TOVANOR BREEZHALER 44 MIKROGRAMM INHALÁCIÓS POR KEMÉNY KAPSZULÁBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TOVANOR 44 MIKROGRAMM
A Tovanor Breezhaler fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott.
Adagolás
Az ajánlott adag egy kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése a Tovanor Breezhaler inhalátor
segítségével.
A Tovanor Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt alkalmazni. Ha egy adag kimarad, akkor a következő adagot a lehető leghamarabb alkalmazni kell. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne alkalmazzanak napi egy dózisnál többet.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Tovanor Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban idős betegeknél (75 éves és idősebb korban) (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodás
A Tovanor Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban az enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban vagy a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a Tovanor Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot, mivel a glikopirrónium szisztémás expozíciója ebben a populációban megnövekedhet (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. A glikopirrónium főként renalisan választódik ki, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem várható az expozíció jelentős növekedése. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Gyermekek és serdülők
A Tovanor Breezhaler-nek gyermekek és serdülők esetén (18 év alatt) COPD javallata esetén nincs
releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Kizárólag inhalációra.
A kapszulákat kizárólag a Tovanor Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont). A kapszulákat csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból. A kapszulákat tilos lenyelni.
A betegeket meg kell tanítani a gyógyszer helyes alkalmazására. Azoktól a betegektől, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna.
A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
Akut alkalmazásra nem való
A Tovanor Breezhaler napi egyszeri, hosszú távú fenntartó kezelésre való, és nem javallott a
bronchospasmus akut epizódjainak kezdeti kezelésére, azaz sürgősségi (rescue) kezelésre.
Túlérzékenység
A Tovanor Breezehaler alkalmazása után azonnali típusú túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ha allergiás reakciókra utaló tünetek jelentkeznek, különös tekintettel az angiooedemára (beleértve a légzési vagy nyelési nehézséget, valamint a nyelv, az ajkak és az arc duzzanatát), a csalánkiütést, illetve a bőrkiütést, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell kezdeni.
Paradox bronchospasmus
A Tovanor Breezhaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek paradox bronchospasmust. Ugyanakkor más inhalációs kezelés esetén paradox bronchospasmust észleltek, ami életveszélyes is lehet. Ha ilyen alakul ki, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és más kezelést kell kezdeni.
Antikolinerg hatás
A Tovanor Breezhaler-t óvatosan kell alkalmazni szűkzugú glaucomában vagy vizeletretencióban szenvedő betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma okozta panaszokról és tünetekről, és tudatni kell velük, hogy hagyják abba a Tovanor Breezhaler alkalmazását, és azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezek közül a panaszok és tünetek közül bármelyik jelentkezik.
Súlyosan vesekárosodásban szenvedő betegek
A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban, valamint a 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodásban szenvedő és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol a számított glomerulus filtrációs ráta kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m2), köztük a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél is, a Tovanor Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a potenciális mellékhatásokat.
Betegek, akiknek az anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel
Az instabil ischaemiás szívbetegségben, balkamra elégtelenségben szenvedő betegeket, továbbá akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus, arrhythmia szerepel (kivéve a krónikus, stabil pitvarfibrillációt), valamint akiknek a kórelőzményében hosszú QT-szindróma szerepel, vagy akiknek a QTc-je (Fridericia módszerrel számítva) megnyúlt volt (>450 ms férfiaknál vagy >470 ms nőknél), kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért az ezekkel a betegcsoportokkal szerzett tapasztalat korlátozott. A Tovanor Breezhaler-t ezeknél a betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni.
Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.
A Tovanor Breezhaler más antikolinerg szereket tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ezért együttadása nem javasolt.
Bár formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek, a Tovanor Breezhaler-t a COPD kezelésére gyakran használt egyéb gyógyszerekkel gyógyszerkölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyíték nélkül alkalmazták egyidejűleg. Ezek közé szimpatomimetikus bronchodilatátorok, metilxantinok, valamint oralis és inhalációs szteroidok tartoznak.
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a cimetidin, ami a glikopirrónium renalis excretiójában vélhetően részt vevő szerves kation transzport egy inhibitora, a glikopirrónium teljes expozícióját (AUC) 22%-kal növelte, és 23%-kal csökkentette a renalis clearance-ét. Ezeknek a változásoknak a nagysága alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha a glikopirróniumot cimetidinnel vagy a szerves kation transzport más inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák.
A glikopirrónium és a per os inhalált béta2-adrenerg agonista indakaterol egyidejű alkalmazása, mindkét hatóanyag dinamikus egyensúlyi állapota mellett, egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta.
Terhesség
A Tovanor Breezhaler terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a betegnél várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a glikopirrónium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor szoptató patkányoknál a glikopirrónium-bromid (beleértve annak metabolitjait is) kiválasztódott az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium szoptató nők által történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha a nőknél várható előny nagyobb, mint a csecsemőt érintő bármilyen lehetséges kockázat (lásd 5.3 pont).
Termékenység
A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatokon végzett kísérletek adatai nem jeleznek sem a hím, sem
a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát (lásd 5.3 pont).
A glikopirrónium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb antikolinerg mellékhatás a szájszárazság volt (2,4%). A szájszárazságról szóló beszámolók többsége feltehetőleg a gyógyszerrel volt összefüggésben, enyhe volt, és ezek egyike sem volt súlyos.
A biztonságossági profilra jellemzők továbbá más, az antikolinerg hatásokkal összefüggő tünetek, köztük a vizeletretentio tünetei is, melyek nem gyakoriak voltak. Gastrointestinalis hatásokat, köztük gastroenteritist és dyspepsiát is megfigyeltek. A lokális tolerabilitással összefüggő mellékhatások közé tartozott a garat irritáció, nasopharyngitis, rhinitis és sinusitis.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 6 és 12 hónapig tartó két, összesített, pivotális III. fázisú vizsgálat első hat hónapja alatt jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak listázva (1. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Mellékhatások| Mellékhatások | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNasophariyngitis1) RhinitisCystitis | Gyakori Nem gyakori Nem gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema2) | Nem gyakori Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekHyperglykaemia | Nem gyakori |
| Pszichiátriai kórképekInsomnia | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetekFejfájás3)Hypaesthesia | GyakoriNem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Pitvarfibrilláció | Nem gyakori |
| Palpitatiók | Nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetekSinus pangás | Nem gyakori |
| Produktív köhögés | Nem gyakori |
| Garat irritáció | Nem gyakori |
| Epistaxis | Nem gyakori |
| Dysphonia2) | Nem gyakori |
| Paradox bronchospasmus2) | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szájszárazság | Gyakori |
| Gastroenteritis | Gyakori |
| Hányinger2) | Nem gyakori |
| Hányás1)2) | Nem gyakori |
| Dyspepsia | Nem gyakori |
| Fogszuvasodás | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrkiütés | Nem gyakori |
| Pruritus2) | Nem gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tüneteiCsont- és izomrendszeri fájdalom1)2) | Gyakori |
| Végtagfájdalom | Nem gyakori |
| Musculoskeletalis mellkasi fájdalom | Nem gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Húgyúti fertőzés3) | Gyakori |
| Dysuria | Nem gyakori |
| Vizeletretenció | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Fáradtság | Nem gyakori |
| Gyengeség | Nem gyakori |
-
Csak a 12 hónapos adatbázisban gyakoribb a glikopirrónium, mint a placebo esetén
-
A Tovanor Breezhaler alkalmazásával kapcsolatos jelentések a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. Ezeket önkéntes alapon jelentették meghatározatlan nagyságú populációból, így nem mindig lehetséges megbízható becslést adni gyakoriságukról, illetve ok-okozati összefüggést megállapítani a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban. Ezért az előfordulási gyakoriságot a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján számították.
-
Csak a >75 évnél idősebb betegeknél észlelték gyakrabban a glikopirrónium, mint a placebo esetén
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az összesített 6 hónapos adatbázisban a szájszárazság Tovanor Breezhaler mellett észlelt, placebóhoz viszonyított gyakorisága 2,2%, verzus 1,1%, az insomniáé 1,0%, verzus 0,8% és a gastroenteritisé
1,4%, verzus 0,9% volt.
Szájszárazságról főként a kezelés első 4 hete alatt számoltak be, a betegek többségénél négy hetes medián időtartammal. Ugyanakkor az esetek 40%-ában a tünetek a teljes 6 hónapos időszak alatt folytatódtak. A 7-12 hónapban a szájszárazság új eseteiről nem számoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A glikopirrónium nagy dózisai antikolinerg panaszokhoz és tünetekhez vezethetnek, melyeknél tüneti
kezelés javasolható.
A Tovanor Breezhaler kapszulák véletlen per os lenyelése miatti akut intoxicatio az alacsony oralis
biohasznosulás (kb. 5%) miatt nem valószínű.
Egészséges önkénteseknél 150 mikrogramm glikopirrónium-bromid (ami 120 mikrogramm glikopirróniumnak felel meg) intravénás alkalmazása után a csúcs plazmaszint és a teljes szisztémás expozíció sorrendben megközelítőleg 50-szer és 6-szor magasabb volt, mint a Tovanor Breezhaler ajánlott dózisa (naponta egyszer 44 mikrogramm) mellett elért dinamikus egyensúlyi állapotú
csúcs- és teljes expozíció, és jól tolerálható volt.
Farmakológiai tulajdonságok - TOVANOR 44 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Az obstructiv légúti betegségek gyógyszerei, anticholinergek, ATC kód: R03BB06
Hatásmechanizmus
A glikopirrónium egy inhalált, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg), a COPD napi egyszeri fenntartó bronchodilatátor kezelésére. A paraszimpatikus idegek a légutak fő bronchoconstrictor útvonalai, és a kolinerg tónus a krónikus obstruktív tüdőbetegségben lévő légúti obstructio legfontosabb reverzíbilis komponense. A glikopirrónium úgy hat, hogy gátolja az acetilkolinnak a légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatását, ezáltal tágítva ki a légutakat.
A glikopirrónium-bromid egy nagy affinitású muszkarin-receptor antagonista. Izotóppal jelölt
liganddal végzett vizsgálatok alkalmazásával a humán M2-receptorokhoz képest a humán
M3-receptorok esetén több, mint 4-szeres szelektivitást igazoltak. Hatása gyorsan megjelenik, amit az észlelt receptor-asszociációs/disszociációs kinetikai paraméterek, valamint a klinikai vizsgálatokban a hatásnak az inhaláció utáni megjelenése bizonyít.
A hatás hosszú időtartama részben a hatóanyagnak a tüdőkben észlelhető tartós koncentrációinak tulajdonítható, amit a glikopirrónium Tovanor Breezhaler inhalátorral történő belégzése utáni, az intravénás alkalmazást követő felezési időhöz viszonyított, hosszú terminális eliminációs felezési ideje tükröz (lásd 5.2 pont).
Farmakodinámiás hatások
A klinikai III. fázisú fejlesztési programba két III. fázisú vizsgálat tartozott: egy 6 hónapos
placebo-kontrollos vizsgálat, valamint egy 12 hónapos placebo- és aktív-kontrollos (nyílt elrendezésű, napi egyszeri 18 mikrogramm tiotropium) vizsgálat, mindkettőt olyan betegekkel végezték, akiknél fennállt a közepesen súlyos, súlyos COPD klinikai diagnózisa.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A napi egyszeri Tovanor Breezhaler 44 mikrogramm a légzésfunkció (az egy másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen, FEV1; a forszírozott vitálkapacitás, FVC; valamint a belégzési kapacitás, IC) következetes, statisztikailag jelentős javulását biztosította számos klinikai vizsgálatban. A III. fázisú vizsgálatokban az első dózist követő 5 percen belül bronchodilatátor hatást észleltek, ami az első adagot követő 24 órás adagolási intervallumban fennmaradt. A bronchodilatátor hatás a 6 és 12 hónapos vizsgálatok ideje alatt nem gyengült. A hatás nagysága a léguti ellenállás kezelés indítása előtt mért reverzíbilitásának mértékétől függött (ezt rövid hatású muszkarin antagonista bronchodilatátor adásával vizsgálták): a kezelés megkezdésekor a legalacsonyabb reverzíbilitású (<5%-os) betegek általában gyengébb bronchodilatátor válaszreakciót mutattak, mint a kezelés
megkezdésekor magasabb fokú reverzíbilitást (≥5%) mutató betegek. A 12. héten (elsődleges végpont)
a Tovanor Breezhaler a placebóhoz képest a mélyponti FEV1-et 72 ml-rel emelte a legalacsonyabb reverzíbilitású (<5%-os) betegeknél, és 113 ml-rel emelte a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzíbilitást (≥5%) mutató betegeknél (mindkét esetben a p <0,05).
A 6 hónapos vizsgálatban a Tovanor Breezhaler a placebóhoz viszonyítva az első dózis után 5 percen
belül 93 ml-rel, és az adagolás után 15 percen belül 144 ml-rel növelte a FEV1-et (mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a javulás az 5. percben 87 ml, a 15. percben 143 ml volt
(mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a tiotropiumhoz képest a Tovanor Breezhaler a FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását idézte elő az adagolást követő első 4 órában az 1. napon és a 26. héten. A 12. héten és az 52. héten számszerűen nagyobb FEV1-értékeket idézett elő az adagolást követő első 4 órában, mint a tiotropium.
Az adagolási intervallum végén (24 órával az adagolás után) a FEV1 hasonló volt az első dózis és az 1 éves adagolás utáni dózisok után is. A 12. héten (elsődleges végpont) a Tovanor Breezhaler a mélyponti FEV1-et a 6 hónapos vizsgálatban 108 ml-rel és a 12 hónapos vizsgálatban 97 ml-rel növelte a placebóhoz képest (mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a tiotropium esetén a placebóhoz viszonyított javulás 83 ml volt (p <0,001).
A tünetekre gyakorolt hatások
Az átmeneti dyspnoe indexszel (Transitional Dyspnoea Index – TDI) történt felmérés szerint a naponta egyszer alkalmazott Tovanor Breezhaler 44 mikrogramm statisztikailag szignifikánsan csökkentette a légszomjat. A 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatok összesített analízisében a Tovanor Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált a TDI fokális pontszámban bekövetkező 1 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 58,4% és 46,4%, p <0,001). Ezek az eredmények hasonlóak voltak a tiotropiumot kapó betegeknél észleltekhez, akiknek az 53,4%-a reagált 1 pontos vagy nagyobb javulással (p = 0,009 a placebóhoz képest).
A napi egyszeri Tovanor Breezhaler adása a St. George-féle légzési kérdőívvel (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) mérve statisztikailag szignifikáns hatást mutatott az egészségi állapottal összefüggő életminőségre. A 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatok összesített analízise azt mutatta, hogy a Tovanor Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált az SGRQ-ban bekövetkező, 4 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 57,8% és 47,6%, p <0,001). A tiotropiumot kapó betegek 61,0%-a reagált az SGRQ-ban bekövetkező, 4 pontos vagy nagyobb javulással (p = 0,004 a placebóhoz képest).
A COPD exacerbatiók csökkenése
A COPD exacerbatióra vonatkozó adatokat a 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatokból gyűjtötték. Mindkét vizsgálatban csökkent a közepesen súlyos, súlyos exacerbatiót észlelő betegek százalékaránya (amely a meghatározás szerint szisztémás kortikoszteroidokkal és/vagy antibiotikumokkal történő kezelést vagy hospitalizációt igényelt). A 6 hónapos vizsgálatban a közepesen súlyos, súlyos exacerbatiót észlelő betegek százalékaránya 17,5% volt a Tovanor Breezhaler és 24,2% volt a placebo esetében (relatív hazárd: 0,69, p = 0,023), és a 12-hónapos vizsgálatban 32,8% volt a Tovanor Breezhaler és 40,2% volt a placebo (relatív hazárd: 0,66,
p = 0,001) esetében. A 6 és 12 hónapos vizsgálatok első 6 hónapjának összesített analízisében a napi
egyszeri Tovanor Breezhaler a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan megnyújtotta a COPD első közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiójáig eltelt időt (0,53 exacerbatio/év verzus
0,77 exacerbatio/év, p <0,001). Az összesített analízis azt is mutatta, hogy kevesebb Tovanor Breezhaler-rel kezelt betegnél észlelték a COPD hospitalizációt igénylő exacerbatióját, mint a placebo esetén (összehasonlítva 1,7% és 4,2%, p = 0,003).
Egyéb hatások
A 6 és 12 hónapos vizsgálatokban a napi egyszeri Tovanor Breezhaler a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan, sorrendben napi 0,46 puffal (p = 0,005) csökkentette a sürgősségi kezelés (szalbutamol) alkalmazását a 26 hét alatt, és napi 0,37 puffal (p = 0,039) az 52 hét alatt.
Egy 3 hetes vizsgálatban, ahol a terhelési toleranciát kerékpár-ergométerrel vizsgálták szubmaximális (80%-os) teljesítmény mellett (szubmaximális terhelési tolerancia teszt), a reggel adagolt Tovanor Breezhaler csökkentette a dinamikus hiperinflációt, és az első dózistól kezdve javította a fenntartható terhelés időtartamát. A kezelés első napján a terhelés alatti belégzési kapacitás 230 ml-rel javult, és a terhelhetőségi idő 43 másodperccel nőtt (10%-os növekedés) a placebóhoz képest. Három hétig tartó kezelés után a belégzési kapacitás Tovanor Breezhaler melletti javulása az első napon mérthez hasonló (200 ml) volt, a terhelhetőség időtartama azonban 89 másodperccel nőtt (21%-os javulás) a placebóhoz viszonyítva. A Borg-skálákkal mérve azt tapasztalták, hogy a Tovanor Breezhaler csökkentette a terhelés alatti dyspnoét és az alsó végtagi diszkomfortot. A Tovanor Breezhaler a nyugalmi dyspnoét is csökkentette az átmeneti dyspnoe indexszel mérve.
Másodlagos farmakodinámiás hatások
A COPD-s betegeknél legfeljebb 176 mikrogrammos Tovanor Breezhaler dózisok mellett nem észlelték az átlagos pulzusszám vagy a QTc-távolság változását. A QT-távolság 73 egészséges önkéntessel végzett, mélyreható vizsgálatában a glikopirrónium egyetlen, 352 mikrogrammos inhalált adagja (a terápiás dózis 8-szorosa) nem nyújtotta meg a QTc-távolságot, és enyhén csökkentette a pulzusszámot (a maximális hatás -5,9 szívverés/perc, a 24 óra alatti átlagos hatás -2,8 szívverés/perc) a placebóhoz képest. Az intravénásan adott 150 mikrogramm glikopirrónium-bromid (120 mikrogramm glikopirróniummal egyenértékű) pulzusszámra és a QTc-távolságra gyakorolt hatását fiatal egészséges alanyoknál vizsgálták. A 44 mikrogramm glikopirrónium belégzése után kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú csúcs-expozíciónál (Cmax) megközelítőleg 50-szer magasabb csúcs-expozíciót értek el, és az nem okozott sem tachycardiát, sem a QTc-távolság megnyúlását. A pulzusszám enyhe csökkenését észlelték (a 24 óra alatti átlagos különbség -2 szívverés/perc, a placebóhoz képest), ami a fiatal egészséges alanyoknál az antikolinerg vegyületekkel történő alacsony expozíció ismert hatása.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Tovanor Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A Tovanor Breezhaler inhalátorral szájon át történő inhalálás után a glikopirrónium gyorsan
felszívódott, és a csúcs plazmaszint az adagolás után 5 perccel kialakult.
A Tovanor Breezhaler útján inhalált glikopirrónium abszolút biohasznosulását a távozó dózis kb. 45%-ára becsülték. Az inhalációt követő szisztémás expozíció megközelítőleg 90%-a a pulmonalis abszorpció és 10%-a a gastrointestinalis abszorpció következménye.
COPD-s betegeknél a glikopirrónium farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapota a kezelés elkezdését követő egy héten belül kialakult. A napi egyszeri 44 mikrogrammos adagolási rend esetén a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos csúcskoncentrációja 166 pikogramm/ml és maradék-koncentrációja 8 pikogramm/ml volt. A glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója (a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC) megközelítőleg 1,4-1,7-szer magasabb volt, mint az első dózis után.
Eloszlás
Intravénás adagolás után a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 83 liter és a terminális fázisban az eloszlási térfogat 376 liter volt. Inhaláció után a terminális fázisban a látszólagos eloszlási térfogat majdnem 20-szor nagyobb volt, ami az inhalációt követő, sokkal lassabb eliminációra utal. A glikopirrónium in vitro humán plazmafehérje kötődése 1-10 nanogramm/ml-es koncentrációk mellett 38% - 41% volt.
Biotranszformáció
In vitro metabolizmus vizsgálatok állatok és emberek esetén a glikopirrónium-bromid azonos metabolikus útvonalait mutatták. Különböző mono- és bisz-hidroxilált metabolitokat eredményező hidroxilációt és egy karboxilsav derivátum (M9) képződését eredményező hidrolízist észleltek. In vivo, az M9 az inhalált glikopirrónium-bromid lenyelt dózis frakciójából képződik. A glikopirrónium glükuronid- és/vagy szulfát konjugátumait ismételt inhaláció után kimutatták az emberi vizeletben, ami a dózis körülbelül 3%-át tette ki.
Több CYP izoenzim felelős a glikopirrónium oxidatív biotranszformációjáért. Nem valószínű, hogy a glikopirrónium metabolizmusának a gátlása vagy az indukciója a hatóanyag szisztémás expozíciójának jelentős változását eredményezi.
In vitro inhibiciós vizsgálatok igazolták, hogy a glikopirrónium-bromidnak nincs jelentős CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimekre vagy az MDR1, MRP2 vagy MXR efflux-transzporterekre és az OCT1 vagy OCT2 uptake-transzporterekre gyakorolt inhibiciós kapacitása. In vitro enzimindukciós vizsgálatok nem jelezték, hogy a glikopirrónium-bromid klinikailag jelentős mértékben indukálná a citokróm P450 izoenzimeket, vagy az UGT1A1-et és az MDR1- és MRP2-transzportereket.
Elimináció
[3H]-izotóppal jelölt glikopirrónium-bromid embereknek történt intravénás beadása után a radioaktivitás vizeletbe történő átlagos kiválasztása 48 óra alatt a dózis 85%-át tette ki. A dózis további 5%-át az epében mutatták ki.
Az anyavegyület renalis eliminációja a szisztémásan rendelkezésre álló glikopirrónium teljes clearance-ének körülbelül a 60-70%-át teszi ki, míg a nem renalis clearance-folyamatok megközelítőleg a 30-40%-ért felelősek. A biliaris clearance hozzájárul a nem renalis clearance-hez, de az elképzelések szerint a nem renalis clearance jelentős része a metabolizmus következménye.
Inhalációt követően a glikopirrónium átlagos renalis clearance-e a 17,4 és 24,4 liter/óra tartományba esett. A glikopirrónium renalis eliminációjában az aktív tubularis szekréció működik közre. A vizeletben legfeljebb a távozó dózis 23%-a volt az anyavegyület.
A glikopirrónium plazmakoncentrációja többfázisos módon csökkent. Az átlagos terminális felezési idő sokkal hosszabb volt inhaláció után (33-57 óra), mint intravénás (6,2 óra) és oralis alkalmazást követően (2,8 óra). Az eliminációs mintázat az inhaláció utáni 24. órában és azt követően is hosszan tartó pulmonalis abszorpcióra és/vagy a glikopirróniumnak a szisztémás keringésbe történő transzportjára utal.
Linearitás/nem-linearitás
COPD-s betegeknél, farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot mellett, a glikopirróniumnak mind a szisztémás expozíciója, mind a vizelettel történő összes excretiója a 44-176 mikrogrammos dózistartományban megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.
Különleges betegcsoportok
A COPD-s betegekkel szerzett adatok populációs farmakokinetikai analízise a testtömeget és az életkort a szisztémás expozíció betegek közötti változatosságát elősegítő faktorként azonosította. A napi egyszeri 44 mikrogramm Tovanor Breezhaler minden életkorban és minden testtömeg-csoportban biztonságosan alkalmazható.
A nemi hovatartozásnak, a dohányzási státusznak és a kiindulási FEV1-nek nem volt a szisztémás
expozícióra gyakorolt nyilvánvaló hatása.
A glikopirrónium-bromid inhalációja után nem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a kaukázusi vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok vonatkozásában nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A glikopirrónium a szisztémás keringésből főként renalis excretióval ürül. Az elképzelések szerint a glikopirrónium hepaticus metabolizmusának károsodása nem eredményezi a szisztémás expozíció klinikailag jelentős emelkedését.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A vesekárosodás kihat a glikopirrónium-bromid szisztémás expozíciójára. A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres, közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodású, valamint 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodású és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodású COPD-s betegeknél (számított glomerulus filtrációs ráta, eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m2) a Tovanor Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban. A súlyos vesekárosodás esetén
(eGFR <30 ml/perc/1,73 m2), a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is beleértve, a Tovanor Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - TOVANOR 44 MIKROGRAMM
Kapszula tartalom
Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát
Kapszulahéj
Hipromellóz Karragén Kálium-klorid
Narancssárga FCF (E110) Jelölőfesték
Sellak (E904) Propilén-glikol Ammónium-hidroxid Kálium-hidroxid
Fekete vas-oxid (E172)
2 év
Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták!
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni. A
kapszulákat csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad a buborékcsomagolásból kivenni.
A Tovanor Breezhaler egy egyadagos inhalátor. Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek. Buborékcsomagolásonként 6 vagy 10 kemény kapszulát tartalmaz.
A PA/Alu/PVC – Alu adagonként perforált buborékcsomagolás
A csomagolás 6 × 1, 10 × 1, 12 × 1 vagy 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz, egy inhalátorral együtt.
A gyűjtőcsomagolás, mely 90 (3 csomag, 30 × 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz.
A gyűjtőcsomagolás, mely 96 (4 csomag, 24 × 1) kemény kapszulát és 4 inhalátort tartalmaz.
A gyűjtőcsomagolás, mely 150 (15 csomag, 10 × 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz.
A gyűjtőcsomagolás, mely 150 (25 csomag, 6 × 1) kemény kapszulát és 25 inhalátort tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Minden új gyógyszerfelírásnál az akkor kapott inhalátort kell használni. Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták!
Kezelési és használati útmutató
Kérjük, olvassa végig a használati utasítást, mielőtt elkezdi alkalmazni a Tovanor Breezhaler-t.
Helyezze be a kapszulát
Szúrja át, és engedje el
Lélegezze be mélyen Ellenőrizze, hogy
üres-e a kapszula
1 2 3 Ellenőrz
és
1a. lépés:
Húzza le a kupakot.
2a. lépés:
Szúrja át a kapszulát. Tartsa az inhalátort függőleges helyzetben. Mindkét oldalsó gomb egyidőben történő, határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát.
3a. lépés:
Fújja ki teljesen a levegőt.
Ne fújjon bele az inhalátorba!
Ellenőrizze, hogy üres-e a kapszula.
Nyissa ki az inhalátort, hogy lássa, maradt-e por a kapszulában.
1b. lépés:
Nyissa fel az inhalátort.
1c. lépés:
Vegye ki a kapszulát. Válasszon le egy kapszulát tartalmazó buborékot a buborékcsomagolásról. Nyissa fel a buborékcsomagolást, és
vegye ki a kapszulát.
Ne nyomja keresztül a
kapszulát a fólián!
Ne nyelje le a kapszulát!
A kapszula átszúrásakor egy hangot kell hallania. A kapszulát csak egyszer szúrja át.
Ha por maradt a
kapszulában:
-
Zárja be az inhalátort.
-
Ismételje meg a 3a-3c. lépéseket.
Por maradvány
Üres
Vegye ki az üres kapszulát.
Az üres kapszulát dobja a háztartási hulladékba.
Csukja be az inhalátort, és
tegye vissza a kupakját.
3b. lépés:
Lélegezze be mélyen a gyógyszert.
Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Vegye a szájába a szájrészt, és szorosan zárja körül az ajkaival. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!
Gyorsan és olyan mélyen lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud.
A belélegzés során búgó
hangot fog hallani. Előfordulhat, hogy belégzés közben érzi a gyógyszer ízét.
3c. lépés:
Tartsa vissza a lélegzetét.
Tartsa vissza a lélegzetét legfeljebb
5 másodpercig.
2b. lépés:
Engedje el az oldalsó gombokat.
| 1d. lépés:Helyezze be a kapszulát. Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe!1e. lépés:Zárja be az inhalátort. | Fontos információk: |
-
A Tovanor Breezhaler kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból kivenni.
-
Ne nyomja keresztül a kapszulát a fólián a buborékcsomagolásból való eltávolításkor!
-
Ne nyelje le a kapszulát!
-
Ne használja a Tovanor Breezhaler kapszulát más inhalátorral!
-
Ne használja a Tovanor Breezhaler inhalátort más kapszula belégzésére!
-
Soha ne tegyen kapszulát a szájába vagy az inhalátor szájrészébe!
-
Ne nyomja be az oldalsó gombokat egynél többször!
-
Ne fújjon bele a szájrészbe!
-
Ne nyomja be az oldalsó gombokat, miközben a szájrészen át belélegzi a gyógyszert!
-
Ne érjen a kapszulákhoz nedves kézzel!
-
Soha ne mossa el vízzel az inhalátort!
| A Tovanor Breezhaler csomagolás a következőkettartalmazza:Kapszula Szájrész | Gyakori kérdések:Miért nem ad ki hangot az inhalátor a gyógyszer belélegzése során?A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik, az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. A 3a-3c. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert.Mit tegyek, ha por maradt a kapszula belsejében?Nem kapott elegendő mennyiséget a gyógyszeréből. Zárja be az inhalátort, és ismételje meg a 3a-3c. lépéseket.Köhögtem a gyógyszer belélegzése után – gondot jelent ez?Ez előfordulhat. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.Apró kapszuladarabokat érzek a nyelvemen – gondot jelent ez?Ez előfordulhat. Nem ártalmas. A kapszula apró darabokra törésének esélye megnő, ha a kapszulát egynél többször lyukasztja ki. | Az inhalátor tisztítása: Egy tiszta, száraz, nem bolyhosodó ruhával töröljön le minden port a szájrészről, belül és kívül is. Tartsa az inhalátort szárazon! Soha ne mossa el vízzel az inhalátort! |
| kamraKupa | ||
| SzűrőOldalsógombok | ||
| A készülék Buborék | ||
| Inhalátor Az inhalátor alja Buborékcsomagolás | Az inhalátormegsemmisítése használat után: Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták Kérdezzemeg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit és inhalátorait miként semmisítse meg. |
-
Egy Tovanor Breezhaler inhalátor.
-
Egy vagy több buborékcsomagolás, melyek mindegyike 6 vagy 10 darab, az inhalátorban történő alkalmazásra való Tovanor Breezhaler kapszulát tartalmaz.