melfalán-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazon.

Haemolysis

Fennáll a haemolysis elméleti kockázata. Ennek a biztonságossági szignálnak a folyamatos monitorozását el fogják végezni a klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően nyert biztonságossági adatokban.

Egyéb különleges betegcsoportok

Az MMY3007 III. fázisú vizsgálatban, ahol a D-VMP-kezelést hasonlították a VMP-kezeléshez újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra, a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek alcsoportjának (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) biztonságossági analízise konzisztens volt a teljes populációban észlelt eredménnyel (lásd 5.1 pont).

Idősek

A 2459 betegből, akik a javasolt dózisban kaptak DARZALEX-et 38% volt 65 és 75 év közötti és 15% volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosságban az életkor alapján nem figyeltek meg általános különbségeket. A súlyos mellékhatások előfordulása az idősebb betegeknél gyakoribb volt, mint a fiatalabbaknál. A relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (n = 1213) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (> 65 év) a pneumonia és a sepsis volt. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra (n = 710) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (> 75 év) a pneumonia volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Jelek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban nem volt túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalat. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 24 mg/ttkg-os dózisokat adtak intravénásan.

Kezelés

A daratumumab túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.