PREVYMIS 20 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18

Hatásmechanizmus

A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV-DNS termináz

komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és

befolyásolja a virionok érését. Antivirális aktivitás

A letermovir EC50 ^{középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai}

CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74). Vírusrezisztencia

Sejtkultúrában

Az UL51, UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a

letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. Azok az

EC50-értékek, amelyek a szubsztitúciókat expresszáló rekombináns CMV mutánsokra vonatkoznak, a pUL51-hez (P91S), a pUL56-hoz (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F,

L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) valamint a

pUL89-hez (N320H, D344E) társulnak, 1,6–< 10-szer magasabbak voltak, mint a vad típusú referencia vírusok esetén – ezek a szubsztitúciók várhatóan klinikailag nem relevánsak. Azok az

EC50-értékek, amelyek a pUL51 szubsztitúciókat, illetve az A95V vagy a pUL56 szubsztitúciókat (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G,

R369M, R369S és R369T) expresszáló rekombináns CMV mutációkra vonatkoznak, 10–9300-szor

magasabbak voltak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. A szubsztitúciók közül néhányat olyan betegeknél igazoltak, akik klinikai vizsgálatokban eredménytelenül részesültek profilaktikus kezelésben (lásd alább).

Klinikai vizsgálatokban

Egy 131 felnőtt HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy

240 mg-os dózisát vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott

régiójának DNS-szekvencia-elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M).

Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 40, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS) származó,

profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező,

letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Két vizsgálati alanynál mutattak ki letermovir-rezisztens genotípusú variánsokat, mindkettőnél a szubsztitúció a pUL56-hoz társult. Az egyik vizsgálati alany V236M szubsztitúcióval, a másik vizsgálati alany pedig E237G szubsztitúcióval

rendelkezett. Egy olyan további vizsgálati alany, akinél kiinduláskor CMV DNS-t igazoltak (és ezért nem került a teljes elemzési csoportba), rendelkezett pUL56 szubsztitúciókkal (C325W és R369T) a letermovir-kezelés leállítása után.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P040) 32 olyan felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél (függetlenül a kezelési csoporttól) a profilaxis nem volt eredményes vagy korán leállították a kezelésüket CMV-

viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a

validált 5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P002) 52 olyan, letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél CMV-betegség alakult ki vagy korán leállították a kezelésüket CMV-viraemia

fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált

5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy IIb. fázisú vizsgálatban (P030) letermovir-kezelésben részesülő 10 gyermekgyógyászati vizsgálati alanytól a CMV-fertőzöttséget értékelő vizit során nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Összesen 2 letermovir-rezisztenciával

összefüggő szubsztitúciót – mindkettő pUL56 elhelyezkedésben – detektáltak 2 vizsgálati alanynál. Az egyik alanynál R369S szubsztitúció, a másiknál C325W szubsztitúció állt fenn.

Keresztrezisztencia

A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben. A letermovir teljes mértékben aktív a CMV-DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és

foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Egy

rekombináns CMV törzs panel, amelynek szubsztitúciói rezisztenciát mutattak a letermovirra, teljes mértékben érzékeny volt a cidofovirra, a foszkarnetre és a ganciklovirra, kivéve egy olyan pUL56

E237G szubsztitúciókkal rendelkező, rekombináns törzset, amely a vad típushoz képest a ganciklovir

érzékenységének 2,1-szeres csökkenését eredményezi. Szív-elektrofiziológia

Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir-dózisok QTc-szakaszra gyakorolt

hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT-vizsgálatban értékelték, 38 egészséges felnőtt vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc-megnyúlást az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os dózis alkalmazását követően, mely dózis mellett a

plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os dózisnál megfigyelteknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

P001: Profilaxis a 14. hétig (~100. napig) a HSCT után

A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott 480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor,

vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után

(0.-28. nap a HSCT után) kezdték meg, és azt a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A letermovirt

szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir dózisa azonos volt, függetlenül az alkalmazás módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a HSCT-t követő 24. hétig monitorozták, a HSCT-t követő 48. hétig tartó tovább követéssel.

A CMV DNS-t a HSCT-t követő 14. hétig hetente, és azután a HSCT-t követő 24. hétig minden második héten monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati

alanyokat a HSCT-t követő 48. hétig tovább követték.

Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a

transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat

elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehér bőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk fekete bőrű vagy

afrikai, és 7%-uk hispán vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és

a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV-DNS pozitív a

vizsgálatba történő belépéskor.

A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából nagy

kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta antigén (HLA)-rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél:

HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejtforrásként köldökzsinórvér használata; ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb

fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

Elsődleges hatásossági végpont

A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a CMV célszervbetegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján

sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a HSCT-t követő 24. hét

előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a HSCT-t követő 24. héten hiányzott az eredmény.

Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd

1. táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas

   p-érték < 0,0001).

   1. táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer, FAS populáció)

      Paraméter	Letermovir (N = 325)n (%)	Placebo (N = 170)n (%)
      Elsődleges hatásossági végpont	122 (37,5)	103 (60,6)
      (Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő
      vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig)
      Az eredménytelenség okai†
      Klinikailag jelentős CMV-fertőzés	57 (17,5)	71 (41,8)
      CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia	52 (16,0)	68 (40,0)
      CMV célszervbetegség	5 (1,5)	3 (1,8)
      Kilépés a vizsgálatból	56 (17,2)	27 (15,9)
      Hiányzó eredmény	9 (2,8)	5 (2,9)
      Alcsoportokra korrigált kezelési különbség
      (letermovir-placebo)§
      Különbség (95%-os CI)	-23,5 (-32,5, -14,6)
      p-érték	< 0,0001
      † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul afeltüntetett sorrendben.§ Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egyegyoldalas p-értéket ≤ 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére.FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálatialanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy dózist kaptak, és kizárja a vizsgálatba történőbelépéskor kimutatható CMV-DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F) módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, akiklinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a HSCT-tkövető 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként.n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként.Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a HSCT-t követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV-fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsültkülönbség (95%-os CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, < 0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel.

      A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a HSCT-t követő 14. hét után a CMV DNAemiával

      összefüggő tényezők közé tartozott a CMV reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő

      belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz.

      1. ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség kialakulásáig

         eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier-görbén a transzplantációt követő 24. hétig HSCT-recipienseknél (FAS populáció)

         Letermovir vs. placebo

         Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001

         44,3%

         41,3% Placebo

         18,9%

         Letermovir

         6,8%

         60

         CMV DNAemiában vagy -betegségben szenvedő

         vizsgálati alanyok összesített aránya (%)

         50

         40

         30

         20

         10

         0

         0.hét	14.hétTranszplantáció óta eltelt hetek száma	24.hét
         Kockázati csoportba tartozók száma Letermovir 325	270	212
         Placebo 170	85	70

         A letermovir- és a placebocsoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában vagy az addig eltelt idő tekintetében.

         A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a

         CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat,

         és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra).

      2. ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMVcélszervbetegségben szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a HSCT-t követő 24. hétig a kiválasztott alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció)

      Összesen (N=325, 170)

      Kockázati alcsoport

      Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125)

      Őssejtforrás

      Perifériás vér (n=241, 117)

      Csontvelő (n=72, 43)

      Donor nem egyezés

      Egyeztetett rokon (n=108, 58) Nem egyeztetett rokon (n=52, 18) Egyeztetett nem rokon (n=122, 70)

      Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24)

      Haploidentikus donor Igen (n=49, 17)

      Nem (n=276, 153)

      Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85)

      Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Nem myeloablatív (n=85, 37)

      Immunoszuppresszív kezelés Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimusz (n=145, 69)

      -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

      Jobb a letermovir

      Letermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI

      Jobb a placebo

      NC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény.

      P040: Profilaxis a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig)

      A késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett betegek kiterjesztett – a HSCT utáni 14. héttől

      (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) tartó – letermovir-profilaxisának hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (P040) során elemezték allogén HSCT-ben részesült CMV-szeropozitív, felnőtt recipiensek (R+) körében. Azokat az alkalmas

      vizsgálati alanyokat, akik a HSCT utáni ~100. napig befejezték a letermovir profilaxist, randomizálták (2:1 arányban), hogy letermovirt vagy placebót kapjanak a HSCT utáni 14. héttől a 28. hétig. A vizsgálati alanyokat a HSCT utáni 28. hétig monitorozták az elsődleges hatásossági végpont tekintetében, majd a HSCT utáni 48. hétig követték őket kezelés nélkül.

      A 218 kezelt vizsgálati alany közül 144 kapott letermovirt, 74 pedig placebót. Medián életkoruk 55 év volt (tartomány: 20–74 év); 62%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű; 11%-uk ázsiai; 2%-uk fekete bőrű volt;

      10%-uk pedig hispán vagy latin származású volt. A transzplantáció leggyakoribb okai az akut myeloid leukaemia (42%), az akut limfocitás leukaemia (15%) és a myelodysplasiás szindróma (11%) voltak.

      A vizsgálatba való belépéskor minden alanynál fennálltak a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői, 64%-uknál két vagy több kockázati tényező is fennállt. A kockázati tényezők közé a következők tartoztak: HLA-rokon (testvér) donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő

      három HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B vagy -DR; haploidentikus donor; nem rokon donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő négy HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B, -C

      és -DRB1; köldökzsinórvér felhasználása őssejtforrásként; ex vivo T-sejt-depletált graftok

      alkalmazása; anti-thymocyta globulin alkalmazása; alemtuzumab alkalmazása; szisztémás prednizon

      (vagy azzal egyenértékű szteroid) alkalmazása ≥ 1 mg/ttkg dózisban naponta.

      Elsődleges hatásossági végpont

      A P040 elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája volt a

      HSCT utáni 28. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzést úgy határozták meg, mint vagy CMV okozta célszervi betegség kialakulását, vagy anti-CMV PET indítását a dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol eredménytelenségként azon vizsgálati alanyok eseteivel számoltak,

      akiknél klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot viraemia

      miatt.

      A letermovir a placebónál nagyobb hatásosságot mutatott az elsődleges végpont elemzésében (lásd 5. táblázat). A –16,1%-os becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (egyoldalas

      p-érték = 0,0005). A hatásosság terén a letermovir következetesen jobbnak mutatkozott a vizsgálati

      alanyok jellemzői (életkor, nem, rassz), illetve a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői

      alapján létrehozott alcsoportok között.

   2. táblázat: P040: Hatásossági eredmények a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett HSCT-recipiensek körében (OF megközelítés, FAS populáció)

      Paraméter	Letermovir (~200 nap letermovir) (N = 144)n (%)	Placebo (~100 nap letermovir) (N = 74)n (%)
      Eredménytelenség*Klinikailag jelentős CMV-fertőzés a 28. hétig† PET indítása dokumentált CMV-viraemia alapjánCMV okozta célszervbetegségKiesés a vizsgálatból CMV-viraemiával a 28. hételőttRétegek szerint korrigált kezelési különbség (letermovir (~200 napos letermovir)-placebo(~100 napos letermovir))‡Különbség (95%-os CI) p-érték	4 (2,8)	14 (18,9)
      	2 (1,4)	13 (17,6)
      	1 (0,7)	11 (14,9)
      	1 (0,7)	2 (2,7)
      	2 (1,4)	1 (1,4)
      	–16,1 (–25,8; –6,5)
      	0,0005
      * Az eredménytelenség kategóriái kölcsönösen kizárják egymást, és a kategóriák hierarchiáján alapulnak a felsorolt sorrendben.† A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója: CMV okozta célszervbetegség (bizonyított vagyvalószínű), illetve PET indítása dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján.‡ A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát és p-értékét rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva(haploidentikus donor: igen vagy nem). A statisztikai szignifikancia megállapításához az egyoldalas p-értéknek ≤0,0249-nek kellett lennie.Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az OF megközelítéssel az eredménytelenséget úgy határozták meg, mint minden olyan beteget, akinélklinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot CMV-viraemia kapcsán a HSCT utáni 14. héttől (~100. nap) a 28. hétig (~200. nap) tartó időszakban.N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

      P002: Felnőtt, CMV-szeronegatív recipiensek, akik CMV-szeropozitív donortól kaptak vesét [D+/R-] Vesetranszplantált betegeknél a CMV-betegséggel szembeni prevenciós stratégiaként alkalmazott letermovir-profilaxis hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátorral végzett

      III. fázisú non-inferioritási vizsgálatban (P002) értékelték nagy kockázatú felnőtt vesetranszplantált

      betegek [D+/R-] bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták (1:1 arányban) letermovir- vagy

      valganciklovir-kezelésre. A letermovirt az aciklovirral párhuzamosan alkalmazták. A valganciklovirt aciklovirt helyettesítő placebóval egyidejűleg adták. A randomizációt aszerint rétegezték, hogy alkalmaztak-e vagy sem erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során. A letermovir vagy valganciklovir adását a veseátültetést követő 0. és 7. nap között kezdték el, és a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) folytatták. Az alanyokat a transzplantációt követő

      52. hétig monitorozták.

      Az 589 kezelt vizsgálati alany közül 292 kapott letermovirt és 297 valganciklovirt. A medián életkor 51 év volt (tartomány: 18–82 év); 72%-uk volt férfi; 84%-uk fehér bőrű; 2%-uk ázsiai; 9%-uk fekete bőrű; 17%-uk hispán vagy latin; és 60%-uk kapott vesét cadaver donortól. A transzplantáció

      leggyakoribb elsődleges oka a veleszületett cisztás vesebetegség (17%), a hypertonia (16%) és a cukorbetegség/diabéteszes nephropathia (14%) volt.

      Elsődleges hatásossági végpont

      A P002 elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség (CMV okozta célszervbetegség vagy CMV-szindróma, amelyet független bírálóbizottság erősített meg) incidenciája volt a transzplantációt követő 52. hétig. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a vizsgálatot, vagy a meghatározott időpontban hiányoztak az adataik, nem tekintették eredménytelenségnek.

      A letermovir az elsődleges végpont analízisében non-inferioritást mutatott, azaz nem bizonyult rosszabbnak a valganciklovirnál (lásd 6. táblázat).

      Paraméter	Letermovir (N = 289)n (%)	Valganciklovir (N = 297)n (%)
      CMV-betegség* az 52. hétig	30 (10,4)	35 (11,8)
      Rétegek szerint korrigált kezelési különbség (letermovir-valganciklovir)†Különbség (95%-os CI)	–1,4 (–6,5; 3,8)‡
      * CMV-betegség, amelyet független bírálóbizottság erősített meg.† A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (alkalmaztak-e vagy semerősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során).‡10%-os non-inferioritási határt alkalmazva a letermovir nem rosszabb a valganciklovirnál. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. AzOF megközelítés alapján azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták avizsgálatot, nem tekintették eredménytelenségnek.Megjegyzés: A randomizációval a letermovir-csoportba sorolt alanyok aciklovirt kaptak herpes simplex vírus (HSV) és varicella zoster vírus (VZV) profilaxis céljából. A valganciklovir-csoportbarandomizált betegek aciklovirt helyettesítő placebót kaptak.N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

   3. táblázat: P002: Hatásossági eredmények vesetranszplantált betegeknél (OF megközelítés, FAS populáció)

      A hatásosság minden alcsoportban – nem, életkor, rassz, régió, erősen cytolyticus, antilimfocita

      immunterápia alkalmazása vagy nem alkalmazása az indukció során – hasonló volt.

      Gyermekek és serdülők

      P030: Allogén haemopoeticus őssejt átültetés gyermekgyógyászati recipiensei

      A letermovir-profilaxist transzplantáción átesett gyermekgyógyászati recipienseknél a CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzési stratégiájának értékelésére a letermovir hatásosságát egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros IIb fázisú vizsgálatban (P030) elemezték allogén HSCT

      gyermekgyógyászati recipiensei körében. A vizsgálati gyógyszert a HSCT után (a HSCT-t követő

      0 – 28. napon) kezdték alkalmazni és a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A vizsgálati gyógyszert orálisan vagy intravénásan adták; a letermovir dózisát az életkor, a testtömeg és a gyógyszerforma alapján határozták meg.

      A 63 kezelt alany közül 8 tartozott a 0–2 éves életkori tartományba, 27 fő a 2 – <12 éves, és 28 fő a 12 – <18 éves korosztályba. Kiinduláskor a résztvevők 87%-a kapott myeloablativ kezelést, 67%-uk kapott ciklosporint, és 27%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az

      akut myeloid leukaemia (18%) és az aplasticus anaemia (10%) volt a teljes populációban, illetve a kombinált immundeficiencia (37,5%) és a familiaris haemophagocytás lymphohistiocytosis (25,0%) a 2 évnél fiatalabb gyermekeknél.

      Másodlagos hatásossági végpont

      A P030-as vizsgálat hatásossági végpontjai másodlagosak voltak, és magukban foglalták a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciáját a HSCT utáni 14. hétig és a HSCT utáni 24. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója szerint vagy a CMV okozta célszervbetegség előfordulása, vagy a

      dokumentált CMV-viraemia és a beteg klinikai állapota alapján a CMV-ellenes preemptív-terápia (PET) elindítása volt. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája 7,1% volt a HSCT utáni 14. hétig, illetve 10,7% a HSCT utáni 24. hétig.

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával jellemezték a letermovir farmakokinetikáját a

szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. A letermovir farmakokinetikáját

meghatározták szájon át történő és intravénás alkalmazást követően is felnőtt HSCT-recipienseknél (lásd 7. táblázat), gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél (lásd 9. és 10. táblázat), valamint szájon át történő alkalmazást követően felnőtt vesetranszplantáltaknál is (lásd 8. táblázat).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok

A geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng×h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál.

A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, az akkumulációs arány az AUC ^{tekintetében 1,2, a C}max ^{tekintetében 1 volt.}

Felnőtt HSCT-recipiensek

A letermovir AUC-értéket a III. fázisú P001 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 7. táblázat). A kezelési rendeknél jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság összhangban volt a

P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

1. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) felnőtt HSCT-recipienseknél

   Kezelési protokoll	Medián (90%-os predikciós intervallum)*
   480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül	34 400 (16 900, 73 700)
   480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül	100 000 (65 300, 148 000)
   240 mg szájon át adva, ciklosporinnal	60 800 (28 700, 122 000)
   240 mg intravénásan, ciklosporinnal	70 300 (46 200, 106 000)
   * Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával

   Veseátültetésben részesült felnőtt betegek

   A letermovir AUC-értékét a III. fázisú P002 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 8. táblázat). A hatásosság összhangban volt a P002 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

2. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél

   Kezelési protokoll	Medián (90%-os predikciós intervallum)*
   480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül	62 200 (28 900, 145 000)
   240 mg szájon át adva, ciklosporinnal	57 700 (26 900, 135 000)
   * A medián értékek és a 90%-os predikciós intervallumok III. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai modelljének felhasználásával végzett szimuláción alapulnak egyének közötti variabilitás figyelembevételével.Megjegyzés: A letermovir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseátültetésben részesült betegeknél intravénás alkalmazást követően. Az intravénás alkalmazást követően várható AUC-érték azonban hasonló a HSCT-recipienseknél az intravénás alkalmazást követő, modellezés által előre jelzettAUC-értékhez (lásd 7. táblázat).

   Felszívódás

   Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció eléréséhez (tmax) 1,5 óra^–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent.

   Felnőtt HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás

   egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. Veseátültetésben részesült felnőtt

   betegeknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőleg 60%-ra becsülték naponta egyszer 480 mg letermovir szájon át, ciklosporin nélküli alkalmazásakor.

   A ciklosporin hatása

   Felnőtt HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt emelte a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál.

   A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott dózisa 240 mg naponta egyszer, legalább 30 kg testtömegű felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű

   gyermekgyógyászati betegeknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

   Étkezés hatása

   Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir tabletta egyszeri, 480 mg-os dózisának szájon át

   történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációjának (Cmax^{) hozzávetőleg 30%}-os

   emelkedését eredményezte. A letermovir tabletta szájon át alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont).

   Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 240 mg letermovir granulátum egyszeri orális dózisa lágy ételekkel (puding vagy almapüré) történő bevétele körülbelül 13%-os és 20%-os növekedést

   eredményezett a letermovir össz-expozíciójában (AUC), a letermovir csúcskoncentrációja (Cmax) tekintetében pedig körülbelül 25%-os és 33%-os növekedést eredményezett. A letermovir granulátum adható együtt lágy ételekkel, ahogy az a gyermekgyógyászati vizsgálatban is történt (lásd 4.2 pont).

   Eloszlás

   Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtt HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást

   követően.

   A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek

   némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l).

   Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a

   májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez.

   Biotranszformáció

   A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%). Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által mediált glükuronidáción keresztül ürül ki.

   Elimináció

   A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az

   OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált glükuronidáció követ.

   Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a felnőtt HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás dózis alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg

   24,6%.

   Kiválasztás

   A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (a dózis 6%-a)

   acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel

   történő kiürülése elhanyagolható volt (a dózis < 2%-a). Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

   Májkárosodás

   A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a felnőtt vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos fokú (Child–Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az

   egészséges vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú

   májkárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek.

   A szabad letermovir expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban is szenvednek (lásd 4.2 pont).

   Vesekárosodás

   A vesekárosodásban szenvedők populációjában végzett klinikai vizsgálat

   A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 115%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 31,0–56,8 ml/perc/1,73 m²) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, és 81%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 11,9–28,1 ml/perc/1,73 m²) szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás miatt klinikailag nem tekintendőek jelentősnek. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgálták.

   Vesetranszplantáció után (P002)

   Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 12%-kal volt magasabb az enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 60, de kisebb, mint 90 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, 27%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban

   (CrCl legalább 30, de kisebb, mint 60 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál és 35%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 15, de kisebb, mint 30 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál azokhoz a felnőtt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc volt. Ezek az eltérések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak.

   Testtömeg

   Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 18,7%-kal alacsonyabb a 80–100 kg testtömegű vizsgálati alanyoknál a 67 kg testtömegűekhez képest. Vesetranszplantált felnőtt betegek bevonásával

   végzett populációs farmakokinetikai elemzések (P002) alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 26%-kal alacsonyabb a 80 kg-nál nagyobb testtömegű vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 80 kg testtömegűekhez képest. Ezek az eltérések klinikailag nem relevánsak.

   Rassz

   Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 33,2%-kal magasabb az ázsiaiaknál, mint a fehér bőrűeknél. Ez az eltérés klinikailag nem releváns.

   Nem

   Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtteknél a letermovir farmakokinetikájában nincs

   eltérés a nőknél a férfiakhoz képest.

   Idősek

   Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs hatása a letermovir farmakokinetikájára. Az életkor alapján dózismódosításra nincs szükség.

   Gyermekek és serdülők

   A letermovir AUC-értékét gyermekgyógyászati HSCT-recipiensekre vonatkozóan populációs farmakokinetikai elemzések alapján becsülték a P030-as vizsgálatban megfigyelt PK-adatok felhasználásával (lásd 9. és 10. táblázat). A gyermekgyógyászati HSCT-recipiensek expozíciói minden

   testtömegtartományban belül vannak a felnőtt HSCT-recipienseknél elért, referenciaként szolgáló

   expozíciók tartományán (lásd 7. táblázat).

   Testtömeg	Orális dózis,ciklosporin nélkül	Medián (90%-ospredikciós intervallum)*	Orális dózis, ciklosporinnal	Medián (90%-ospredikciós intervallum)*
   30 kg és a felett	480 mg	39 100	240 mg	49 100
   		(18 700–81 300)		(23 200–104 000)
   15 kg-tól < 30 kg-ig	240 mg	38 900	120 mg	51 000
   		(20 200–74 300)		(26 600–98 200)
   7,5 kg-tól < 15 kg-ig	120 mg	32 000	60 mg	41 600
   		(16 700–59 300)		(22 300–81 100)
   5 kg-tól < 7,5 kg-ig	80 mg	30 600	40 mg	39 000
   		(16 200–55 000)		(20 600–72 000)
   * A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

3. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) szájon át történő alkalmazás után gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

   Testtömeg	Intravenás dózis, ciklosporinnélkül	Medián (90%-os előrejelzési intervallum)*	Intravenás dózis, ciklosporinnal	Medián (90%-os előrejelzési intervallum)*
   30 kg és a felett	480 mg	111 000	240 mg	59 800
   		(55 700–218 000)		(28 400–120 000)
   15 kg-tól <30 kg-ig	120 mg	57 200	120 mg	61 100
   		(29 700–113 000)		(29 900–121 000)
   7,5 kg-tól <15 kg-ig	60 mg	46 000	60 mg	49 200
   		(24 300–83 900)		(25 800–93 800)
   5 kg-tól <7,5 kg-ig	40 mg	43 400	40 mg	45 900
   		(24 300–81 000)		(24 900–82 200)
   * A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével– egyének közötti variabilitással.

4. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) intravénás alkalmazás után gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Nem értelmezhető.

3 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Poli(etilén-tereftalát) (PET)/alumíniumfólia/lineáris kis sűrűségű polietilén (LLDPE) rétegekből álló

tasakok. Minden doboz 30 tasakot tartalmaz.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Elkészítés

A PREVYMIS granulátumot szájon át, lágy étellel keverve vagy nasogastricus (NG) vagy gyomor-

(G) szondán keresztül adják be.

Elkészítés és beadás lágy étellel

Lásd a Használati utasítást a PREVYMIS granulátum lágy étellel való előkészítésének és beadásának

részleteiért.

• Ne törje össze vagy rágja szét a PREVYMIS granulátumot.

• Szórja a PREVYMIS granulátumot 1-3 teáskanál szobahőmérsékletű vagy annál hidegebb lágy ételre. Ne használjon forró ételt. Lágy étel például az almapüré vagy a joghurt.

• Keverje össze a PREVYMIS granulátumot a lágy étellel.

• Miután a PREVYMIS granulátumot összekeverte a lágy étellel, 10 percen belül a keverék teljes mennyiségét adja be.

  Elkészítés és beadás NG vagy G szondán keresztül

  Lásd a Használati utasítás 11. táblázatát (NG szonda) és 12. táblázatát (G szonda) a PREVYMIS granulátum elkészítésének és NG vagy G szondán keresztüli beadásának részleteiért.

• Adagolja ki a szobahőmérsékletű folyadék (tej, almalé, tápszer vagy víz) kezdeti mennyiségét egy gyógyszeres adagolópohárba a fecskendő segítségével. Ne keverje a PREVYMIS granulátumot vízzel, ha G szondán keresztül adja be. Ne keverje a PREVYMIS granulátumot

  forró vagy hideg (hűtött) folyadékkal.

• Öntse a PREVYMIS granulátumot a gyógyszeres adagolópohárban lévő folyadékhoz.

• Várjon 10 percet. Ne rázza vagy forgassa a gyógyszeres adagolópoharat. A PREVYMIS granulátum nem oldódik fel, de fellazul vagy apróbb darabokra esik szét.

• Keverje meg a keveréket a fecskendő segítségével. Adja be a keverék teljes mennyiségét a

  fecskendő és az NG vagy G szonda segítségével.

• Adagolja ki a szobahőmérsékletű folyadék (tej, almalé, tápszer vagy víz) öblítő mennyiségét a gyógyszeres adagolópohárba a fecskendő segítségével. Ne öblítse ki a gyógyszeres adagolópoharat vízzel, amikor a PREVYMIS-t G szondán keresztül adja be.

• Keverje össze a keveréket a fecskendő segítségével. Adja be az öblítő keverék teljes mennyiségét a fecskendő és az NG vagy G szonda segítségével.

• Öblítse le az NG vagy G szondát a gyártó által ajánlott vízmennyiséggel.

1. táblázat: Ajánlások a PREVYMIS granulátum tasakban beadásához NG szondán keresztül

   Dózis	NG szonda*	Folyadék típusa	Fecskendőtípusa†	Keverőtartály	Kezdeti térfogat (ml)	Öblítő térfogat (ml)
   120 mg-tól480 mg-ig	Bármely≥8 Fr NG szonda	Tej, almalé, tápszer vagy víz	Megfelelő méretű ENFitvagy katéteresfecskendő	Gyógyszeres adagolópohár	15	15
   40 mg-tól80 mg-ig	5 Fr PURNG szonda vagybármely ≥6 Fr NGszonda				3	2
   * Fr = French; PUR = poliuretán† Az ENFit fecskendőhöz egy gyógyszerszívószál (nagy átmérőjű) szükséges, hogy segítsen akeverék kiszívásában a gyógyszeres adagolópohárból.

2. táblázat: Ajánlások a PREVYMIS granulátum tasakban beadásához G szondán keresztül