ISENTRESS 600 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ISENTRESS 600 MG
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Felnőttek, gyermekekés serdülők
A javasolt adag naponta egyszer 1200 mg (két 600 mg-os tabletta) felnőtt és (legalább 40 kg testtömegű) gyermek és serdülő, korábban nem kezelt betegeknél vagy virológiailag szuppresszált, kezdő kezelésként naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó betegeknél.
További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek:
Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában is elérhető naponta kétszeri alkalmazásra
HIV-fertőzött felnőtteknek vagy legalább 25 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek. Nem
szabad a 400 mg-os tablettát a napi 1200 mg-os adag beadására alkalmazni (olvassa el a 400 mg-os
tabletta alkalmazási előírását).
Az ISENTRESS rágótabletta formájában, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában is
elérhető. További adagolási információkat lásd még a rágótabletta és a granulátum belsőleges
szuszpenzióhoz alkalmazási előírásaiban.
A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37 terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg. Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os tabletta vagy a 600 mg-os tabletta sem a rágótablettával sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A
rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz HIV-fertőzött serdülőknél (12-18 év)
vagy felnőtteknél nem vizsgálták.
Idősek
Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A 600 mg-os ISENTRESS filmtablettát nem szabad alkalmazni 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű
gyermekeknél.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A 600 mg-os ISENTRESS tabletták – 1200 mg-os naponta egyszeri adagként alkalmazva – étkezés
közben vagy attól függetlenül is bevehetők.
A farmakokinetikai jellemzőkben várhatóan végbemenő változások miatt nem szabad szétrágni,
összetörni vagy eltörni a tablettákat.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV, fertőzött vérrel történő átterjedését másokra.
A raltegravir a rezisztencia szempontjából viszonylag alacsony genetikai korláttal rendelkezik, ezért a
raltegravirt, amikor lehetséges, mindig két másik, aktív retrovírus elleni kezeléssel együttesen kell alkalmazni, hogy a virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulásának lehetősége minimalizálható legyen (lásd 5.1 pont).
Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és
tenofovir-dizoproxil-fumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak. Depresszió
Beszámoltak depresszióról, ide értve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként
olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében.
Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség
szerepel a kórtörténetében.
Májkárosodás
Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb
gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az
általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása
bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.
A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos mellékhatások kockázatának.
Osteonecrosis
Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,
alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt
és/vagy hosszan tartó, kombinált retrovírus elleni terápiában részesültek. A betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget tapasztalnak.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia
(combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása
utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a
generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Atazanavir
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Tipranavir/ritonavir
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir tipranavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Antacidumok
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir kalcium-karbonáttal és alumínium/magnézium
tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir plazmaszinteket
eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok
Az erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorokat (pl. rifampicin) nem vizsgálták az 1200 mg-os naponta egyszer alkalmazott raltegravirral, de csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az 1200 mg-os naponta egyszer alkalmazott raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt.
Myopathia és rhabdomyolysis
Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más
gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).
Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók
Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik raltegravirt szedtek; az esetek többségében olyan egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, melyek összefüggésbe hozhatóak ezekkel a reakciókkal. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget – voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános
rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalmakkal, hólyagokkal, oralis laesióval, kötőhártya-gyulladással, arc-oedemával, hepatitisszel, eosinophiliával, angiooedemával együtt járó kiütések). A beteg klinikai állapotát – ideértve a hepaticus aminotranszferázok szintjét is – figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved,
életveszélyes reakció alakulhat ki. Kiütések
Olyan, korábban már kezelt betegeknél, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt raltegravir nélkül kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
In vitro, a raltegravir az OAT1 (IC50 = 109 µM) és OAT3 (IC50 = 18,8 µM) organikus
anion-transzporter gyenge inhibitora. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és szenzitív OAT1 és/vagy OAT3 szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintés javasolt.
Az in vitro vizsgálatok alapján a raltegravir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) enzimeknek, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket,
nem gátolja az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 enzimeket, nem indukálja a CYP3A4 enzimet, és nem inhibitora a P-glikoproteinnek (P-gp), az emlőrák-rezisztencia fehérjének (BCRP), az OATP1B1 és OATP1B3 organikus anion-transzporter polipeptidnek, az OCT1 és OCT2 organikus
kation-transzporternek vagy a MATE1 és MATE2-K multidrog és toxin extrúzió fehérjének. Ezen
adatok alapján nem várható, hogy a raltegravir hatással lenne azon gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek szubsztrátjai.
In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.
A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg. A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a
raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a maravirok, a
tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára. Ezek az eredmények kiterjeszthetőek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra és ezeknél a hatóanyagoknál nincs szükség dózismódosításra
Néhány vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe, ám klinikailag jelentéktelen csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál tapasztalt hatás mértéke
alapján várható, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir valószínűleg nem gyakorol a
darunavir plazmakoncentrációkra klinikailag jelentős hatást. Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára
Gyógyszermetabolizáló enziminduktorok
Az erős UGT1A1-induktor gyógyszereknek, mint például a rifampicinnek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra gyakorolt hatása ismeretlen, azonban az együttes alkalmazás a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál megfigyelt minimális koncentrációknál jelentkező
csökkenés alapján valószínűleg csökkenti a raltegravir minimális szintjeit, ezért a naponta egyszer
alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Az egyéb erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint például a fenitoin és a fenobarbitál, UGT1A1 enzimre gyakorolt hatása ismeretlen, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Gyógyszerinterakciós vizsgálatokban az efavirenznek nem volt klinikailag jelentős hatása a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir farmakokinetikájára, ezért egyéb, kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű,
pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.
UGT1A1 inhibitorok
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása jelentősen emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt.
Antacidumok
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir alumínium/magnézium és kalcium-karbonát
tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása várhatóan a raltegravir minimális plazmaszintjeinek klinikailag jelentős csökkenését eredményezi. Az eredmények alapján az
alumínium/magnézium és kalcium-karbonát tartalmú antacidumok a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Gyomor pH-t növelő szerek
A ONCEMRK (292-es protokoll) vizsgálatból származó populációs farmakokinetikai elemzés azt
igazolta, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir protonpumpa gátlókkal vagy H2-blokkolókkal történő együtes alkalmazása a raltegravir farmakokinetikájában nem eredményezett
klinikailag jelentős változásokat. Hasonló hatásossági és biztonságossági eredményeket értek el ezen gyomor pH-t módosító szerek hiányában, illetve megléte esetén. Ezen adatok alapján a protonpumpa gátlók és H2-blokkolók együtt alkalmazhatóak a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral.
További tényezők
Nem végeztek vizsgálatot a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg (2 × 600 mg) raltegravirral együtt adott ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir vagy etravirin gyógyszerkölcsönhatásainak értékelésére. Míg a raltegravir expozíció változásának mértéke a ritonavirnak, a boceprevirnek vagy az etravirinnek a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirra gyakorolt hatása miatt kicsi volt, a tipranavir/ritonavir hatása miatti változás nagyobb volt (GMR [geometriai átlagérték] Cmin=0,45; GMR AUC=0,76). A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és a tipranavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt.
A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett korábbi vizsgálatok szerint a
tenofovir-dizoproxil-fumarát (az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát egyik összetevője) növelte a raltegravir expozícióját. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir biohasznosulását az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát 12%-kal igazoltan növelte, azonban ennek hatása klinikailag
nem számottevő. Ennél fogva az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát és a naponta egyszer
alkalmazott 1200 mg raltegravir együttes alkalmazása megengedett.
Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.
A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral átfogó gyógyszerinterakciós vizsgálatokat végeztek, a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral pedig korlátozott számú gyógyszerinterakciós vizsgálatot végeztek.
Az 1. táblázatban szerepel valamennyi rendelkezésre álló interakciós vizsgálati adat, valamint az együttadásra vonatkozó ajánlások.
-
táblázat
Farmakokinetikai interakciós adatok
Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások RETROVÍRUS ELLENI SZEREK Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C12h ↑ 77%raltegravir Cmax ↑24% A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nemszükséges (UGT1A1-gátlás) atazanavir(1200 mg raltegravir egyszeri adag) raltegravir AUC ↑ 67% raltegravir C24h ↑ 26%raltegravir Cmax ↑16% A raltegravirral (1200 mg naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nemjavasolt. (UGT1A1 gátlás) tipranavir /ritonavir(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C12h ↓ 55%raltegravir Cmax ↓18% A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nemszükséges. (UGT1A1-indukció) A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag vizsgálatából extrapolálva A raltegravirral (1200 mgnaponta egyszer) történőegyüttes alkalmazás nem javasolt. Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) efavirenz(400 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C12h ↓ 21%raltegravir Cmax ↓36%(UGT1A1-indukció) A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások efavirenz(1200 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ↓ 14% raltegravir C24hr ↓ 6%raltegravir Cmax ↓9% naponta egyszer) dózismódosítása nem szükséges. (UGT1A1 indukció) etravirin(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↓ 10% raltegravir C12h ↓ 34%raltegravir Cmax ↓11%(UGT1A1-indukció) Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem az etravirin esetében nem szükséges dózismódosítás. etravirin AUC ↑ 10% etravirin C12h ↑ 17%etravirin Cmax ↑4% Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok tenofovir-dizoproxil-fumarát (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12h ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% (Az interakció mechanizmusa ismeretlen.) tenofovir AUC ↓ 10%tenofovir C24h ↓13% tenofovir Cmax ↓ 23% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózismódosítása nem szükséges. emtricitabin éstenofovir-dizoproxil-fumarát(1200 mg [2 × 600 mg] raltegravir naponta egyszer) Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat alapján azemtricitabinnak/tenofovir-dizoproxil-fumarátnak a raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimálisnak bizonyult (a relatívbiohasznosulás 12%-os emelkedése), és statisztikailag vagy klinikailag nem volt jelentős. (Az interakció mechanizmusa ismeretlen.) CCR5-inhibitorok maravirok(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↓ 37% raltegravir C12h ↓ 28%raltegravir Cmax ↓33%(az interakció mechanizmusa ismeretlen) Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a maravirok esetében nem szükséges dózismódosítás. maravirok AUC ↓ 14%maravirok C12h ↓10% maravirok Cmax ↓ 21% HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK NS3/4A proteáz inhibitorok (PI) boceprevir(raltegravir 400 mg egyszeri adag) raltegravir AUC ↑ 4% raltegravir C12hr ↓ 25%raltegravir Cmax ↑11%(az interakció mechanizmusa ismeretlen) Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a boceprevir esetében nem szükséges dózismódosítás. Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások ANTIMIKRÓBÁS SZEREK Antimycobacteriális szerek rifampicin(400 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12h ↓ 61%raltegravir Cmax ↓38% (UGT1A1 indukció) A rifampicin csökkenti araltegravir plazmaszintjét. Ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen,megfontolható a raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózisának megkétszerezése. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag vizsgálatából extrapolálva A raltegravirral (1200 mgnaponta egyszer) történőegyüttes alkalmazás nem javasolt. SZEDATÍVUMOK midazolám(400 mg raltegravir naponta kétszer) midazolám AUC ↓ 8% midazolám Cmax ↑ 3% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a midazolám dózismódosítása nem szükséges. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a CYP3A4enzimszubsztrátjai. FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK alumínium ésmagnézium-hidroxid tartalmú antacidum(raltegravir 400 mg naponta kétszer) raltegravir AUC ↓ 49% raltegravir C12 h ↓ 63% raltegravir Cmax ↓ 44%2 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ↓ 51% raltegravir C12 h ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51% 2 órával a raltegravir után raltegravir AUC ↓ 30% raltegravir C12 h ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 24%6 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ↓ 13% raltegravir C12 h ↓ 50% raltegravir Cmax ↓ 10%6 órával a raltegravir után raltegravir AUC ↓ 11% raltegravir C12 h ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10% Az alumínium és magnézium tartalmú antacidumok csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer) együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt. (kelátképződés fémkationokkal) Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások alumínium/magnézium-hidroxid tartalmú antacidum(1200 mg raltegravir egyszeri adagban) 12 órával a raltegravir alkalmazása utánraltegravir AUC ↓ 14% raltegravir C24 h ↓ 58% raltegravir Cmax ↓ 14%(kelátképződés fém-ionokkal) kalcium-karbonát tartalmú antacidum(raltegravir 400 mg naponta kétszer) raltegravir AUC ↓ 55% raltegravir C12 h ↓ 32% raltegravir Cmax ↓ 52%(kelátképződés fémionokkal) A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nem szükséges. kalcium-karbonát tartalmú antacidum(1200 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ↓ 72% raltegravir C24 h ↓ 48% raltegravir Cmax ↓ 74%12 órával a raltegravir alkalmazása utánraltegravir AUC ↓ 10% raltegravir C24 h ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 2%(kelátképződés fémionokkal) A raltegravirral (1200 mgnaponta egyszer) történőegyüttes alkalmazás nem javasolt. Egyéb FÉMKATIONOK Vas-sók Várhatóan: raltegravir AUC ↓(fémsók kelátképződése) Az egyidejűleg alkalmazottvas-sók várhatóan csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. Amennyiben a vas-sók bevétele legalább két óra eltéréssel történik meg a raltegravir alkalmazásához képest,mérsékelhető ez a hatás. H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK omeprazol(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↑37% raltegravir C12 h ↑24% raltegravir Cmax ↑51% A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer) dózismódosítása nem szükséges. (fokozott szolubilitás) famotidin(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ↑44% raltegravir C12 h ↑6% raltegravir Cmax ↑60% (fokozott szolubilitás) gyomor pH-t növelő szerek: protonpumpa gátlók (pl. omeprazol), H2-blokkolók (pl. famotidin, ranitidin, cimetedin)(1200 mg raltegravir) Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat alapján a gyomor pH-t növelő szereknek araltegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimálisnak bizonyult (a relatív biohasznosulás 8,8%-os csökkenése), és statisztikailag vagyklinikailag nem volt jelentős. (fokozott gyógyszer szolubilitás) Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinil-ösztradiol Norelgesztromin Etinil-ösztradiol AUC ↓2% Etinil-ösztradiol Cmax ↑6% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg (400 mg raltegravir naponta kétszer) Norelgesztromin AUC ↑14%Norelgesztromin Cmax ↑29% naponta egyszer), sem az (ösztrogén- és/vagyprogeszteron-alapú) hormonális fogamzásgátlók dózismódosítása nem szükséges. OPIOID ANALGETICUMOK metadon(400 mg raltegravir naponta kétszer) metadon AUC ↔metadon Cmax ↔ Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a metadon esetében nem szükséges dózismódosítás.
Terhesség
A raltegravir (1200 mg naponta egyszer) terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll
rendelkezésre információ. Nagy mennyiségű adat – 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása
esetén az első trimeszterben lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből származó
vizsgálati eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Közepes mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy
harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300–1000 leendő terhességből származó vizsgálati
eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatális toxikus hatása. A raltegravir 1200 mg-os adagjának alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekadatbázisa
Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir
véletlenül terhesség alatt került beadásra, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az adatbázisban.
Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők
HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.
Szoptatás
A raltegravir/a raltegravir metabolitjai oly mértékben választódik ki/választódnak ki a humán anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van/vannak az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/csecsemőre. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai
adatok a raltegravir/a raltegravir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Legfeljebb napi 600 mg/ttkg-os adagig, mely a javasolt humán dózis expozíciót 3-szoros mértékben meghaladó expozíciót eredményezett, nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás hím és
nőstény patkányokban történő alkalmazás során.
Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során. A szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeit (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Randomizált klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt fix vagy
optimalizált alapterápiában adott kezelési sémákkal kombinációban alkalmazták korábban nem kezelt (N = 547) és korábban már kezelt (N = 462) felnőtteknél legfeljebb 96 hétig. További 531, korábban
nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.
A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, a hányinger és a hasi fájdalom
voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az immunrekonstitúciós szindróma és a kiütések voltak. A raltegravir szedésének mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya 5% vagy kevesebb volt a klinikai vizsgálatokban.
A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő
alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolásban, amelyek a vizsgálóorvosok szerint okozati összefüggésben álltak (az önmagában vagy egyéb
retrovírus elleni kezeléssel kombinációban alkalmazott) raltegravirral, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori
(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Gyakoriság | MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nem gyakori | herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster, influenza, nyirokcsomótályog, molluscumcontagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is) | Nem gyakori | bőr papilloma |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | anaemia, vashiányos anaemia, nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, neutropenia, thrombocytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | immunrekonstitúciós szindróma, gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység |
| Anyagcsere- és táplálkozási | Gyakori | étvágycsökkenés |
| Szervrendszer | Gyakoriság | MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) |
| betegségek és tünetek | Nem gyakori | cachexia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterinaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, étvágynövekedés,polydipsia, testzsír rendellenesség |
| Pszichiátriai kórképek | GyakoriNem gyakori | különös álmok, álmatlanság, rémálmok, rendellenes viselkedés, depressziómentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, lehangoltság, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisbenpszichiátriai betegség szerepel) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori Nem gyakori | szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitásamnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rosszalvásminőség |
| Szembetegségek és szemészetitünetek | Nem gyakori | látáscsökkenés |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | GyakoriNem gyakori | vertigotinnitus |
| Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek | Nem gyakori | palpitatio, sinus bradycardia, ventricularisextrasystolék |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori | hőhullám, hypertonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Nem gyakori | dysphonia, epistaxis, orrdugulás |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | GyakoriNem gyakori | hasi puffadás, hasi fájdalom, hasmenés, flatulentia, hányinger, hányás, dyspepsiagastritis, hasi discomfort, felhasi fájdalom, hasi érzékenység, anorectalis discomfort, szorulás, szájszárazság, epigastrialis discomfort, erosiv duodenitis, böfögés, gastroesophagealis reflux betegség, gingivitis, glossitis, odynophagia, acutpancreatitis, pepticus fekély, végbélvérzés |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nem gyakori | hepatitis, hepaticus steatosis, alkoholos hepatitis, májelégtelenség |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Gyakori Nem gyakori | kiütésacne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson-szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) |
| Szervrendszer | Gyakoriság | MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) |
| A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Nem gyakori | arthralgia, arthritis, hátfájás, lágyékfájdalom, mozgásszervi fájdalom, myalgia, nyakfájás, osteopenia, végtagfájdalom, tendinitis, rhabdomyolysis |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori | veseelégtelenség, nephritis, nephrolithiasis, nocturia, veseciszta, vesekárosodás,tubulointerstitialis nephritis |
| A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek | Nem gyakori | erectilis dysfunctio, gynaecomastia, menopausalis tünetek |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók | Gyakori Nem gyakori | asthenia, fáradtság, pyrexiamellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime,peripheriás oedema, fájdalom |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | GyakoriNem gyakori | emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, atípusos lymphocyták, emelkedettaszpartát-aminotranszferáz-szint, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedésecsökkent abszolút neutrofil-szám, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, a vér albuminszintjének csökkenése, a vér amilázszintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér emelkedett koleszterinszintje, a vér kreatininszintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, a vér karbamid-nitrogén-szintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, az éhomi vércukorszint emelkedése, cukor jelenléte a vizeletben, a high density lipoprotein szintjének emelkedése, a nemzetközi normalizált arány (INR) értékének emelkedése, a low density lipoprotein szintjének emelkedése, csökkentthrombocyta-szám, vörösvértest jelenléte a vizeletben, a derék-körfogat növekedése,súlygyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | Nem gyakori | véletlen túladagolás |
A kiválasztott mellékhatások leírása
A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt értékelő vizsgálatokban a korábban már kezelt és nem kezelt, a raltegravir-kezelést egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt elkezdő betegeknél daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos betegségek fajtái és azok aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a rák kialakulásának
kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.
A raltegravir-kezelésben részesülő betegek laboratóriumi értékeiben 2-4-es fokozatú kreatin-kináz eltérés volt tapasztalható. Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél
jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).
Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert
rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált
retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)
előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,
és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában
jelentkezett: herpes genitalis, anaemia, immunrekonstitúciós szindróma, depresszió, mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, gastritis, hepatitis, veseelégtelenség, véletlen túladagolás.
Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül – a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési
protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában) sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések
esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai
vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a
vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).
Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek
Klinikai vizsgálatokban 79 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B-vírussal fertőzött, 84 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis C-vírussal fertőzött, és 8 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B- és C-vírussal fertőzött, aki raltegravir-kezelést kapott egyéb HIV-1 elleni szerrel kombinációban.
Általánosságban a raltegravir biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- és/vagy C-vírus
társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem szenvedő betegeknél, habár a kóros GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B és/vagy a hepatitis C vírus társfertőzésben szenvedők alcsoportjában.
A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A
240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT,GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.
Gyermekek és serdülők
Az ISENTRESS 600 mg-os tabletta gyógyszerformát gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem
vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Gyermekekés serdülők(2–18 évesek)
A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva
126, előzőleg már antiretrovirális kezelésben részesült, HIV-1-gyel fertőzött, 2-18 éves gyermeken és serdülőn vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 betegből 96 kapta a naponta kétszer alkalmazott raltegravir javasolt dózisát.
Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások
gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonló.
Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.
Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és 3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.
Csecsemőkés kisgyermekek(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)
A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekkel.
Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés
leállításához vezetett.
HIV-1 expozíció újszülötteknél
Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább
2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy
átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre
történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig
bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és olyannak, amely specifikus terápiát igényel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ. Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem
szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve
elektrokardiogram készítését) és szükség esetén támogató kezelést kezdeni. Figyelembe kell venni, hogy a raltegravir klinikai használatban káliumsóként kerül alkalmazásra. A raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen.
Farmakológiai tulajdonságok - ISENTRESS 600 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01. Hatásmechanizmus
A raltegravir egy integráz szál transzfer inhibitor, mely a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) ellen hatásos. A raltegravir az integráz katalitikus aktivitását gátolja. Az integráz egy HIV által kódolt enzim, amely a vírusreplikációhoz szükséges. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV genom kovalens inzertálódását és beépülését a gazdasejt genomjába. Ha a HIV genom nem képes beépülni,
akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.
In vitro vírus elleni aktivitás
A raltegravir 31±20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%--os gátlását (IC95) eredményezte (egy kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó,
illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy
egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns forma volt.
Rezisztencia
Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű
raltegravir rezisztenciával rendelkezett. A legtöbb vírus a 155. aminosavon (N155 H-ra változott), a
148. aminosavon (Q148 H, K vagy R-re változott) vagy a 143. aminosavon (Y143 H, C vagy R-re változott) mutatott jellegzetes mutációt, további egy vagy több integráz mutáció mellett (pl.: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). A jellegzetes mutációk csökkentik a
vírusok raltegravirral szembeni érzékenységét, és a további mutációk megjelenése a raltegravir iránti érzékenység további csökkenését eredményezi. A rezisztencia kialakulásának esélyét csökkentő tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni
szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az
E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A
148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt,
szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben.
Klinikai tapasztalat
A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapó,
HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésein; egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő
felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es
protokoll) 240. heti adatainak elemzésén; valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (ONCEMRK, 292-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén alapult.
Hatásosság
Korábban már kezelt felnőtt betegek(400 mg naponta kétszer)
A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, nem-nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, proteáz-inhibitorok)
mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval
szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a
vizsgálóorvos a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.
A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta kétszer 400 mg ralegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év
(középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.
A 48. heti és 96. heti elemzések eredményei
A BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 vizsgálatban az ajánlott naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó betegek összesített, tartós eredményeit (48. és 96. hét) a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat
Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten
BENCHMRK 1 és 2 összesítve
48. hét 96. hét
Paraméter
Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462)
Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237)
Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462)
Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237)
BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét Paraméter Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237) Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237)
HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a(95%-os CI) Minden beteg†Kiindulási értékek‡ 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 kópia/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) CD4-szám ≤ 50 sejt/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 és ≤ 200 sejt/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 sejt/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Érzékenységi Érték (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI)Minden beteg† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 kópia/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) CD4-szám ≤ 50 sejt/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 és ≤ 200 sejt/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 sejt/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Érzékenységi Érték (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),sejt/mm3 Minden beteg‡Kiindulási értékek‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 kópia/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) CD4-szám ≤ 50 sejt/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 és ≤ 200 sejt/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 sejt/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Érzékenységi Érték (GSS) §0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek
nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték.
‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.
§ A Genotípusos Érzékenységi Érték az optimális alapkezelés részeként adott összes antivirális gyógyszer száma, amelyekkel szemben a
betegből izolált vírus genotípusos szenzitivitást mutatott a genotípusos rezisztenciavizsgálatok alapján. . Az enfuvirtid használatát az optimalizált alapkezelésben enfuvirtid-naiv betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. Hasonlóképpen a darunavir használatát az optimalizált alapkezelésben darunavir-naív betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe.
A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el HIV RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis
rebound lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási
vírusterhelés és olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.
Áttérés a raltegravirra (400 mg naponta kétszer)
A SWITCHMRK 1 és 2 (032-es és 033-as protokollok) vizsgálatokban olyan HIV-fertőzött betegeket
vizsgáltak, akik 200 mg lopinavirből + 50 mg ritonavirből (naponta kétszer 2 tabletta) és legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért
HIV RNS értékük < 50 kópia/ml volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket 1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta lopinavir + ritonavir szedését (n=174 és n=178), a másik csoport a lopinavir + ritonavir helyett
naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapott (n=174 és n=176). Nem kerültek kizárásra azok a betegek
sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések
számát sem korlátozták.
E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A két vizsgálat adatai alapján a 24. héten a HIV RNS szuppresszió (kevesebb, mint 50 kópia/ml) a raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek
90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív
hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.
Korábban nem kezelt felnőtt betegek(400 mg naponta kétszer)
A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel
összehasonlítva, akik > 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és
> 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.
A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta
kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.
A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei
Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltegravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. Az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt 95%-os CI (-1,9, 10,3) mellett, mely bizonyítja, hogy a raltegravir non-inferior az efavirenzhez viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 9,5% volt 95%-os CI (1,7, 17,3) mellett. A STARTMRK vizsgálat során a javasolt naponta kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei a 3. táblázatban találhatóak.
-
táblázat
Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten
STARTMRK vizsgálat
48. hét 240. hét
Paraméter Raltegravir 400 mg napontakétszer Efavirenz 600 mglefekvés előtt Raltegravir 400 mg napontakétszer Efavirenz 600 mglefekvés előtt (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI)Minden beteg† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) kópia/ml≤ 100 000 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) kópia/ml CD4-szám ≤ 50 sejt/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 és ≤ 200 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) sejt/mm3> 200 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) sejt/mm3 B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI), sejt/mm3Minden beteg† 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) kópia/ml≤ 100 000 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) kópia/ml CD4-szám ≤ 50 sejt/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 és ≤ 200 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) sejt/mm3> 200 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) sejt/mm3 B-törzs vírus altípus 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Nem B-törzs 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték.
‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai
hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.
Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul.
A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.
Korábban nem kezelt felnőtt betegek(1200 mg [2 × 600 mg] naponta egyszer)
A korábban nem kezelt, HIV RNS > 1000 kópia/ml értékkel rendelkező HIV-fertőzött betegek
bevonásával végzett ONCEMRK (multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,
292-es protokoll) vizsgálat a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir + emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását értékelte az
emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirhoz képest. A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤100 000 kópia/ml; és > 100 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.
A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta
egyszer 1200 mg raltegravirt kapó és a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban.
A 48. és 96. heti elemzések eredményei
Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a HIV RNS < 40 kópia/ml értéket, 472/531 (88,9%) volt a naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó csoportban, és 235/266 (88,3%) a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban. A kezelések közti különbség (raltegravir 1200 mg naponta egyszer-raltegravir 400 mg naponta kétszer) 0,5% volt 95%-os CI (-4,2; 5,2) mellett, mely bizonyítja, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir non-inferior a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirhoz viszonyítva.
A 96. héten a HIV RNS < 40 kópia/ml értéket elérő betegek aránya 433/531 (81,5%) volt a naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó csoportban és 213/266 (80,1%) a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban. A kezelések közti különbség (raltegravir 1200 mg naponta
egyszer-raltegravir 400 mg naponta kétszer) 1,5% volt 95%-os CI (-4,4; 7,3) mellett. A ONCEMRK vizsgálat 48. és 96. heti eredményei a 4. táblázatban találhatóak.
-
táblázat
Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten
ONCEMRK vizsgálat
48. hét 96. hét
Paraméter Raltegravir 600 mg (1200 mg naponta egyszer)(N = 531) Raltegravir 400 mgnaponta kétszer (N = 266) Raltegravir 600 mg (1200 mgnaponta egyszery)(N = 531) Raltegravir 400 mgnaponta kétszer (N = 266) HIV-RNS < 40 kópia/ml-t elérőbetegek %-a (95%-os CI)Minden beteg † 88,9 (85,9; 91,4) 88,3 (83,9; 91,9) 81,5 (78,0; 84,8) 80,1 (74,8; 84,7) Kiindulási érték ‡HIV-RNS> 100 000 kópia/ml 86,7 (80,0; 91,8)97,2 (94,9; 98,7) 83,8 (73,4; 91,3)97,7 (94,3; 99.4) 84,7 (77,5; 90,3)91,9 (88,5; 94,5) 82,9 (72,0; 90,8)93,0 (89,1; 97,1) ≤ 100 000 kópia/mlCD4-szám ≤ 200 sejt/mm3 85,1 (74,3; 92,6) 87,9 (71,8; 96,6) 79,0 (66,8; 88,3) 80 (61,4; 92,3) > 200 sejt/mm3 95,6 (93,2; 97,3) 94,5 (90,6; 97,1) 91,4 (88,3; 93,9) 92,2 (87,6; 95,5) B-törzs vírus altípus 94,6 (91,4; 96,8) 93,7 (89,0; 96,8) 90,0 (86,0; 93,2) 88,9 (83,0; 93,3) Nem B-törzs 93,6 (89,1; 96,6) 93,2 (84,9; 97,8) 89,5 (84,1; 93,6) 94,4 (86,2; 98,4) Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI), sejt/mm3Minden beteg‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) 262 (243; 280) 262 (236; 288) Kiindulási érték‡ HIV-RNA> 100 000 kópia/ml 276 (245; 308) 256 (218; 294) 297 (263; 332) 281 (232; 329) ≤ 100 000 kópia/ml 214 (194; 235) 225 (199; 251) 248 (225; 270) 254 (224; 285) CD4-szám ≤ 200 sejt/mm3 209 (176; 243) 209 (172; 245) 239 (196; 281) 242 (188; 296) > 200 sejt/mm3 235 (216; 255) 238 (214; 262) 265 (245; 286) 265 (237; 294) B-törzs vírus altípus 232 (209; 254) 240 (213; 266) 270 (245; 296) 267 (236; 297) Nem B-törzs 233 (205, 261) 226 (191; 261) 246 (219; 274) 259 (211; 307) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek
nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték.
‡ A 40 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe
A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg és a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt
emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.
Felszívódás
A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax hozzávetőlegesen 3 órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg – 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12 h-értéke a 100 mg – 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé nő.
Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,
hozzávetőlegesen az adagolás első 2 napján. Az AUC- és Cmax-értékekben kismértékű akkumuláció lép fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.
Az éhgyomorra adott, naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir szintén gyorsan felszívódik Tmax ~1,5-2 óra középértékkel és meredekebb abszorpciós csúcsot eredményez, amely gyakrabban magasabb Cmax-értékkel jár, mint a naponta kétszer alkalmazott raltegravir (1×400 mg tabletta naponta kétszer). Ezen felül a 400 mg-os raltegravir gyógyszerformához képest a naponta egyszer adott
1200 mg-os dozírozásban (2 × 600 mg) alkalmazott 600 mg-os gyógyszerforma magasabb relatív biohasznosulással (21-66%-kal) rendelkezik. Felszívódás után mindkét hatáserősségű raltegravir készítmény hasonló szisztémás farmakokinetikát mutat. Betegeknél a naponta egyszer alkalamazott 1200 mg raltegravir adása után a dinamikus egyensúlyi AUC0-24-érték 53,7 h·μM, a C24-érték 75.6 nM, valamint a medián Tmax-érték 1,50 óra volt.
A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A
raltegravir kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került
beadásra a HIV-fertőzött betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú
étkezést követően nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC-értékét, a növekedés 13%-os volt az éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h-értéke 66%-kal, és Cmax-értéke 5%-kal volt magasabb egy közepes zsírtartalmú étkezést követően az éhomihoz képest. A raltegravir
AUC- és Cmax-értékeit egy magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére
emeli, a C12h-értéket pedig 4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést
követően az AUC értéket 46%-kal, a Cmax-értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h-érték alapvetően
változatlan maradt. Az étel növelni látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.
A 600 mg-os (2×600 mg naponta egyszer) raltegravir tabletták bevehetők étkezés közben vagy attól függetlenül. Az ételnek az egyszeri adagra gyakorolt hatását értékelő vizsgálat kimutatatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg-hoz képest a naponta egyszer adott 1200 mg-ra az étel hasonló vagy
csekélyebb hatást gyakorolt magas zsírtartalmú és alacsony zsírtartalmú étkezésekkel vizsgálva. Az alacsony zsírtartalmú étellel naponta egyszer adott 1200 mg raltegravir az AUC0-t-érték 42%-os csökkenését, Cmax-érték 52%-os csökkenését, és a C24h-érték 16%-os csökkenését eredményezte. A magas zsírtartalmú étel adása az AUC0-t-érték 1,9%-os emelkedését, a Cmax-érték 28%-os csökkenését és a C24h-érték 12%-os csökkenését ereményezte.
Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A BENCHMRK 1 és 2 vizsgálatban megfigyelt C12h-érték esetén a variációs együttható (coefficient of variation, CV) az alanyok közötti variábilitásra = 212% és a CV az alanyokon belüli
variábilitásra = 122%. A variábilitás oka lehet az a különbség, amely az étellel és más gyógyszerekkel való együttszedésben mutatkozik.
Eloszlás
A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti koncentrációtartományban.
A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető
mértékben.
Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer 400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a
vonatkozó plazmakoncentráció 5,8%-a volt (1% - 53,5% tartomány). A második vizsgálatban (n=16) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a vonatkozó
plazmakoncentráció 3%-a volt (1% - 61% tartomány). Ezek a középérték-arányok hozzávetőleg
3-6-szor alacsonyabbak, mint a plazma raltegravir szabad frakciója. Biotranszformáció és kiválasztás
A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje rövidebb (~1 óra), amely az AUC nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir
egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt
a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a
raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és 23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és hozzávetőlegesen a teljes radioaktivitás 70%-át adta, a plazma maradék radioaktivitását a
raltegravir-glükuronid tette ki. Azok a vizsgálatok, amelyekben izoforma-szelektív kémiai inhibitorokat és cDNS-expresszált UDP-glükuroniltranszferázt (UGT) használtak, azt mutatják, hogy
az UGT1A1 a fő enzim, amely a raltegravir-glükuronid kialakulásáért felelős. Így az adatok azt jelzik,
hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.
UGT1A1 polimorfizmus
Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27,
vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41 (0,96; 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43; 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.
Különleges betegcsoportok
Gyermekekés serdülők
Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az
éhomi bevételhez képest átlagosan 6%-os csökkenéshez vezetett az AUC, 62%-os csökkenéshez a Cmax és 188%-os növekedéshez a C12h-értékekben. A rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt
történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő
mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra
belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.
Az 5. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta, és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.
- táblázat
| Testtömeg | Gyógyszerforma | Adag | N* | Geometriai átlag(%CV†)AUC 0-12h(μM●h) | Geometriai átlag (%CV†)C12h (nM)) |
| ≥ 25 kg | Filmtabletta | 400 mg naponta kétszer | 18 | 14,1 (121%) | 233 (157%) |
| ≥ 25 kg | Rágótabletta | Testtömegfüggő adagolás,ld. adagolási táblázat a rágótablettához | 9 | 22,1 (36%) | 113 (80%) |
| 11 kg - kevesebb mint 25 kg | Rágótabletta | Testtömegfüggő adagolás,ld. adagolási táblázat a rágótablettához | 13 | 18,6 (68%) | 82 (123%) |
| 3 kg - kevesebb mint 20 kg | Belsőlegesszuszpenzió | Testtömegfüggő adagolás,ld. adagolási táblázat agranulátum belsőlegesszuszpenzióhoz | 19 | 24,5 (43%) | 113 (69%) |
| *A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma.†Geometriai variációs együttható. | |||||
Idősek
Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral vizsgált korcsoportban. Az életkornak nem volt klinikailag jelentős
hatása a raltegravir farmakokinetikájára a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg (2×600 mg) raltegravirt vizsgáló ONCEMRK vizsgálatban.
Nem, rassz, etnikai hovatartozás és testtömeg
Nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg tekintetében felnőtteknél a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál, és nem következtettek a raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt klinikailag számottevő hatásra sem A naponta egyszer
alkalmazott 1200 mg raltegravir (2×600 mg) esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat szintén
azt igazolta, hogy a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás és a testtömeg hatásai klinikailag nem számottevőek.
Vesekárosodás
A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd a naponta kétszer alkalmazandó 400 mg-os tabletta alkalmazási előírásának 4.2 pontját). Mivel a raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával, azonban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os tablettánál tapasztaltak alapján nem várható klinikailag számottevő hatás.
Májkárosodás
A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő és az
egészséges alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatását a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd a naponta kétszer adott 400 mg-os tabletta alkalmazási előírásának 4.2 és 4.4 pontját). A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő
betegek bevonásával, azonban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os tablettánál tapasztaltak alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetében nem várható klinikailag számottevő hatás.
Gyógyszerészeti jellemzők - ISENTRESS 600 MG
Tablettamag
-
Mikrokristályos cellulóz
-
Hipromellóz 2910
-
Magnézium-sztearát
-
Kroszkarmellóz-nátrium
Filmbevonat
-
Laktóz-monohidrát
-
Hipromellóz 2910
-
Titán-dioxid
-
Triacetin
-
Sárga vas-oxid
-
Fekete vas-oxid
A tabletta nyomokban karnauba pálmaviaszt is tartalmazhat.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt a nedvességmegkötővel együtt tartsa jól lezárva.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE)-ből készült, gyermekbiztonsági polipropilén zárókupakkal, indukciós zárófóliával és nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott tartály.
Kétféle kiszerelés létezik: 1 db, 60 tablettát tartalmazó tartály és 180 tablettát tartalmazó
gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 60 tablettát tartalmazó tartály). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható