IVACAFTOR GALENIKA 150 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IVACAFTOR 150 MG
Az Ivacaftor Galenika tabletta javallatai:
-
Monoterápia formájában cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, illetve legalább 6éves, legalább 25kg testtömegű gyermekek kezelésére, akik R117H CFTR mutációval vagy a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR)-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).
-
A tezakaftor/ivakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, valamint legalább 6 éves gyermekek kezelésére, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozzák, vagy akiknél F508del mutáció heterozigóta formája mellett a CFTR gént érintő, következő mutációk egyike van jelen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G és 3849+10kbC→T.
Az Ivacaftor Galenika-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-génen (lásd 4.1 pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát.
Ivacaftor Galenika és ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációja
Kevés olyan beteg van, aki a 6. táblázatban nem szereplő, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) kombinációra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben az ivakaftor (IVA) és az IVA/TEZ/ELX kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).
Adagolás
Felnőttek, serdülők, valamint legalább 6 éves gyermekek számára az adagolást az 1. táblázat szerint kell meghatározni.
-
táblázat: Adagolási ajánlások
| Életkor/testtömeg | Reggeli dózis | Esti dózis |
| Ivakaftor-monoterápiában | ||
| legalább 6 éves, legalább 25kg testtömeg | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30kg alatti testtömeg | Egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta | Egy 75 mg-os ivakaftor tabletta* |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta |
| 12 éves és idősebb | Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta |
| Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg | Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta | Egy 75 mg-os ivakaftor tabletta* |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta |
| 12 éves és idősebb | Két, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta | Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta |
*Az Ivacaftor Galenika kizárólag 150 mg-os filmtabletta formájában érhető el. Ezért az Ivacaftor Galenika nem alkalmazható olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a szükséges adag kisebb, mint 150 mg. Ezekben az esetekben más, megfelelő hatáserősségű ivakaftort tartalmazó készítmények alkalmazása javasolt.
A reggeli és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd.: Az alkalmazás módja).
Kihagyott dózis
Amennyiben legfeljebb 6 óra telt el a kihagyott reggeli dózis vagy esti dózis szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be a dózist, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő dózist. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő dózis esedékes időpontját.
Az Ivacaftor Galenika-t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy adagnál többet.
CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása
Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a 2. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell. Az adagolási intervallumot a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).
-
táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó adagolási ajánlások
| Életkor/testtömeg | Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok* | Erős CYP3A-inhibitorok |
| Ivakaftor monoterápiában | ||
| legalább 6 éves és legalább 25 kg vagy nagyobb testtömeg | Naponta egyszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg | Minden nap váltakozva: egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel* Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Minden nap váltakozva: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 12 éves és idősebb | Minden nap váltakozva: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg | Minden nap váltakozva: két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel* Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Minden nap váltakozva: két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 12 éves és idősebb | Minden nap váltakozva: két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. | Hetente kétszer két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. |
*Az Ivacaftor Galenika kizárólag 150 mg-os filmtabletta formájában érhető el. Ezért az Ivacaftor Galenika nem alkalmazható olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a szükséges adag kisebb, mint 150 mg. Ilyen esetekben másik, megfelelő hatáserősségű ivakaftor-tartalmú készítményt kell alkalmazni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Igen korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre ivakaftorral (monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) kezelt idős betegekre vonatkozó adatok. Ebben a betegcsoportban dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az ivakaftor adagjának módosítása.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
3. táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban
szenvedő betegek számára
| Életkor/testtömeg | Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) | Súlyos fokú (Child–Pugh C stádium) |
| Ivakaftor monoterápiában | ||
| legalább 6 éves, legalább 25kg testtömeg | Naponta egyszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. | Alkalmazásanem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 150 mg-os ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, másnaponta vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. |
| Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg | Egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. |
| 12 éves és idősebb | Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. |
| Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt | ||
| 6 és betöltött 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta • 2. nap: reggel egy 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. | Nem alkalmazható. |
| 6 és betöltött 12 éves kor között, legalább 30 kg testtömeg | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta • 2. nap: reggel egy 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. | Nem alkalmazható. |
| 12 éves és idősebb | Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta • 2. nap: reggel egy 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. | Nem alkalmazható. |
Gyermekek és serdülők
A monoterápiában alkalmazott ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében, sem 6 hónaposnál fiatalabb koraszülötteknél (37 hetes terhességi kor alatt), sem 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva, sem 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- kombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 6 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A 6 éves és ennél idősebb betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák.
Az ivakaftor tablettát zsírtartalmú étellel kell bevenni.
A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A 770-102., 770-103., 770-111. és 770-110. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R kapuzási (III. osztályú), G970R vagy R117H-mutációval rendelkeztek.
A 770-111. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték kloridteszt eredményében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont).
A CF-ban szenvedő és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért az ivakaftor-monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.
A 770-110. vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel járó R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor előnyös hatására (lásd 5.1 pont).
Az ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt, kombinációs kezelési protokoll részeként nem rendelhető olyan CF-ban szenvedő betegek számára, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák, és olyan másik CFTR mutációval rendelkeznek, amely a 4.1 pontban nincs felsorolva.
Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás
Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
A transzaminázszintek (glutamát-piruvát transzamináz (GPT) (ALAT)) vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) (ASAT)) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezeléssel együtt szedő betegeknél ezek a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT (ALAT) és GOT (ASAT)), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós értékek gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős megemelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT)-szint meghaladja a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) ötszörösét vagy a GPT (ALAT)- vagy a GOT (ASAT)-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) a kezelést meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Az ivakaftor alkalmazása – akár monoterápia formájában, akár tezakaftor/ivakaftor- kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként – nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, legalább 6 éves és idősebb betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ezek a betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot).
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- kombinációval együtt, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelés csak akkor megfontolandó, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett adagban kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot).
Depresszió
Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell az állapotukat (beteg állapotát) a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások észlelése érdekében, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk
Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a CFTR-modulátor kezelésre.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelést tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok
Nem végeztek klinikai vizsgálatot az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében.
Szervtranszplantáción átesett betegek
Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban.
Bőrkiütések
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor-kezelés mellett a bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont).
Kölcsönhatások gyógyszerekkel
CYP3A-induktorok
CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának megszűnését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).
CYP3A-inhibitorok
Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor-, a tezakaftor- és az elexakaftor-expozíció megemelkedik. Az ivakaftor adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.5 pontot).
Gyermekek és serdülők
A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be az ivakaftorral és ivakaftor tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3 pont).
Nátrium tartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-glikoproteinnek (P-gp) gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja a P-gp-transzportereknek.
Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek
CYP3A-induktorok
Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Az ivakaftor közepes erősségű vagy gyenge CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.
CYP3A-inhibitorok
Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot).
A közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció háromszorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-inhibitorokat, például flukonazolt, eritromicint vagy verapamilt szedő betegeknél az ivakaftor dózisának csökkentése ajánlott (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot).
Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftor-kezelés alatt (lásd 4.2 pont).
Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai in vitro. Nagy fokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a BCRP-inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1-IVA expozíciót, ugyanakkor az M6-IVA expozícióban bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns.
Ciprofloxacin
A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.
Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek
Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P-gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását.
CYP2C9-szubsztrátok
Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók.
Digoxin és más P-gp-szubsztrátok
Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges.
CYP3A-szubsztrátok
Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, (per os) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A-szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám adagját nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor.
Hormonális fogamzásgátlók
Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az orális fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ivakaftor alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Korlátozott mennyiségű adatok alapján az ivakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az ivakaftor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor patkányoknál befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).
Az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem enyhülnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ivakaftorral kezelt 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával.
A 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%).
Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés formájában jelentkező súlyos mellékhatásokról a 12 éves és idősebb, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek 1,5%-ánál számoltak be (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor-monoterápia alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollos vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. Az ivakaftor kombinációs kezelés részeként, tezakaftor/ivakaftor és/vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor melletti alkalmazásakor megfigyelt további mellékhatások is szerepelnek a 4. táblázatban. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Felső légúti fertőzés | nagyon gyakori |
| Nasopharyngitis | nagyon gyakori | |
| Influenza † | gyakori | |
| Rhinitis | gyakori | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypoglykaemia † | gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió | nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | nagyon gyakori |
| Szédülés | nagyon gyakori | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Fülfájás | gyakori |
| Diszkomfortérzés a fülben | gyakori | |
| Tinnitus | gyakori | |
| Hyperaemiás dobhártya | gyakori | |
| Vestibularis zavar | gyakori | |
| Pangó váladék a fülben | nem gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Oropharyngealis fájdalom | nagyon gyakori |
| Orrdugulás | nagyon gyakori | |
| Kóros légzés † | gyakori | |
| Orrfolyás † | gyakori | |
| Pangó váladék az arcüregben | gyakori | |
| Pharyngealis hyperaemia | gyakori | |
| Sípoló légzés † | nem gyakori | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdalom | nagyon gyakori |
| Hasmenés | nagyon gyakori | |
| Gyomortáji fájdalom† | gyakori | |
| Flatulencia† | gyakori | |
| Hányinger * | gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Transzaminázszintek emelkedése | nagyon gyakori |
| Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint† | nagyon gyakori | |
| Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint† | gyakori | |
| Májkárosodás^ | nem ismert | |
| Az összbilirubinszint megemelkedése^ | nem ismert | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés | nagyon gyakori |
| Acne† | gyakori | |
| Pruritus† | gyakori | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Csomó az emlőben | gyakori |
| Az emlő gyulladása | nem gyakori | |
| Gynaecomastia | nem gyakori | |
| Emlőbimbó rendellenesség | nem gyakori | |
| Az emlőbimbó fájdalma | nem gyakori | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Baktériumok a köpetben | nagyon gyakori |
| Emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint vérben | gyakori | |
| Emelkedett vérnyomás† | nem gyakori |
* A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság.
† Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság.
^ A májkárosodást (a GPT (ALAT) és GOT (ASAT), valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A transzaminázszintek emelkedése
A monoterápiában alkalmazott ivakaftorral, legalább 6 éves betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 770-102. és 770-103. placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél 3,7%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 3,7% vagy az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 8,3% volt, míg placebóval kezelt betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó értékek esetén 1,0%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,9% és az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 8,7% volt az előfordulási gyakoriság. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél az érték meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont).
A tezakaftor/ivakaftor kombináció placebokontrollos, III. fázisú (legfeljebb 24 hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája 0,2%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,0% vagy az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és az ULN nyolcszorosát meghaladó értékek esetén 0,4%, az ULN ötszörösét meghaladó értékek esetén 1,0% és az ULN háromszorosát meghaladó értékek esetén 3,4% volt az incidencia a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt a kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2 beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: sorrendben 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és sorrendben 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél.
A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).
Bőrkiütések
A 445-102. vizsgálatban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 6,5% a placebóval kezelt betegeknél. A bőrkiütések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága a betegek neme szerint 5,8% volt férfiaknál és 16,3% nőknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, illetve 4,8% a férfiaknál és 8,3% a nőknél a placebóval kezelt betegeknél. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 20,5% volt a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, és 13,6% volt a hormonális fogamzásgátlót nem szedő nőknél (lásd 4.4 pont).
Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint
A 445-102. vizsgálatban a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó maximális kreatin-foszfokináz előfordulási gyakorisága 10,4% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-emelkedés általában átmeneti és tünetmentes volt, és sok esetben testmozgás előzte meg. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egy sem hagyta abba a kezelést az emelkedett kreatin-foszfokináz-szint miatt.
Emelkedett vérnyomás
A 445-102. vizsgálatban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,5 Hgmm és 1,9 Hgmm volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 113 Hgmm szisztolés és 69 Hgmm diasztolés), illetve 0,9 Hgmm és 0,5Hgmm volt a placebóval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 114 Hgmm szisztolés és 70 Hgmm diasztolés).
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szisztolés vérnyomása > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomása > 90 Hgmm volt legalább két alkalommal, 5,0%, illetve 3,0% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,5%, illetve 3,5%-kal.
Gyermekek és serdülők
Ivakaftor monoterápiában
A monoterápia formájában 24 héten keresztül alkalmazott ivakaftor biztonságosságát 43 fő: 1 hónapos és <24 hónapos közötti (akik közül 7 beteg 4 hónaposnál fiatalabb volt), 34 fő: 2 és < 6 éves közötti, 61 fő: 6 és < 12 éves közötti, valamint 94 fő: 12 és < 18 éves életkor közötti betegnél értékelték. Az ivakaftor biztonságossági profilja (monoterápia formájában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.
A transzaminázszint (GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT)) emelkedések a 770-103., 770-111. és 770-110. vizsgálatban (6-< 12 éves betegek), valamint a 770-108. vizsgálatban (2-< 6 éves betegek) és a 770-124. vizsgálatban (1-< 24 hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5. táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint-emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint-emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki.
A 770-108. vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A 770-124. vizsgálatban az 1 hónapos és 4 hónapos kor közötti betegek kohorszában egy 1 hónapos beteg (14,3%) GPT-szintje a normálérték felső határának nyolcszorosa, GOT-szintje pedig a normálérték felső határának háromszorosa és ≤ ötszöröse között volt, ami az ivakaftor-kezelés abbahagyásához vezetett (a transzaminázszint-emelkedések kezelését illetően lásd a 4.4 pontot).
5. táblázat: Transzaminázszint‑emelkedések ivakaftor-monoterápiával kezelt 1hónapos‑<12éves betegeknél
| Korcsoport | n | Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya | Az ULN ötszörösét meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya | Az ULN nyolcszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya |
| 6 – < 12 éves | 40 | 15,0% (6) | 2,5% (1) | 2,5% (1) |
| 2 – < 6 éves | 34 | 14,7% (5) | 14,7% (5) | 14,7% (5) |
| 12 – <24 hónapos | 18 | 27,8% (5) | 11,1% (2) | 11,1% (2) |
| 1 – < 12 hónapos | 24 | 8,3% (2) | 4,2% (1) | 4,2% (1) |
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés biztonságosságát 124, 6 évesnél idősebb, de legfeljebb 12 éves betegnél értékelték. A tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg és ivakaftor 150 mg dózist nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, 30-< 40 kg testtömegű gyermekek körében. A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.
A 24hetes, nyílt elrendezésű, III.fázisú, legalább 6éves, de 12évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661‑113.vizsgálat B része, n=70) a normálérték felső határának nyolcszorosát, meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,4%, ötszörösét meghaladó értékek incidenciája 4,3% és háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 10,0% volt. A tezakaftor/ivakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, és a transzaminázszint emelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a tezakaftor/ivakaftor kezelést. Egy beteg az emelkedett transzaminázszint miatt megszakította a kezelést, majd sikeresen folytatta a tezakaftor/ivakaftor kezelést (lásd 4.4 pont, az emelkedett transzaminázszintek kezelése).
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazva
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445-111. és 445-124. vizsgálatokban 272, 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegnél értékelték. A biztonságossági profil általában hasonló a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek körében.
A 445‑106.vizsgálat során a legalább 6éves, de 12évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 0,0%, az ötszörösét meghaladó értékek incidenciája 1,5% és a háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 10,6% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint-emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont).
A 445‑111.vizsgálat során a legalább 2éves, de 6évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,3%, az ötszörösét 2,7% és a háromszorosát meghaladó értékek incidenciája 8,0% volt.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszint-emelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont).
Bőrkiütések
A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegek közül 15 (20,0%) vizsgálati alanynál fordult elő legalább 1 bőrkiütéses esemény, 4 (9,8%) lányoknál és 11 (32,4%) fiúknál.
Lencsehomály
Egy betegnél lencsehomály fordult elő nemkívánatos eseményként.
Feltételezett mellékhatás bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - IVACAFTOR 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02
Hatásmechanizmus
Ivakaftor monoterápiában
Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében – melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent – szintén növeli a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R-mutáció olyan hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja a 770-111. vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság).
A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt invitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként
Az elexakaftor és a tezakaftor CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes hatóanyagokhoz képest additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor egyidejű alkalmazásakor a kombináció hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR aktivitás növekedését eredményezi.
CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben
A mutáns CFTR fehérje ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak.
Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával.
CF-ban egy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT-sejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez.
A 6. táblázat az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.
6. táblázat:Klinikai és/vagyin vitroadatok alapján ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorra reszponzívként azonosítottCFTR-mutációk
| 293A→G | E217G | H620Q | N900K | S50P |
| 314del9 | E264V | H939R | N1088D | S108F |
| 546insCTA | E282D | H939R;H949L‡ | N1195T | S158N |
| 548insTAC | E292K | H954P | N1303I | S182R |
| 711+3A→G* | E384K | H1054D | N1303K* | S308P |
| 1140-1151dup | E403D | H1079P | P5L† | S341P |
| 1336K | E474K | H1085P | P67L* | S364P |
| 1461insGAT | E527G | H1085R | P111L | S434P |
| 1507_1515del9 | E588V | H1375N | P140S | S492F |
| 2055del9 | E822K | H1375P | P205S | S519G |
| 2183A→G | E831X | I86M | P439S | S531P |
| 2789+5G→A* | E1104K | I105N | P499A | S549I |
| 2851A/G | E1104V | I125T | P574H | S549N |
| 3007del6 | E1126K | I148L | P750L | S549R* |
| 3132T→G | E1221V | I148N | P798S | S557F |
| 3141del9 | E1228K | I175V | P988R | S589I |
| 3143del9 | E1409K | I331N | P1013H | S589N |
| 3272-26A→G*† | E1433K | I336L | P1013L | S624R |
| 3331del6 | F87L | I444S | P1021L | S686Y |
| 3410T→C | F191V | I497S | P1021T | S737F |
| 3523A→G | F200I | I502T | P1372T | S821G |
| 3601A→C | F311del | I506L | Q30P | S898R |
| 3761T→G | F311L | I506V | Q98P | S912L |
| 3791C/T | F312del | I506V;D1168G‡ | Q98R | S912L;G1244V‡ |
| 3849+10kbC→T*† | F433L | I521S | Q151K | S912T |
| 3850G→A | F508C;S1251 N‡ | I530N | Q179K | S945L*† |
| 3978G→C | F508del* | I556V | Q237E | S955P |
| A46D | F508del;R1438W‡ | I586V | Q237H | S977F |
| A62P | F575Y | I601F | Q237P | S977F;R1438W |
| A107G | F587I | I618N | Q359K;T360K‡ | ‡ |
| A120T | F587L | I618T | Q359R | S1045Y |
| A141D | F693L(TTG) | I980K | Q372H | S1118F |
| A155P | F932S | I1023R | Q493L | S1159F |
| A234D | F1016S | I1139V | Q493R | S1159P |
| A234V | F1052V | I1203V | Q552P | S1188L |
| A238V | F1074L | I1234L | Q1012P | S1251N |
| A309D | F1078S | I1234V | Q1209P | S1255P |
| A349V | F1099L | I1269N | Q1291H | T338I |
| A357T | F1107L | I1366N | Q1291R | T351I |
| A455E*† | G27E | I1366T | Q1313K | T351S |
| A455V | G27R | K162E | Q1352H | T351S;R851L‡ |
| A457T | G126D | K464E | R31L | T388M |
| A462P | G178E | K464N | R74Q | T465I |
| A534E | G178R | K522E | R74Q;R297Q‡ | T501A |
| A554E | G194R | K522Q | R74Q;V201M;D1270N‡ | T582S |
| A566D | G194V | K951E | R74W | T908N |
| A872E | G213E | K1060T | R74W;D1270N‡ | T990I |
| A1006E | G213E;R668C‡ | L15P | R74W;R1070W;D1270 | T1036N* |
| A1025D | G213V | L15P;L1253F‡ | N‡ | T1057R |
| A1067P | G226R | L32P | R74W;S945L‡ | T1086A |
| A1067T | G239R | L88S | R74W;V201M‡ | T1086I |
| A1067V | G253R | L102R;F1016S‡ | R74W;V201M;D1270N‡ | T1246I |
| A1081V | G314E | L137P | R74W;V201M;L997F‡ | T1299I |
| A1087P | G314R | L159S | R75L | T1299K |
| A1319E | G424S | L165S | R75Q;L1065P‡ | V11I |
| A1374D | G437D | L167R | R75Q;N1088D‡ | V93D |
| A1466S | G461R | L206W*† | R75Q;S549N‡ | V201M |
| C225R | G461V | L210P | R117C† | V232A |
| C491R | G463V | L293P | R117C;G576A;R668C‡ | V232D |
| C590Y | G480C | L327P | R117G | V317A |
| C866Y | G480D | L333F | R117H* | V322M |
| c.1367_1369dupTTG | G480S | L333H | R117L | V392G |
| D58H | G500D | L346P | R117L;L997F‡ | V456A |
| D58V | G545R | L441P | R117P | V456F |
| D110E | G551A | L453S | R248K | V520I |
| D110H | G551D* | L467F | R258G | V562I;A1006E‡ |
| D110N | G551R | L558F | R297Q | V562L |
| D192G | G551S | L619S | R334L | V591A |
| D192N | G576A;R668C‡ | L633P | R334Q | V603F |
| D373N | G576A;S1359Y‡ | L636P | R334W | V920L |
| D426N | G622D | L927P | R347H* | V920M |
| D443Y | G622V | L967F;L1096R‡ | R347L | V1008D |
| D443Y;G576A;R668C‡ | G628A | L973F | R347P | V1010D |
| D529G | G628R | L1011S | R352Q | V1153E |
| D565G | G85E*† | L1065R | R352W | V1240G |
| D567N | G930E | L1077P*† | R516S | V1293G |
| D579G | G970D | L1227S | R553Q | V1293I |
| D614G | G970S | L1324P | R555G | V1415F |
| D651H | G970V | L1335P | R600S | W202C |
| D651N | G1047D | L1388P | R709Q | W361R |
| D806G | G1047R | L1480P | R751L | W496R |
| D924N | G1061R | M150K | R792G | W1098C |
| D979A | G1069R | M150R | R792Q | W1282G |
| D979V | G1123R | M152L | R810G | W1282R |
| D985H | G1173S | M152V | R851L | Y89C |
| D985Y | G1237V | M265R | R933G | Y109H |
| D993A | G1244E | M348K | R1048G | Y109N |
| D993G | G1244R | M394L | R1066C | Y122C |
| D993Y | G1247R | M469V | R1066G | Y161C |
| D1152A | G1249E | M498I | R1066H*† | Y161D |
| D1152H*† | G1249R | M952I | R1070P | Y161S |
| D1270N* | G1265V | M952T | R1070Q | Y301C |
| D1270Y | G1298V | M961L | R1070W | Y563N |
| D1312G | G1349D | M1101K*† | R1162Q | Y913S |
| D1377H | G149R;G576A;R668C‡ | M1137R | R1239S | Y919C |
| D1445N | H139L | M1137V | R1283G | Y1014C |
| E56K | H139R | M1210K | R1283M | Y1032C |
| E60K | H146R | N186K | R1283S | Y1032N |
| E92K | H199Q | N187K | R1438W | Y1073C |
| E116K | H199Y | N396Y | S13F | Y1092H |
| E116Q | H609L | N418S | S13P | Y1381H |
| E193K | H620P | S18I | ||
| S18N |
Vannak olyan CF-betegek, akik a 6. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508delCFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll.
A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében.
* Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk.
† Legalább 5 betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk.
‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek.
A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.
Farmakodinámiás hatások
Ivakaftor monoterápiában
A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 770-102. és 770-103. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás – 48 mmol/l [95%-os CI: –51-től –45-ig], illetve –54 mmol/l [95%-os CI: –62-től –47-ig]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte.
A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 770-111. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, – 49 mmol/l-es (95%-os CI: −57-től –41-ig) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél –6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.
A 770-110. vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és ennél idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében –24 mmol/l (95%-os CI: –28-tól –20-ig) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség –21,87 mmol/l (95%-os CI: –26,46-tól –17,28-ig) volt a 18 éves és idősebb betegeknél, illetve –27,63 mmol/l (95%-os CI: –37,16-tól –18,10-ig) a 6–11 éves betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12–17 éves beteget vontak be.
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként
A 661-106. vizsgálatban (az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél) a tezakaftor/ivakaftor kezeléssel kombinációban alkalmazott ivakaftor- és placebokezelés közötti különbség a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 24. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében –10,1 mmol/l volt (95%-os CI: –11,4-től –8,8-ig).
A 661-108. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegeknél) a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 8. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor- és a placebokezelés között –9,5 mmol/l (95%-os CI: –11,7-től –7,3-ig), míg az ivakaftor- és a placebokezelés között –4,5 mmol/l (95%-os CI: –6,7-től –2,3-ig) volt a különbség.
A 661-115. vizsgálatban (azoknál a 6 és 12 éves kor közötti betegeknél, akik az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR-aktivitással járó mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett, kezelésen belüli átlagos abszolút változás –12,3 mmol/l (95%-os CI: –15,3-től –9,3-ig) volt a 8. héten a tezakaftor/ivakaftor-csoportban.
Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt
A 445-102. vizsgálatban (az egyik allélon F508del mutációt és a másik allélon egy, a CFTR fehérje termelődésének hiányát, vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és az ivakaftorra és a tezakaftor/ivakaftor-kombinációra in vitro nem reszponzív CFTR fehérjét előrejelző mutációt (minimális funkciót biztosító mutáció) hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében –41,8 mmol/l volt (95%-os CI: –44,4-től –39,3-ig).
A 445-103. vizsgálatban (az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a tezakaftor/ivakaftor-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében –45,1 mmol/l volt (95%-os CI: –50,1-től –40,1-ig).
A 445-104. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés és a kontrollcsoport (ivakaftor monoterápiában részesülő csoport vagy ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor-kezelésben részesülő csoport) közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében −23,1 mmol/l volt (95%-os CI: –26,1-től –20,1-ig).
A 445-106. vizsgálatban (a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n = 62) a 24. hétig (n = 60) bekövetkezett átlagos abszolút változás –60,9 mmol/l volt (95%-os CI: –63,7-től –58,2-ig)*. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n = 59) bekövetkezett átlagos abszolút változás –58,6 mmol/l volt (95%-os CI: –61,1-től –56,1-ig).
* Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19-járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány.
A 445-116. vizsgálatban (a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél) az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor csoportban az LS átlagos kezelési különbség a placebóhoz képest a verejtékklorid abszolút változását illetően a kiindulási értéktől a 24. hétig –51,2 mmol/l volt (95%-os CI: –55,3-től –47,1-ig).
A 445-124. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig –28,3 mmol/l volt (95%-os CI: –32,1; –24,5 mmol/l; p-érték <0,0001).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ivakaftor monoterápiában
770-102. és 770-103. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek
Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt.
A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett.
A 770-102. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a dornáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%–98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12–53 év) volt.
A 770-103. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%–133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6–12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel.
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.
Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6–12,6) volt a 770-102. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6–18,3) a 770-103. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9–20,2) volt a 770-102. vizsgálatban és 15,8% (8,4–23,2) a 770-103. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 770-102. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 770-103. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt.
A 770-102. vizsgálatban a 12–17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 770-103. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (–3,8-től 17,6-ig).
A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja be.
7.táblázat: Az ivakaftor hatása a 770‑102. és 770‑103.vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira
| 770‑102.vizsgálat | 770‑103.vizsgálat | |||
| Végpont | Kezelési különbséga(95%‑os CI) | p‑érték | Kezelési különbséga(95%‑os CI) | p‑érték |
| A CFQ‑Rblégzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (pontok)c | ||||
| A 24.hétre | 8,1 (4,7; 11,4) | <0,0001 | 6,1 (‑1,4; 13,5) | 0,1092 |
| A 48.hétre | 8,6 (5,3; 11,9) | <0,0001 | 5,1 (‑1,6; 11,8) | 0,1354 |
| A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata | ||||
| A 24.hétre | 0,40c | 0,0016 | NA | NA |
| A 48.hétre | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
| A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg) | ||||
| A 24.héten | 2,8 (1,8; 3,7) | <0,0001 | 1,9 (0,9; 2,9) | 0,0004 |
| A 48.héten | 2,7 (1,3; 4,1) | 0,0001 | 2,8 (1,3; 4,2) | 0,0002 |
| A BMI‑ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2) | ||||
| A 24.héten | 0,94 (0,62; 1,26) | <0,0001 | 0,81 (0,34; 1,28) | 0,0008 |
| A 48.héten | 0,93 (0,48; 1,38) | <0,0001 | 1,09 (0,51; 1,67) | 0,0003 |
| A z‑pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok) | ||||
| Az életkornak megfelelő testtömeg z‑pontszámai a 48.hétene | 0,33 (0,04; 0,62) | 0,0260 | 0,39 (0,24; 0,53) | <0,0001 |
| Az életkornak megfelelő BMI z‑pontszáma a 48.hétene | 0,33 (0,002; 0,65) | 0,0490 | 0,45 (0,26; 0,65) | <0,0001 |
CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték
-
Kezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása.
-
CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.
-
A 770-102. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 770-103. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak.
-
Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében.
-
20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai].
770-111. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat
A 770-111. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett.
Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.
Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg).
A 770-111. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-kezelés alatt, és –3,2% a placebo alkalmazásakor. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3–14,1) volt (p < 0,0001).
A 8. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását a 770-111. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.
8.táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra gyakorolt hatása, valamint a konkrétCFTR‑mutációk szerinti értékek
| A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás | BMI(kg/m2) | A CFQ‑R légzőrendszeri domén pontszáma (pontszám) |
| a 8.hétre | a 8.héten | a 8.hétre |
| Összes beteg (n=39) Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%‑os CI) változást mutatják: | ||
| 10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) |
| A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n) Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8.hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*: | ||
| Mutáció (n) | A verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás (mmol/l) | A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás (százalékpont) |
| a 8.héten | a 8.héten | |
| G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) | ‑55 (‑75; ‑34) ‑80 (‑82; ‑79) ‑53 (‑65; ‑35) ‑68† ‑6 (‑16; ‑2) ‑54 (‑84; ‑7) ‑78 (‑82; ‑74) ‑74 (‑93; ‑53) ‑61†† (‑71; ‑54) | 8 (‑1; 18) 20 (3; 36) 8 (‑1, 18) 3† 3 (‑1; 5) 9 (‑20; 21) 3 (‑1; 8) 11 (‑2; 20) 5 (‑3; 13) |
* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.
† A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival.
†† n = 3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.
# Hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen.
A 770-111. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől –5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16hetes ivakaftor-kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16.hetétől –7,4% (5,5%) volt.
770-104. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat
A 770-104. vizsgálat (A-része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt.
A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és −0,2 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: –0,6-től 4,1-ig) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,15).
770-105. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat
A 770-105. vizsgálatban azokat a betegeket, akik a 770-102. és 770-103. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban.
A 770-102. vizsgálatból 144 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 770-103. vizsgálatból 48 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba.
A 9. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 770-105. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik a 770-102. és 770-103. vizsgálatéval.
9. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 770-105. vizsgálatban
| Eredeti vizsgálat és kezelési csoport | Az ivakaftor-kezelés időtartama (hetek) | A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat megkezdéséhez képest bekövetkezett abszolút változás(százalékpont) | |
| n | Átlag (SD) | ||
| 770-102. vizsgálat | |||
| Ivakaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
| 144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
| Placebo | 0* | 67 | –1,2 (7,8) † |
| 96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
| 770-103. vizsgálat | |||
| Ivakaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
| 144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
| Placebo | 0* | 22 | –0,6 (10,1) † |
| 96 | 21 | 10,5 (11,5) | |
* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.
† A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebokezelést követően bekövetkezett változás.
A 770-105. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik a 770-102. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 770-105. vizsgálatban (a 48. héttől a 144. hétig) további javulás nem volt.
Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 770-105. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftor-kezelésre váltottak át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig). Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 770-105. vizsgálatba, akkor a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és 0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig.
Azoknál a betegeknél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt.
770-110. vizsgálat: A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, CF-os betegek bevonásával
A 770-110. vizsgálat során 69 olyan beteget értékeltek, akik 6 évesek vagy idősebbek voltak; közülük 53 (76,8%) beteg hordozott F508del-mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli-T variáns 38 betegnél az 5T, 16 betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV1 73% (tartomány 32,5–105,5%), az átlagos életkor pedig 31 év (tartomány 6-68 év) volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és 0,46 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti becsült különbség 2,1 százalékpont volt (95%-os CI: -1,1-től 5,4-ig).
A 18 éves és idősebb betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport-elemzést (26 beteg kapott placebót, és 24 beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor-csoportban 4,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24. hétre a várt FEV1 százalékos értékében, míg a placebocsoportban ez az érték –0,46 százalékpont volt. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 5 százalékpont volt (95%-os CI: 1,1–8,8).
Az igazolt R117H-5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%-os CI: 1,3–9,3) volt. Igazolt R117H-7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség 0,2% volt (95%-os
CI: –8,1-től 8,5-ig).
A másodlagos hatásossági mutatók esetében nem volt megfigyelhető különbség az ivakaftor- és a placebokezelés között a BMI kiindulási értéke és a 24.heti értéke közötti abszolút változásban vagy az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig eltelt időben bekövetkezett abszolút változásban. Különbség volt megfigyelhető a kezelések között a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében (az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség 8,4 [95%-os CI: 2,2–14,6] pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások).
Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezeléssel együtt alkalmazva
A tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb betegeknél két klinikai vizsgálatban értékelték: egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 504, az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó beteg bevonásával végzett vizsgálatban (661-106. vizsgálat), és egy randomizált, kettős-vak, placebokontrollos és ivakaftor-kontrollos, 2 szakaszos, 3 kezelést alkalmazó, 8 hetes, keresztezett elrendezésű, 244, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661-108. vizsgálat). A kombinációs kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát ugyancsak értékelték mindkét betegpopulációban egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”), hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (661-110. vizsgálat). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor Alkalmazási előírását.
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával együtt adott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 12 éves és idősebb betegeknél három III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (a betegek az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak, n = 403) vizsgálatban, illetve aktív kontrollos (a betegek az F508del mutáció homozigóta formáját [n = 107] vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt [n = 258] hordoztak) vizsgálatokban igazolták, melyek időtartama sorrendben 24 (445-102. vizsgálat), 4 (445-103. vizsgálat) és 8 hét (445-104. vizsgálat) volt. A betegek mindegyik vizsgálatból beléphettek nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokba (445-105. vagy 445-110. vizsgálatok).
Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával kombinációban alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 6 éves és idősebb, nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-reszponzív CFTR-mutációkat hordozó betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (n=307) és egy nem klinikai vizsgálatokban kezelt betegek klinikai kimenetelét értékelő megfigyeléses retrospektív vizsgálatban (CFD-016; n = 422) igazolták.
A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Alkalmazási előírását.
Gyermekek és serdülők
Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva
A hatásosságot és a biztonságosságot 6 és 12 éves kor közötti betegeknél (átlagéletkor: 8,6 év) egy 8 hetes, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban (661-115. vizsgálat) értékelték 67 beteg bevonásával, akiket 4:1 arányban randomizáltak vagy tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor alkalmazására, az alkalmazott kezelést nem ismerő csoportba. Negyvenkét beteg az F508del mutáció homozigóta formáját (F/F), 12 beteg pedig az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR-aktivitással járó mutációt (F/RF) hordozott. A betegek beléphettek egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálatba (661-116. vizsgálat A-rész). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor Alkalmazási előírását.
Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva
Két 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban (445-106. és 445-116. vizsgálatok) értékelték a farmakokinetikát és a biztonságosságot olyan 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél (n=66) és 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél (n = 75), akik legalább egy F508del mutációt hordoztak. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor alkalmazási előírását.
Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett az ivakaftort tartalmazó referencia-gyógyszerrel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettsége alól a gyermekpopuláció egy vagy több korosztályánál cisztás fibrózisban (lásd a 4.2 pontban a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat).
Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF‑ban szenvedő betegeknél hasonló. Egészséges önkénteseknél a 150mg‑os egyszeri dózis étkezés utáni, peros beadása után az átlagos (±SD) AUC 10,60(5,26)µg×óra/ml volt, és az átlagos (±SD) Cmax 0,768(0,233)µg/ml volt. Az ivakaftor 12óránkénti adagolás után a 3‑5.napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2‑től 2,9‑ig terjedő akkumulációs arány mellett.
Felszívódás
Az ivakaftor ismételt per os dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal arányosan emelkedett. Zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor-expozíció körülbelül 2,5–4-szeresére emelkedett. Amikor tezakaftorral és elexakaftorral kombinációban alkalmazták, az ivakaftor AUC-értékében bekövetkezett növekedés hasonló mértékű volt (sorrendben körülbelül 3-szoros, illetve 2,5‑szeres és 4-szeres közötti). Ezért a monoterápiában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftort zsírtartalmú étellel együtt kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0óra (tartomány: 3,0; 6,0óra).
Eloszlás
Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savas glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett szájon át történő adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 (122) l volt.
Biotranszformáció
Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor hatásának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatásának kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.
A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása az ivakaftor-, tezakaftor- és elexakaftor-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, ami klinikailag nem releváns. Az ivakaftor, a tezakaftor vagy az elexakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.
Elimináció
Egészséges önkénteseknél szájon át történő adagolás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolizációt követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében.
Linearitás/nemlinearitás
Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25–250 mg-os tartományban a dózissal.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax-értéke (átlag [±SD]: 0,735 [0,331] µg/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16,80 [6,14] µg∙óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges személyekhez képest. Az ivakaftor dinamikus egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os dózis naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének a dinamikus egyensúlyi Cmin-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC-értéke körülbelül 50%-kal emelkedett mind a tezakaftor és ivakaftor, mind az ivakaftor, tezakaftor és elexakaftor adagjainak 10 napon át történt ismételt alkalmazását követően.
A súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) hatását az ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű annál, mint amit a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.
A megfelelő alkalmazással és dózismódosítással kapcsolatos útmutatót lásd a 4.2 pontban szereplő 3.táblázatban.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy ivakaftor-monoterápiával végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%).
Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az ivakaftor súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Rassz
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 379) és a nem fehér bőrű (n = 29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára.
Nem
Az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak.
Idősek
Az ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, hasonlóak-e a farmakokinetikai paramétereik a fiatalabb felnőttekéhez, vagy sem.
Idős betegeknél (65–72 év) a tezakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor farmakokinetikai paraméterei hasonlóak a fiatalabb felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Gyermekek és serdülők
A 10. táblázat mutatja be korcsoportonként a II. és III. fázisú vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján, kompartmentelemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót.
10. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként
| Korcsoport | Dózis | Cmin, ss (µg/ml) | AUC0-12h, ss(µg∙h/ml) |
| 1 hónapos kortól < 2 hónapos korig (≥ 3 kg)⁎ | 13,4 mg 24 óránként | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† |
| 2 hónapos kortól < 4 hónapos korig (≥ 3 kg) ⁎ | 13,4 mg 12 óránként | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† |
| 4 hónapos kortól < 6 hónapos korig (≥ 5 kg) ⁎ | 25 mg 12 óránként | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) |
| 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig (≥5–< 7 kg) ‡ | 25 mg 12 óránként | 0,336 | 5,41 |
| 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig (7–< 14 kg) | 50 mg 12 óránként | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) |
| 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig (7–< 14 kg) | 50 mg 12 óránként | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) |
| 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig (≥ 14–< 25 kg) | 75 mg 12 óránként | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) |
| 2-től 5 éves korig (< 14 kg) | 50 mg 12 óránként | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) |
| 2-től 5 éves korig (≥ 14–< 25 kg) | 75 mg 12 óránként | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) |
| 6-tól 11 éves korig§ (≥ 14–< 25 kg) | 75 mg 12 óránként | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) |
| 6-tól 11 éves korig§ (≥ 25 kg) | 150 mg 12 óránként | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) |
| 12-től 17 éves korig | 150 mg 12 óránként | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) |
| Felnőttek (≥ 18 évesek) | 150 mg 12 óránként | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) |
* Az 1 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb betegek ≥ 37 hetes gesztációs korúak voltak.
† Az 1hónapos kortól a <4hónaposnál fiatalabb életkorúaknál az expozíciók a fiziológiai alapú farmakokinetikai modell szimulációin alapuló előrejelzések, amelyek az adott korcsoportból származó adatokat tartalmaznak.
‡ Egyetlen betegtől származó adatokon alapuló értékek; standard deviációt nem jelentettek.
§ A 6–11 éves korcsoportban az expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.
Gyógyszerészeti jellemzők - IVACAFTOR 150 MG
Tablettamag
hipromellóz-acetát szukcinát
nátrium-laurilszulfát (E487)
előkezelt mikrokristályos cellulóz
(mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid)
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
Tablettabevonat
részlegesen hidrolizált poli(vinil alkohol) (E1203)
kalcium-karbonát (E170)
makrogol 3350 (E1521)
talkum (E553b)
indigókármin alumínium lakk (E132)
karnaubaviasz
-
OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás vagy átlátszó PVC/PCTFE(Aclar)//Al buborékcsomagolás
Kiszerelések:
28 db és 56 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).