DASATINIB ACCORD HEALTHCARE 20 MG FILMTABLETTA

A Dasatinib Accord Healthcare felnőtt betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén.

• krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is.

• Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

  A Dasatinib Accord Healthcare gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt, vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is.

• újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás

Felnőtt betegek

Az ajánlott kezdő dózis CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg dazatinib.

Az ajánlott kezdő dózis akcelerált, myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL)

A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy dazatinib filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt, számukra a porból elkészített belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A dazatinib-kezeléssel az

1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.

A Dasatinib Accord Healthcare filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát, és akik át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a Dasatinib Accord Healthcare tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib Accord Healthcare tabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknél javasolt kezdő napi dózisát az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Accord Healthcare tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

   Testtömeg (kg)^a Napi dózis (mg)

   10 – kevesebb mint 20 kg 40 mg

   20 – kevesebb mint 30 kg 60 mg

   30 – kevesebb mint 45 kg 70 mg

   legalább 45 kg 100 mg

   aA tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

   A kezelés időtartama

   A klinikai vizsgálatok során a Dasatinib Accord Healthcare-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt és gyermek- és serdülőkorú betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response, CCyR], a jelentős molekuláris választ [major molecular response, MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is).

   A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a dazatinib-kezelést az alap kemoterápiás kezelés egymást követő blokkjai mellett folyamatosan adva alkalmazták, maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

   A megfelelő dózis eléréséhez a dazatinib filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os,

   100 mg-os és 140 mg-os gyógyszerformában kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.

   Dózisemelés

   A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek esetében a dózis napi egyszeri 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy napi egyszeri 180 mg-ra történő emelését (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ben), azoknál a betegeknél engedélyezték, akiknél a javasolt kezdő dózis mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

   Azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematológiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést, az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Dózis (napi maximális dózis)

Kezdő dózis Megemelt dózis

Tabletta 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert

ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak.

A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a

Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó irányelveket a

4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél

1. A kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l és a thrombocytaszám ≥ 50 × 10⁹/l.

2. A kezelést az eredeti kezdő dózissal

3. Ha a thrombocytaszám < 25 × 10⁹/l

1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátum vagy biopszia).

2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l és a thrombocytaszám ≥ 20 × 10⁹/l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal kell folytatni.

3. Ismételten fellépő cytopenia esetén meg kell ismételni az 1. lépést, és a kezelést csökkentett dózissal (a második epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 100 mg-mal vagy (a harmadik epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 80 mg-mal kell folytatni.

4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszeri 180 mg-ra történő

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben

szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

1. Ha a cytopenia 3 hétnél hosszabb ideig áll fenn, ellenőrizze, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspiráció vagy biopszia).

2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni:

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* kisebb dózisú tabletta nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, ha a teljes haematológiai válasz (CHR) alatt visszatér a ≥ 3-as fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia, a dazatinib adását fel kell függeszteni, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal lehet újra elkezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd ugyanazon a dózisszinten újrakezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek arányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/μl (0,5 × 10⁹/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a dazatinib-kezelés újraindítását.

Nem haematológiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett dózissal kell újraindítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Azoknál a krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél, akik eddig napi egyszeri 100 mg-ot kaptak, a dózist napi 80 mg-ra ajánlott csökkenteni, illetve szükség esetén ez a 80 mg-os dózis tovább csökkenthető 50 mg-ra. Azoknál az előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél, akik eddig napi egyszeri 140 mg-ot kaptak, a dózist napi egyszeri 100 mg-ra ajánlott csökkenteni, illetve szükség esetén naponta ez a 100 mg-os dózis tovább csökkenthető 50 mg-ra. A CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén a fenti, a haematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem haematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, a dózist egy szinttel kell csökkenteni.

Pleuralis folyadékgyülem

Peuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül egy héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon dózisban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel kisebb dózissal kezdhető újra.

Egy súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás eredeti súlyosságának függvényében.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a Dasatinib Accord Healthcare és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs vagy minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a Dasatinib Accord Healthcare-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

• Dasatinib Accord Healthcare 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg-ra,

• Dasatinib Accord Healthcare 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra,

• Dasatinib Accord Healthcare 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra.

A napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Accord Healthcare-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Accord Healthcare adagolásának felfüggesztését, vagy a kisebb dózisra való áttérést a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Accord Healthcare-kezelést újraindítják.

A Dasatinib Accord Healthcare ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a Dasatinib Accord Healthcare-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a Dasatinib Accord Healthcare alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Accord Healthcare dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Nincs szükség a dózis specifikus módosítására időseknél.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. A Dasatinib Accord Healthcare-t azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normálérték felső határának 3-szorosát, valamint az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérumkreatinin-koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib Accord Healthcare-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú, valamint CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A Dasatinib Accord Healthcare étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Accord Healthcare-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell

interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkentheti a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 izoenzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Klinikailag releváns koncentrációk mellett a dazatinib – in vitro kísérletek alapján – kb. 96%-ban kötődik a plazmaproteinekhez. A dazatinib és egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerek közötti interakciót nem vizsgáltak. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

Amikor a dazatinibet 600 mg rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) 8 napon át, esténként történő alkalmazását követően adták be, a dazatinib AUC-értéke 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatumot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek

indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib AUC-értéke a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10 órával adott famotidin 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22 órával a 4 napig alkalmazott 40 mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100 mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC-értékének 43%-os, Cmax értékének pedig 42%-os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél az alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú savkötők és dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dózisban alkalmazott dazatinib AUC-értékét és 58%-kal a Cmax-értékét. Azonban, ha az antacidokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően lehet alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib módosíthatja

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a dazatinib egyszeri 100 mg-os dózisa növelte a szimvasztatin, az ismert CYP3A4-szubsztrát expozícióját, az AUC-értékét 20%-kal, Cmax-értékét 37%-kal. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll az interakció potenciális kockázata CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a

glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Mind az aktív nemi életet élő férfiaknak, mind pedig a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően veleszületett fejlődési rendellenességeket, köztük velőcsőzáródási rendellenességeket okoz és káros farmakológiai hatásokat vált ki a magzatnál.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A dazatinibet nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel végzett kezelést. Amennyiben a dazatinibet terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő és elegendő mennyiségű információ.

Fiziko-kémiai adatok és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Dasatinib Accord Healthcare alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsadást kell nyújtaniuk a dazatinib fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásaival kapcsolatban azoknak a férfi betegeknek, akiket koruknál fogva ez érinthet, és e tanácsadás során a spermiumok eltárolásának lehetőségére is kitérhet.

A Dasatinib Accord Healthcare kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért elővigyázatosság ajánlott gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok – a 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteg és 188 gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N = 2900) tesztelt összes vizsgált dózisban – tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót.

A 2712 felnőtt beteg kezelésének medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap), akár krónikus fázisú CML-lel, előrehaladott stádiumú CML-lel vagy Ph+ ALL-lel kezelték őket. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0–92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0–99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1–99,6 hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (5. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások

csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a Ide tartozik többek között: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

b Ide tartozik többek között: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

c Ide tartozik többek között: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, kamrai diszfunkció, balkamra diszfunkció, jobbkamra diszfunkció, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés diszfunkció, csökkent ejekciós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

d Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

e Ide tartozik többek között: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőrhámlás, bőrirritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

j Conjunctivalis oedema, szem-oedema, szemduzzanat, szemhéj-oedema, arc-oedema, ajak-oedema, macula-

oedema, száj-oedema, orbitalis oedema, periorbitalis oedema, az arc feldagadása.

k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

l Genitális duzzanat, oedema az incisio helyén, genitális oedema, pénisz oedema, péniszduzzanat, scrotalis

oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

*További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és az epistaxistól a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Az olyan különböző mellékhatások, mint a superficialis oedemával vagy anélkül jelentkező pleuralis

folyadékgyülem, ascites, pulmonalis oedema és pericardialis folyadékgyülem, együttesen

„folyadékretenció”-ként írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz, mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis diszfunkcióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a

48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4–8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1-es vagy 2-es fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnosztizált betegek

kevesebb, mint 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ≥ 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennállásának medián időtartama 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkalmazásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n = 73), 45-nél (62%) szakították meg a kezelést, és 30-nál (41%) csökkentették a dózist. Ezenkívül 34 (47%) beteg kapott diuretikumokat, 23 (32%) kortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteroidot és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél pleuralis folyadékgyülem lépett fel, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR), 82% ért el MMR-t, és 50% ért el MR4,5-öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Chylothorax eseteit jelentették a pleuralis folyadékgyülemet mutató betegeknél. A chylothorax egyes esetei a dazatinib leállítása, megszakítása vagy adagjának csökkentése esetén megoldódtak, de a legtöbb eset további kezelést is igényelt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt, hogy több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-szakasz-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 esetében (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF egy minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek ismételt EKG-vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8. napon, a bevételt követően, a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4–6 ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%-os konfidencia intervallumok felső határértékei 7 ms-nál kisebbek voltak. A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-szakasz-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig

QTcF > 500 ms volt(lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy anamnézisükben ilyen betegség szerepel, a cardialis diszfunkcióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról

számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis diszfunkció előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70 mg dazatinibet kaptak.

Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg dózissal kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg dózissal kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, melyeket a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6a táblázat mutatja.

6a táblázat: Mellékhatások, melyeket egy III. fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML) vizsgálat során jelentett mellékhatások közül választottak ki^a

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő dózist kapó populációból (n = 165) jelentették.

A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap volt a Ph+ ALL-es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os adagolási rend, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6b táblázat: Mellékhatások, melyeket a III. fázisú dózisoptimalizációs (előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL) vizsgálatban jelentett mellékhatások közül választottak ki^a

140 mg naponta egyszer n = 304

Valamennyi fokozat 3-as/4-es fokozatú

Preferált kifejezés Betegek százalékos aránya (%)

Hasmenés 28 3

a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő dózist kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évében végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

b Ide tartozik többek között: ventriculáris diszfunkció, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés diszfunkció, csökkent ejekciós frakció és kamrai elégtelenség.

Ezenkívül volt két vizsgálat, összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével, melyekben a dazatinibet kemoterápiával kombinációban alkalmazták. A pivotális vizsgálatban 106 gyermek- és serdülőkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek- és serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és

20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik folyamatos adagolási rend szerint kapták a dazatinibet, a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2 (1,6%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. Azokat a mellékhatásokat, melyeket e két gyermekgyógyászati vizsgálat során ≥ 10%-os gyakorisággal jelentettek a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél, a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy pleuralis folyadékgyülemet ebben a betegcsoportban 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

1. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ≥ 10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)^a

   Betegek százaléka (%)

   Mellékhatások	Minden fokozat	3-as/4-es fokozatú
   lázas neutropenia	27,0	26,2
   hányinger	20,6	5,6
   hányás	20,6	4,8
   hasi fájdalom	14,3	3,2
   hasmenés	12,7	4,8
   láz	12,7	5,6
   fejfájás	11,1	4,8
   csökkent étvágy	10,3	4,8
   fáradtság	10,3	0

   a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott porból készített belsőleges szuszpenziót, és közülük 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta.

   Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

   Haematológia

   III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél a következő 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentették, minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében: neutropénia (21%), thrombocytopénia (19%), és anaemia (10%).

   Minimum 60 hónapos követés után a kumulatív arány a neutropenia esetében 29%, a thrombocytopenia esetében 22%, az anaemia esetében pedig 13% volt.

   Azon dazatinibbel kezelt, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót figyeltek meg, az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos utánkövetés elteltével a kezelés 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

   A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) előfordulásáról rendszeresen beszámoltak. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3. és 4-es fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

2. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban^a

   Krónikus fázis

   (n = 165)^b

   Akcelerált fázis

   (n = 157)^c

   Myeloid blasztos fázis (n = 74)^c

   Lymphoid blasztos fázis és Ph+ ALL

   (n = 168)^c

   Betegek százaléka (%)

   Haematológiai paraméterek
   Neutropenia	36	58	77	76
   Thrombocytopenia	23	63	78	74
   Anaemia	13	47	74	44

   a A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évében végzett kontrollvizsgálatkor jelentették.

   b A CA180-034 vizsgálat napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

   c A CA180-035 vizsgálat napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

   CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10⁹/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 25 × 10⁹/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

   A napi egyszeri 100 mg-os dózissal kezelt betegek között a 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák kumulatív aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: a neutropenia (35% vs. 36%), a thrombocytopenia (23% vs. 24%) és az anaemia (13% vs. 13%).

   Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb betegnél a kezelés folytatása után további, myelosuppressiora utaló jel nem volt kimutatható.

   Biokémia

   Az újonnan diagnosztizált krónikus CML-vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek 4%-ánál jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát, a betegek kevesebb mint 1%-ánál pedig a transzaminázok, kreatinin és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3-as vagy 4-es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%-nak bizonyult, a 3-as vagy 4-es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

   2 éves utánkövetés

   A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (imatinibre rezisztens vagy azt nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő

   betegek esetén. Ezeket az eltéréseket általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését.

   A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%-ánál mértek 3-as vagy 4-es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általában a csökkent kalciumszint nem okozott klinikai tüneteket. A 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól kezelhető volt orális kalciumpótlással. A CML össszes fázisa esetén jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be ezekről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. 3-as vagy 4-es fokozatú kreatininszint-emelkedést a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál jelentettek, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ez ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban fordult elő.

   Gyermekek és serdülők

   A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek monoterápiában adott dazatinib biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja összhangban volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél kisebb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

   A gyermekgyógyászati CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a

   laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

   A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával, egy kemoterápiás protokoll szerinti alapkezelésben részesülő, akut leukaemiában szenvedő beteg kontextusában.

   Különleges betegcsoportok

   A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a

   65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, a pleuralis folyadékgyülem, a dyspnoe, a köhögés, a tápcsatorna alsó szakaszából kiinduló vérzés és az étvágyzavar, és ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömegcsökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Dazatinib-túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a trombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.