KORJUNY 10 MIKROGRAMM KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KORJUNY 10 MIKROGRAMM
A Korjuny rosszindulatú ascites intraperitonealis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik epithelialis sejtadhéziós molekula (EpCAM)-pozitív karcinómában szenvednek, és akik nem részesülhetnek további szisztémás daganatellenes kezelésben.
A Korjuny-t a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.
EpCAM-vizsgálat
Az EpCAM-expressziót a klinikai vizsgálatok során validált immunocitokémiai vizsgálattal határozták meg, amelyet malignus ascites mintákon alkalmaztak, ≥ 400 EpCAM-pozitív sejt / 10⁶ analizált ascites sejt pozitivitási küszöbértékkel.
Amennyiben a megfelelő rendeltetési céllal rendelkező, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszköz nem áll rendelkezésre, a klinikai gyakorlatban alkalmazott alternatív vizsgálatokat validálni kell, és igazolni kell a megfelelő analitikai teljesítményjellemzőket erre a rendeltetésre való felhasználásra.
Adagolás
Az intraperitonealis infúzió előtt a citokin felszabadulási tünetek profilaktikus kezelésére szolgáló gyógyszerek, például fájdalomcsillapító, lázcsillapító és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A katumaxomab-kezelés mellékhatásait az orvosi javallatoknak és a jelenlegi standard ellátásnak megfelelően kell kezelni.
A Korjuny adagolási rendje az 1. táblázatban felsorolt négy intraperitonealis infúzióból áll.
-
táblázat: Korjuny adagolási rend
Infúzió száma Adag Nap 1. 10 mikrogramm 0. 2. 20 mikrogramm 3. 3. 50 mikrogramm 7. 4. 150 mikrogramm 10. A betegeket a Korjuny első infúziója után legalább 24 órán keresztül szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. A többi adagot illetően a betegeknek a kezelőorvos döntése szerint a betegbiztonság garantálása érdekében a Korjuny infúzióját követően legalább 6 órán át vagy hosszabb ideig kórházban kell tartózkodniuk.
Az infúzió napjai közötti időintervallum szükség esetén a kezelőorvos döntése alapján meghosszabbítható a mellékhatások kockázatának minimalizálása érdekében. A teljes kezelési időtartam nem haladhatja meg a 21 napot.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében és/vagy a májtérfogat több mint 70%-át érintő metasztázisos betegség és/vagy portális vénás thrombosis/obstrukció esetén nem történt vizsgálat. Ezeknek a betegeknek a Korjuny-vel történő kezelését csak az előny-kockázat profil alapos értékelését követően szabad fontolóra venni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezeknek a betegeknek a Korjuny-vel történő kezelését csak az előny-kockázat profil alapos értékelését követően szabad fontolóra venni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Korjuny biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Korjuny kizárólag intraperitonealis infúzióként alkalmazható.
A Korjny nem adható be intraperitonealis bolusban vagy bármely más módon. Az alkalmazandó perfúziós rendszerre vonatkozó információkat lásd a 6.5 pontban.
A Korjuny-t állandó sebességű intraperitonealis infúzió formájában kell beadni, legalább 3 órás infúziós idővel. A klinikai vizsgálatokban 3 órás és 6 órás infúziós időket vizsgáltak. A 4 adag közül az elsőnél a beteg egészségi állapotától függően 6 órás infúziós idő is mérlegelhető.
A gyógyszer alkalmazása előtt szükséges óvintézkedések
A Korjuny alkalmazása előtt az oldatos infúzióhoz használt koncentrátumot 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban hígítják. A hígított KORJUNY oldatos infúziót intraperitonealisan adják be állandó sebességű infúzió formájában, megfelelő pumpás rendszer segítségével.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Túlérzékenység az egérfélék (patkány és/vagy egér) fehérjéivel szemben.
Mivel a proinflammatorikus és citotoxikus citokinek felszabadulását a katumaxomab immun- és daganatsejtekhez való kötődése indítja el, citokinfelszabadulással kapcsolatos klinikai tüneteket jelentettek a katumaxomab alkalmazása során és azt követően, beleértve a láz, hypotensio, gastrointesztinális tünetek, fejfájás, myalgia, arthralgia, tachycardia, hidegrázás, légzőszervi tünetek, bőrtünetek és fáradtság eseteit.
A premedikáció ellenére (lásd 4.2 és 5.1 pont) a betegek tapasztalhatnak a fent leírtak szerinti, legfeljebb 4-es fokozatú CRS-t (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a CRS jelei vagy tünetei jelentkeznek. A CRS-t az orvosi javallatoknak és a jelenlegi standard ellátásnak megfelelően kell kezelni.
Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)
A SIRS (egyidejű láz, megnövekedett szívritmus és légzési ritmus, valamint a rendellenes leukocytaszám) izolált előfordulásáról számoltak be a katumaxomab-kezelés során és azt követően. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a SIRS jelei vagy tünetei jelentkeznek. A SIRS-t az orvosi javallatoknak és a jelenlegi standard ellátásnak megfelelően kell kezelni.
Akut fertőzések
Az immunrendszert befolyásoló tényezők, különösen akut fertőzések fennállása esetén a katumaxomab alkalmazása nem javasolt. A Korjuny alkalmazása előtt és után ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a betegeknél a fertőzés jelei és tünetei, és megfelelően kell kezelni őket.
A betegek hemodinamikai állapotát befolyásoló betegségek
A Korjuny-kezelés előfeltétele az ascites elvezetése megfelelő orvosi kezelés révén a stabil keringési és renális funkciók biztosítása érdekében. A kezelésnek tartalmaznia kell legalább az ascites elvezetését a spontán áramlás leállásáig vagy a tünetek enyhüléséig.
Minden egyes Korjuny infúzió előtt ellenőrizni kell a vér mennyiségét, a vér fehérjetartalmát, a vérnyomást, a pulzust és a vesefunkciót. Minden Korjuny infúzió előtt meg kell oldani az olyan állapotokat, mint a hypovolaemia, a hypoproteinaemia, a hypotensio, a keringési dekompenzáció és az akut vesekárosodás.
Májműködés
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A katumaxomab-infúziók után a májparaméterek átmeneti emelkedését figyelték meg a klinikai vizsgálatokban, amely a betegek többségénél röviddel az utolsó katumaxomab-infúzió befejezését követően javult. Ritka esetekben előfordulhat katumaxomab okozta májkárosodás (DILI) vagy hepatitis, ami akár végzetes kimenetelű májelégtelenséghez is vezethet. A Korjuny-vel kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a klinikailag szignifikáns mértékben emelkedett májparaméterek jelei miatt.
A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket és/vagy a májtérfogat több mint 70%-át érintő metasztázisos betegség és/vagy a portális vénás thrombosis/obstrukció által érintett betegeket nem vizsgálták. Ezeknek a betegeknek a katumaxomabbal történő kezelését csak az előny-kockázat alapos értékelését követően szabad fontolóra venni (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A katumaxomab nem a vesén keresztül választódik ki. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták. Ezeknek a betegeknek a Korjuny-vel történő kezelését csak az előny-kockázat profil alapos értékelését követően szabad fontolóra venni (lásd 5.2 pont).
Hasi fájdalom
A hasi fájdalomról gyakran számoltak be mellékhatásként. Ezt az átmeneti hatást részben az intraperitoneális alkalmazási mód következményének tekintik.
Monitorozás
A Korjuny infúzió beadását követően javasolt a beteg megfelelő monitorozása, szoros orvosi felügyelet mellett, az első Korjuny infúziót követően legalább 24 órán keresztül és az azt követő infúziók után legalább 6 órán keresztül.
Fizikai teljesítőképesség és testtömegindex (BMI)
Az IP-REM-AC-01 pivotális vizsgálatban a 60 alatti Karnofsky-féle teljesítménypontszámmal rendelkező, illetve a 17 kg/m2-nél alacsonyabb és 40 kg/m2-nél magasabb BMI-vel rendelkező betegeket nem vizsgáltak. Ezeknek a betegeknek a Korjuny-vel történő kezelése a kezelőorvos döntése alapján történik.
Betegkártya
A gyógyszert felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Korjuny-terápia kockázatait. A betegnek át kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmét arra, hogy azt mindig tartsa magánál. A
betegkártya leírja a CRS és SIRS gyakori jeleit és tüneteit, és utasításokat ad arra vonatkozóan, hogy a betegnek mikor kell orvoshoz fordulnia.
Segédanyag
Ez a gyógyszer 21,6 mikrogramm poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként (Korjuny 10 mikrogramm), illetve 108 mikrogramm poliszorbát 80-at előretöltött fecskendőnként (Korjuny 50 mikrogramm). A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (0,6 ml), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az infúziónként beadott nátrium mennyisége a koncentrátum 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítása miatt a gyógyszerben találhatónál magasabb. Minden Korjuny alkalmazás előtt további 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót, minden Korjuny alkalmazással párhuzamosan pedig további 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni. Lásd 6.6. pont.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Fogamzóképes korban lévő nők
A Korjuny alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nőknek, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Terhesség
A katumaxomab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). A Korjuny alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a katumaxomab/a katumaxomab metabolitjai kiválasztódnak-e a (humán) anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Korjuny alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A katumaxomab termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
A Korjuny kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az infúzióval kapcsolatos tüneteket mutató betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem enyhülnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a pyrexia (62%), a hasi fájdalom (42%), a nausea (41%) és a
hányás (38%) voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a szisztémás gyulladásos válasz szindróma és a májelégtelenség.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások 11 vizsgálat – köztük 4, malignus eredetű ascitesben szenvedő betegekkel végzett vizsgálat és 7, különböző egyéb daganatokban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat – integrált biztonságossági elemzéséből származnak. Ide tartoznak az IP-REM-AC-01 pivotális vizsgálatból származó, randomizált, kontrollos fő vizsgálati időszak adatai. A vizsgálatban részt vevő 517 beteg közül 293 beteg kapott katumaxomabot intraperitoneálisan 6 órás infúzióban, 224 beteg pedig katumaxomabot intraperitoneálisan 3 órás infúzióban.
A 2. táblázat a mellékhatásokat MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban sorolja fel. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.
-
táblázat A katumaxomab-kezelésben részesülő betegek által jelentett mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzés ek Gyakori Fertőzés Nem gyakori Orális candidiasis, bőrfertőzés, erythema induratum*, herpes simplex*, lokális fertőzés*, pneumonia*, húgyúti fertőzés* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, leukocytosis, lymphopenia Nem gyakori Coagulopathia*, leukopenia*, neutropenia*, thrombocytopenia*, thrombocythaemia Immunrendszer i betegségek és tünetek Nagyon gyakori Citokinfelszabadulási szindróma** Gyakori Szisztémás gyulladásos válasz szindróma, túlérzékenység* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent étvágy, dehydratio, hypokalaemia, hyponatraemia, hypoalbuminaemia, hyperglykaemia*, hypocalcaemia*, hypoproteinaemia* Nem gyakori Folyadékvisszatartás*, hypoglykaemia, polydipsia, hypomagnesaemia* Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás* Nem gyakori Izgatottság, depresszió* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Ájulás, remegés, paraesthesia, görcsrohamok*, letargia, perifériás szenzoros neuropátia*, polineuropátia*, dysgeusia* Szembetegsége k és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo* Szívbetegségek Gyakori Tachycardia Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Sinus tachycardia, palpitáció*, arrhythmia*, szívelégtelenség* Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, hypotensio, kipirulás, hőhullámok* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoea*, hypoxia, pleurális effúzió* Nem gyakori Tüdőembólia, akut légzési distressz szindróma*, bronchospasmus*, köhögés*, csuklás*, tüdőinfiltráció*, pharyngolaryngealis fájdalom, légzési distressz*, légzési elégtelenség*, tachypnoe*, sípoló légzés* Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom, nausea, hányás, diarrhoea Gyakori Hasi diszkomfort érzés, hasi puffadás, gyomortáji fájdalom, gastrooesophagealis reflux betegség, subileus, flatulencia* Nem gyakori Hasi görcsök, szájszárazság, ileus paralyticus, csökkent gyomorürülés, hasmerevség*, ascites*, duodenogastricus reflux*, gyomorbetegség*, gastrointestinalis hypomotilitas*, gyomorégés*, peritonitis*, öklendezés*, vékonybélelzáródás*, gyomorpanaszok*, alhasi fájdalom, haematemesis*, stomatitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hyperbilirubinaemia, cholangitis* Nem gyakori Citolotikus hepatitis***, májelégtelenség****, cholestasis*, rendellenes májműködés*, toxikus hepatitis*, sárgaság* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori allergiás dermatitis, kiütés, erythema, hyperhidrosis, pruritis Nem gyakori éjszakai verejtékezés, urticaria, palmaris erythema*, viszkető kiütés*, bőrreakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájás, myalgia, arthralgia* Nem gyakori csontfájdalom, lágyéktáji fájdalom*, mozgásszervi fájdalom*, végtagfájdalom* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Haematuria, proteinuria* Nem gyakori Dysuria*, leukocyturia, oliguria*, veseelégtelenség*, akut vesebetegség*, vesefájdalom* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Kismedencei fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Pyrexia, hidegrázás, fáradtság, fájdalom Gyakori Asthenia*, gyulladás, ödéma, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség*, rossz közérzet*, perifériás ödéma* Nem gyakori Az alkalmazás helyén fellépő gyulladás, a katéter helyén fellépő Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások fájdalom, korai jóllakottság-érzet*, extravazáció, hidegérzet*, forróságérzés*, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció*, nyálkahártya-gyulladás*, szomjúság, a katéter helyén fellépő erythema*, általános fizikai egészségromlás* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori C-reaktív fehérje emelkedett szintje Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szint, csökkent haemoglobinszint, emelkedett neutrofilszám, csökkent összfehérjeszint, testtömegcsökkenés, emelkedett fehérvérsejtszám, emelkedett kreatininszint*, csökkent káliumszint a vérben*, emelkedett májenzimszint*, emelkedett prokalcitoninszint*, emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett véramiláz-szint*, emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben*, emelkedett vérlemezkeszám* Nem gyakori Emelkedett konjugált bilirubinszint, csökkent testhőmérséklet, csökkent oxigénszaturáció, emelkedett transzamináz-szint, emelkedett vérfibrinogén-szint*, csökkent a vas szintje a vérben*, emelkedett a vér laktát-dehidrogenáz* szintje, emelkedett vérnyomás*, sejtek jelenléte a vizeletben*, a májenzimek magas szintje, a hematokrit szintje csökkent, a lipázszint emelkedése*, májfunkciós vizsgálat rendellenes eredménye*, csökkent vörösvérsejtszám*, urobilin jelenléte a vizeletben, fehérvérsejtek a vizeletben eredmény pozitív*, aktivált tromboplasztinidő megnyúlása*, kloridszint csökkenése a vérben *, nátriumszint csökkenése a vérben *, húgysavszint növekedése a vérben *, Nemzetközi normalizált arány emelkedett* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Anasztomotikus szövődmények*, procedurális fájdalom*, seb dehiszcencia* * A csillaggal jelölt mellékhatás kifejezések azért kerültek be a táblázatba, mert a malignus ascitestől eltérő javallatokban végzett n=7 vizsgálatokat is figyelembe vettek (pl. kuratív műtéten és a katumaxomab intraoperatív alkalmazásán áteső daganatos betegek esetében)
** n=7 citokinfelszabadulási szindróma (CRS) eseményeiről számoltak be kifejezetten eseményként 517, katumaxomabbal kezelt vizsgálati alany közül 6-nál az elemzésben szereplő 11 vizsgálatban („gyakori” gyakorisági kategória). Azonban a fenti táblázatban szereplő CRS gyakorisága a CRS retrospektív, algoritmusalapú elemzésén alapul, amelyet az IP-REM-AC-01 pivotális vizsgálatban használtak, ahol az algoritmus figyelembe vette a CRS diagnózisát csakúgy, mint az olyan tünetek kombinációját, mint a láz, hypotensio, gastrointestinalis tünetek, fejfájás, myalgia, arthralgia, tachycardia, hidegrázás, légzési tünetek, bőrtünetek és fáradtság.
*** n=3 citolitikus hepatitisről 3 betegnél számoltak be; azonban 2 eset enyhe és egy mérsékelt intenzitású volt, és mind a 3 eseményt nem súlyosnak értékeltek.
**** n=5 májelégtelenségi eseményről számoltak be 3 vizsgálati alanynál; minden esemény közepes intenzitású volt és nem súlyosnak értékelték. Ezeknek az eseményeknek a többsége a máj/hepatobiliaris laboratóriumi értékek növekedésében nyilvánult meg.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS), amely a CRS jellegzetes tüneteinek (láz, alacsony vérnyomás, emésztőrendszeri tünetek, fejfájás, myalgia, arthralgia, tachycardia, hidegrázás, légzőszervi tünetek, bőrtünetek és fáradtság) előfordulása alapján került megállapításra szoros időbeli kapcsolat esetén (láz
és legalább 2 további mellékhatás 4 napos időtartamon belül). A pivotális vizsgálat elvégzésekor a katumaxomabnak kitett betegek 72%-ánál (ISS2) legalább egy, a CRS jellegzetes tünetének minősülő nemkívánatos eseményt észleltek a katumaxomab-infúzió során vagy azt követő egy napon belül.
Mivel az elemzés rendkívül pontatlan volt, a kulcsfontosságú vizsgálatból származó adatokat a CRS jelenlegi meghatározásain és iránymutatásain alapuló algoritmus szerint újra elemezték. Ezen újraelemzés alapján a katumaxomabbal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CRS a fő vizsgálati időszakban, illetve a pivotális, klinikai, II/III. fázisú vizsgálat keresztezési időszakában.
Az esetek többségében a CRS CTCAE 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A 41 feltételezett CRS-esetből 3-as az 1-es fokozatba, 27 a 2-es fokozatba, 10 a 3-as fokozatba, 1 pedig a 4-es fokozatba tartozott. A citokinfelszabadulás tünetei gyógyszeres premedikációval enyhíthetők vagy kiküszöbölhetők (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)
SIRS-ről (egyidejű lázzal, megemelkedett pulzusszámmal és légzésszámmal, valamint kóros leukocytaszámmal együtt) számoltak be 203 beteg közül 2 betegnél, akik katumaxomab-kezelésben részesültek (157 a fő vizsgálati időszakban, 46 miután a kontrollról katumaxomabra váltották át).
Mindkét betegnél a SIRS 4-es fokozatú volt, és kórházi kezelésre/a kórházi kezelés meghosszabbítására volt szükség, ami a kezelés megszakításához vezetett.
Hasi fájdalom
A pivotális vizsgálat fő vizsgálati időszakában a betegek 38,9%-ánál számoltak be mellékhatásként hasi fájdalomról, amely 3-as vagy magasabb fokozatú volt a betegek 8,9%-ánál, de tüneti kezelés mellett megszűnt.
Májra vonatkozó laboratóriumi értékek
A katumaxomab alkalmazása után gyakran a májenzimek (glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT, GPT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [ASAT, GOT], alkalikus foszfatáz [ALP], gamma-glutamil-transzferáz [GGT]) és az összbilirubin szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg.
Általánosságban a laboratóriumi paraméterek változásai nem voltak klinikailag relevánsak, és többnyire a kezelés befejezését követően visszatértek a kiindulási szintre. A pivotális, klinikai, II/III. fázisú vizsgálatban 12, katumaxomabbal kezelt betegnél (5,6%) jelentkezett a normál tartomány felső határának (ULN) 3-szorosát meghaladó ALAT-emelkedés a normál tartomány felső határának (ULN) 2-szeresét meghaladó bilirubinszint mellett. 12 beteg közül 2-nél az infúzió után tovább emelkedtek az értékek, míg 12 beteg közül 10-nél az emelkedett értékek reverzibilisek voltak, és röviddel az utolsó katumaxomab-infúzió után javuló tendenciát mutattak. Csak klinikailag releváns vagy tartós növekedés esetén kell mérlegelni a további diagnosztikát vagy kezelést.
Az infúzió időtartama
A katumaxomab 3 órás infúziós időtartamára vonatkozó adatok rosszindulatú ascites és más onkológiai javallatok, főként petefészek- és gyomordaganat esetén végzett vizsgálatokból állnak rendelkezésre. A katumaxomab biztonságossági profilja 3 óra és 6 órás infúziós idő alkalmazásával általában hasonló a mellékhatások jellegét, gyakoriságát és súlyosságát illetően. Néhány mellékhatás növekvő gyakoriságát figyelték meg a háromórás beadással kapcsolatban, beleértve a hidegrázást és a hypotensiót (1-es vagy 2-es fokozat), a diarrhoeát (valamennyi fokozat), a fáradtságot (1-es vagy 2-es fokozat), az anaemiát (valamennyi fokozat) és a pleurális effúziót (1-es vagy 2-es fokozat).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A katumaxomab magasabb tervezett adagjait dóziseszkaláló vizsgálatokban tanulmányozták, egészen a katumaxomab 10-20-50-200-200 mikrogrammos dózisával végzett egyszeri kezelési ciklusokig.
Összességében a javasolt dózisnál magasabb katumaxomab dózisok alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt hatások összhangban voltak a katumaxomab alkalmazásával és hatásmechanizmusával összefüggő, ismert mellékhatásokkal. A laboratóriumi értékek, különösen a májértékek változásai átmeneti növekedést mutattak, amelyek dózisfüggőek voltak, és felhalmozódási tendenciát mutattak.
Kezelés
A katumaxomab esetében nem áll rendelkezésre ellenszer. Túladagolás esetén a tüneti kezelést az orvos meglátása szerint kell megkezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - KORJUNY 10 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok ATC kód: L01FX03
Hatásmechanizmus
A katumaxomab egy trifunkcionális, patkány-egér hibrid monoklonális antitest, amely kifejezetten az epithelialis sejtadhéziós molekula (EpCAM) és a CD3 antigén ellen irányul.
Az EpCAM antigén a legtöbb daganat, különösen a karcinóma esetében expresszálódik. A CD3-t az érett T-sejteken, a T-sejt receptor összetevőjeként expresszálódik. A katumaxomab Fc-régiójában egy harmadik, funkcionális kötődési hely lehetővé teszi a járulékos immunsejtekkel való interakciót az Fc-gamma receptorokon keresztül. A katumaxomab kötő tulajdonságai miatt a daganatsejtek, a T-sejtek és a járulékos immunsejtek közvetlen közelbe kerülhetnek. Ezáltal összehangolt immunreakció alakul ki a tumorsejtek ellen, amely különböző hatásmechanizmusokat foglal magában, például T-sejt aktivációt, T-sejt által közvetített pusztítást a granzim/perforin rendszeren keresztül, antitestfüggő sejtmediált citotoxicitást (ADCC), komplementfüggő citotoxicitást (CDC) és fagocitózist. Ez a hasüregben található daganatos sejtek pusztulását eredményezi, ezáltal megszűnik a rosszindulatú ascites egyik fő oka.
Farmakodinámiás hatások
A katumaxomab daganatellenes hatását in vitro és in vivo igazolták. A daganatsejtek hatékony, katumaxomab általi, in vitro elpusztítását figyelték meg az EpCAM antigén alacsony és nagy mértékű expresszióját mutató célsejtek esetében, függetlenül az elsődleges daganattípustól. A katumaxomab in vivo tumorellenes hatását a petefészek-daganat immunológiailag károsodott egérmodelljében igazolták, ahol a tumor kialakulását késleltette a katumaxomabbal és humán perifériás vér mononukleáris sejtekkel végzett intraperitonealis kezelés.
Klinikai hatásosság
A katumaxomab hatásosságát egy II/III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Nem kaukázusi származású betegeket nem vontak be ebbe a klinikai vizsgálatba.
IP-REM-AC-01
Egy pivotális, kétkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, II/III. fázisú klinikai vizsgálat, amelyben 258, az EpCAM-pozitív karcinomák miatt tüneteket mutató, malignus eredetű ascites beteg vett részt, akik közül 170-et randomizáltak a katumaxomab-kezelésre. Az EpCAM-pozitív sejtek
ascites folyadékban való jelenlétét immunhisztokémiai (IHC) vizsgálat segítségével határozták meg. A betegeknek akkor rendelték el a részvételt, ha az ascites folyadék ≥ 400 EpCAM-pozitív sejt/106 elemzett ascites sejteket tartalmazott. Ebben a vizsgálatban a paracentesis és a katumaxomab kombinációját hasonlították össze az önmagában alkalmazott paracentesis (kontroll) hatásával.
A katumaxomabot olyan betegeknél alkalmazták, akiknél a standard kezelés nem állt rendelkezésre vagy már nem volt megvalósítható, és akik legalább 60-as Karnofsky-féle teljesítménypontszámmal rendelkeztek. A katumaxomabot négy intraperitonealis infúzióként alkalmazták, a 0., 3., 7. és 10.
napon 10, 20, 50 és 150 mikrogrammos, emelkedő dózisokkal. Az infúziós napokon (0., 3., 7., 10. nap) a betegek legalább 24 órán át kórházban maradtak (lásd 4.2 pont).
A randomizált betegek (n=258) körében a betegek 79%–a nő volt (100% a petefészek-daganat rétegben, 59% a nem petefészek-daganat rétegben). Az átlagéletkor 58,5 év volt a petefészek-daganat rétegben és 58,8 év a nem petefészek-daganat rétegben. A kaukázusi rasszúak az összes beteg 99%-át tették ki. A nem petefészekrák rétegben a leggyakoribb daganattípus a gyomordaganat volt (51%), amelyet az emlőrák követett (10%); az egyéb ráktípusok (vastagbél, hasnyálmirigy, tüdő, endometrium, egyéb) a nem petefészekrák rétegben a betegeknek külön-külön kevesebb mint 10%-ánál voltak jelen.
Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a punkciómentes túlélés volt a randomizált, kontrollos fő vizsgálati időszakban, amely összetett végpont volt, amelyet a terápiás ascites punkció első szükségességéig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időként határoztak meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A punkciómentes túlélésre vonatkozó eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A Kaplan–Meier punkciómentes túlélésre vonatkozó becslései az 1. ábrában láthatók.
-
táblázat Az IP-REM-AC-01 vizsgálat hatásossági eredményei (punkciómentes túlélés)
Petefészek-daganat Nem petefészek-daganat Katumaxomab Kontroll Katumaxomab Kontroll Betegek, n 85 44 85 44 Betegek eseménnyel, n (%) 58 (68,2) 42 (95,5) 73 (85,9) 40 (90,9) PuFS [napok], medián 48 11 30 14 95%-os CI 37, 59 9, 20 20, 45 8, 17 p-érték (logrank teszt) < 0,0001 < 0,0001 HR (95%-os CI) Nincs kiszámítva Nincs kiszámítva Azokat a betegeket, akik a vizsgálat tervezett végén terápiás punkció nélkül fejezték be a vizsgálatot, a vizsgálat tervezett befejezésének időpontjában cenzorálták. Azokat a betegeket, akik a randomizáció után, de a punkció vagy az elhalálozás végpontja előtt abbahagyták a vizsgálatot, a kezelés korai megszakításának időpontjában cenzorálták.
HR: relatív hazárd, PuFS: punkciómentes túlélés
Eseményig eltelt idő (napok)
Kezelés:
Eseményig eltelt idő (napok)
Kezelés:
Katumaxomab (N = 85)
Kontroll (N = 44)
Katumaxomab (N = 85)
Kontroll (N = 44)
Becsült punkciómentes túlélési valószínűség (%)
Becsült punkciómentes túlélési valószínűség (%)
1. ábra A punkciómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-becslések az IP-REM-AC-01 vizsgálatbanPetefészek-daganat Nempetefészek-daganat Az önmagában alkalmazott paracentesissel (kontroll) összehasonlítva az EpCAM-pozitív karcinómák miatt malignus eredetű ascitesben szenvedő betegeknél a paracentesis és a katumaxomab-kezelés a petefészek-daganatban szenvedő betegeknél 11-ről 48 napra, a nem petefészek-daganatban szenvedő betegeknél pedig 14-ről 30 napra hosszabbította meg a punkciómentes túlélést.
A fő vizsgálati időszak befejezése után a betegek megfigyelését életük végéig folytatták, hogy értékeljék a teljes túlélést. A fő vizsgálati időszak befejezése után a paracentesis-kezelésben (kontroll) részesülő betegek áttérhettek a paracentesisre és a katumaxomabra; mindazonáltal ezeket a betegeket az áttérés ellenére kontroll betegként tartották nyilván. A paracentesis-t, illetve a katumaxomabot kapó betegeknél a teljes túlélés nem romlott a paracentesis-kezelést kapó betegekhez képest (4. táblázat).
-
táblázat Az IP-REM-AC-01 vizsgálat teljes túlélése
Paracentesis + katumaxomab(N=170) Paracentesis (kontroll)1(N=88) Relatív hazárd (HR) 0,798 95%-os CI a HR esetében [0,606; 1,051] 6 hónapos túlélési arány 27,5% 17,1% 1 éves túlélési arány 11,4% 2,6% Teljes túlélés mediánja (nap) 72 71 1 Az áttért betegek kontrollbetegeknek számítottak, annak ellenére, hogy áttértek a paracentesis és katumomab-kezelésre; ez a kontrollcsoportban lévő 88 beteg közül 45-nél (51%) fordult elő.
Immunogenitás
A katumaxomab elleni antitestek termelődése az egérféle monoklonális antitestek intrinszik hatása. A pivotális vizsgálatból származó, katumaxomabra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a betegek kevesebb mint 10%-a volt antikatumaxomab antitestre pozitív a 4. infúzió előtt.
A katumaxomab elleni antitestek a betegek 95%-ánál voltak jelen egy hónappal az utolsó katumaxomab infúzió után.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Korjuny vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus ascites kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A katumaxomab farmakokinetikáját négy intraperitonealis infúzió alatt és után (10, 20, 50 és 150 mikrogramm katumaxomab 6 órás infúzióban) 13, az EpCAM-pozitív karcinómák miatt tüneteket mutató, malignus ascitesben szenvedő beteg részvételével végzett, célzott vizsgálatban tanulmányozták.
A katumaxomab az ascites folyadékban és a plazmában is kimutatható volt. A koncentrációk a legtöbb betegnél az infúziók számával és az alkalmazott dózisokkal emelkedtek. A plazmaszint az egyes adagok beadását követően általában csökkent a maximális szint elérése után.
Felszívódás
A katimaxomabot intraperitonealis módon alkalmazzák, ezért azonnal rendelkezésre áll a hasüregben lévő rosszindulatú sejtek megcélzott helyén.
Eloszlás
Intraperitonealis infúzió esetében a katumaxomab a hatás kifejtendő helyén, az ascites folyadékban oszlik el. Az ascites folyadék esetében az átlagos Cmax 7122 pg/ml, a medián pedig 3270 pg/ml volt. Intraperitonealis alkalmazást és a hasüregben lévő célsejtekhez való kötődést követően a reziduális katumomab változatlan formában bejut a szisztémás keringésbe. A plazma Cmax mértani átlaga
0,5 ng/ml (0–2,3 tartomány), a plazma AUC mértani átlaga pedig 1,7 nap* ng/ml (tartomány < LLOQ (a mennyiségi meghatározás alsó határa) és 13,5 között volt).
Az ascites és a plazma katumaxomab szintjei között nagy volt a variabilitás, ami az ascites mennyiségének és a hasüreg rosszindulatú sejtterhelésének tudható be.
Metabolizmus és elimináció
A katumaxomab metabolizmusa és eliminációja hasonló az endogén IgG-hoz, azaz elsősorban proteolitikus katabolizmus révén történik a szervezetben, és nem függ elsődlegesen a vesén és a májon keresztül történő eliminációtól.
A szisztémás katumaxomab, azaz a hasüregből a keringést elérő, reziduális (nem célpont-kötött) katumaxomab esetében a látszólagos terminális plazma eliminációs felezési idő (t1/2) mértani átlaga 2,5 nap volt (tartomány: 0,7–17,5).
Különleges betegcsoportok
Nem végeztek vizsgálatokat.
Gyógyszerészeti jellemzők - KORJUNY 10 MIKROGRAMM
nátrium-citrát (E331) citromsav-monohidrát (E330) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
3 év
Hígítás után:
Az elkészített oldatos infúzió 2 °C–8 °C-on fizikailag és kémiailag 48 órán át, 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten pedig 24 órán át stabil. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg, szilikonizált) dugattyús dugóval (brómbutil gumi) és Luer lock rendszerrel (polipropilén szilikonizált és polikarbonát), végsapkával (brómbutil gumi). Egy kanül van mellékelve.
Korjuny 10 mikrogramm koncentrátum oldatos infúzióhoz
Az előretöltött fecskendő 0,1 ml oldatos koncentrátumot tartalmaz, és kék színkóddal ellátott kartondobozba csomagolják.
Kiszerelés: 3 előretöltött fecskendő és 5 kanül
Korjuny 50 mikrogramm koncentrátum oldatos infúzióhoz
Az előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatos koncentrátumot tartalmaz, és vörös színkóddal ellátott kartondobozba van csomagolva.
Kiszerelés: 4 előretöltött fecskendő és 5 kanül
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az előretöltött fecskendő csak egyszer használható.
A Korjuny hígításához és beadásához szükséges anyagok és eszközök:
-
9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció
-
50 ml-es polipropilén fecskendő
-
kupak 50 ml-es polipropilén fecskendőkhöz
-
1 mm belső átmérőjű és 150 cm hosszúságú polietilén perfúziós cső
-
polikarbonát infúziós szelepek / Y csatlakozások
-
poliuretán szilikonbevonatú katéterek
-
precíziós perfúziós szivattyú Alkalmazás előtti hígítás
A Korjuny-t egészségügyi szakembernek kell elkészítenie megfelelő aszeptikus technika alkalmazásával.
Az előretöltött fecskendő külső felülete nem steril.
-
Az 5. táblázatban felsorolt, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció mennyiségét 50 ml-
es fecskendővel kell felszívni.
-
Az 50 ml-es fecskendő egy további, legalább 3 ml-es légpuffert tartalmaz.
-
Az alábbi 5. táblázatban felsorolt, szükséges hatáserősségű Korjuny előretöltött fecskendő(ke)t szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz(nak)-e idegen részecskéket, illetve nem színeződött(színeződtek)-e el.
-
Az előretöltött fecskendő hegyét felfelé tartva a védőkupakot óvatosan távolítsa el. Ne csavarja le vagy forgassa el a kupakot.
-
A zárt kanült csatlakoztassa az előretöltött fecskendőhöz, és távolítsa el a kanül védőburkolatát. Minden fecskendőhöz új kanült használjon.
-
A kanült az 50 ml-es fecskendő nyílásán keresztül vezesse be úgy, hogy a kanül 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióba kerüljön (2. ábra).
Ne adja be a Korjuny előretöltött fecskendőt közvetlenül a betegnek.
-
Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatba kell fecskendezni.
-
A dugattyús rudat nem szabad visszahúzni az előretöltött fecskendő öblítésére a szennyeződés elkerülése és a megfelelő mennyiség bejuttatásának biztosítása érdekében.
-
Az 5. táblázat alapján az előző lépéseket megismétlik, hogy a szükséges számú előretöltött fecskendőt injektálják az 50 ml-es fecskendőbe.
-
Az 50 ml-es fecskendőt kupakkal kell lezárni, és óvatosan fel kell rázni az oldat összekeverése érdekében.
-
A kupak eltávolítását követően az 50 ml-es fecskendőből minden légbuborékot el kell távolítani.
-
A doboz fedelén belül található piros, kivehető matricát a következő szöveggel: „Hígított Korjuny. Kizárólag intraperitonealis alkalmazásra” az 50 ml-es fecskendőre kell ragasztani. Ez egy elővigyázatossági intézkedés annak biztosítására, hogy a Korjuny-t kizárólag intraperitonealisan adják be.
-
Az 50 ml-es fecskendőt be kell illeszteni az infúziós szivattyúba.
-
táblázatA Korjuny-oldat intraperitonealis infúzióhoz való elkészítéséhez szükséges előretöltött fecskendők száma és mennyiségek
Infúzió / adag 10 mikrogramm os előretöltött fecskendők száma 50 mikrogramm os előretöltött fecskendők száma A Korjuny koncentrátum oldatos infúzióhoz teljesmennyisége 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció A beadás végleges mennyisége 1. infúzió /10 mikrogramm 1 --- 0,1 ml 10 ml 10,1 ml 2. infúzió /20 mikrogramm 2 --- 0,2 ml 20 ml 20,2 ml 3. infúzió /50 mikrogramm --- 1 0,5 ml 49,5 ml 50 ml 4. infúzió /150 mikrogramm --- 3 1,5 ml 48,5 ml 50 ml Korjuny előretöltött fecskendő
légpuffer
Korjuny koncentrátum oldatos infúzióhoz
50 ml-es fecskendő
légpuffer
9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció
Az alkalmazás módja:
Az intraperitonealis alkalmazásra szánt katétert ultrahang segítségével kell behelyeznie az intraperitonealis alkalmazásban jártas orvosnak. A katétert az ascites elvezetéséhez, valamint a hígított Korjuny oldatos infúzió és a 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció beadásához alkalmazzák. Javasolt, hogy a katéter a teljes kezelési időszak alatt a hasüregben maradjon. A katéter a kezelőorvos döntése alapján az utolsó infúzió beadását követő napon eltávolítható.
Minden Korjuny alkalmazás előtt az ascites folyadékot a spontán áramlás megszűnéséig vagy a tünetek enyhüléséig le kell vezetni (lásd 4.4 pont). Ezt követően minden egyes Korjuny alkalmazása előtt 500 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni az antitestek hasüregben való eloszlásának támogatására.
A hígított Korjuny oldatos infúziót intraperitonealis módon, legalább 3 órás infúziós idő alatt, folyamatos infúziós pumpás rendszer segítségével kell beadni az alábbiak szerint:
-
Az infúziós szivattyú csatlakoztatott perfúziós csőberendezését előzetesen fel kell tölteni a hígított Korjuny oldatos infúzióval.
-
A perfúziós cső az Y csatlakozáshoz kapcsolódik.
-
Minden Korjuny alkalmazással párhuzamosan 250 ml 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni infúziós szelepen / Y csatlakozáson keresztül a katéter perfúziós vezetékébe.
-
A pumpa sebességét az alkalmazandó térfogatnak és a tervezett, legalább 3 órás infúziós időnek megfelelően kell beállítani.
-
Amikor a hígított Korjuny oldatos infúziót tartalmazó 50 ml-es fecskendő üres, azt egy 20 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó 50 ml-es fecskendővel helyettesítik, hogy kiürüljön a perfúziós vezeték holttérfogata (körülbelül 2 ml),
változatlan körülmények között. A fennmaradó 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció kidobható.
-
A katétert a következő infúzióig zárva kell tartani.
-
Az utolsó infúzió utáni napon az ascites levezetésére kerül sor a spontán áramlás megszűnéséig. Ezt követően a katéter eltávolítható.
Megsemmisítés
Nincs különleges követelmény.
-