CAMZYOS 10 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CAMZYOS 10 MG
A CAMZYOS tünetekkel járó (a New York Heart Association, NYHA szerinti II-III. osztályú) obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (oHCM) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
A kezelést cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF, left ventricular ejection fraction), echocardiográfiával (lásd 4.4 pont). Ha az LVEF-érték < 55%, a kezelést nem szabad megkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (lásd 4.4 és 4.6 pont).
A megfelelő mavakamtén dózis meghatározásához a betegeknél citokróm P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) genotipizálást kell végezni. A CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél a mavakamtén expozíciója (akár háromszorosára) megnövekedhet, ami a systolés dysfunctio fokozott kockázatához vezethet a normál metabolizálókhoz képest (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a kezelést a CYP2C19 fenotípus meghatározása előtt kezdik el, a betegeknek a CYP2C19 fenotípus meghatározásáig a gyengén metabolizálókra vonatkozó adagolási utasításokat kell követniük (lásd az 1. és 3. ábrát és az 1. táblázatot).
Adagolás
A dózistartomány 2,5 mg és 15 mg közötti (2,5 mg, 5 mg, 10 mg vagy 15 mg).
CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus
Javasolt kezdődózis napi egyszer 2,5 mg, szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 5 mg. A beteg korai klinikai válaszát a bal kamrai kiáramlási pálya (LVOT, left ventricular outflow tract) Valsalva-manőver mellett meghatározott gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd az 1. ábrát).
CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus
Javasolt kezdődózis napi egyszer 5 mg szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 15 mg. A beteg korai klinikai válaszát a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd 2. ábra).
A személyre szabott fenntartó dózis elérése után ≥ 55% LVEF-érték mellett a betegek állapotát hathavonta értékelni kell. Azon betegek esetében, akiknél a LVEF-érték 50 - < 55% közötti, a Valsalva LVOT-gradienstől függetlenül, a betegek állapotát háromhavonta kell értékelni (lásd 3. ábra). Ha a beteg LVEF-értéke bármely kontroll vizsgálat alkalmával < 50%, a kezelést 4 hétre meg kell szakítani, és amíg az LVEF-érték vissza nem tér ≥ 50%-ra (lásd 4. ábra).
Az olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg fennálló betegség, például súlyos fertőzés vagy arrhythmia (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más nem kontrollált tachyarrhythmiát) károsíthatja a szisztolés funkciót, az LVEF értékelése ajánlott, és a dózis emelése nem javasolt, amíg az egyidejűleg fennálló betegség meg nem szűnik (lásd 4.4 pont).
Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik 4-6 hónapos, a maximálisan tolerálható dózissal történő kezelést követően nem mutatnak választ (pl. nem javulnak a tünetek, az életminőség, a terhelhetőség, az LVOT-gradiens).
-
ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél
12. hét*
4. hét*
8. hét*
≥ 20 Hgmm
Napi egyszeri 2,5 mg fenntartása
< 20 Hgmm
Kezelés szüneteltetése
< 20 Hgmm
≥ 20 Hgmm
< 20 Hgmm
Kezelés szüneteltetése
≥ 20 Hgmm
Napi egyszeri 2,5 mg, csak akkor kezdhető, ha az
LVEF ≥ 55%
Lásd a fenntartó fázist a 3. ábrán
Napi egyszeri 2,5 mg újrakezdése
Valsalva LVOT-gradiens
-
Napi egyszeri 2,5 mg újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50%
-
A klinikai állapot, a Valsalva
LVOT-gradiens és az LVEF újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális dózis fenntartása a következő 8 hétben, kivéve, ha az
LVEF < 50%.
Valsalva LVOT-gradiens
Lásd a fenntartó fázist a 3. ábrán
Napi egyszeri 2,5 mg fenntartása
* A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50% (lásd 4. ábra).
LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya
-
ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus esetén
Napi egyszeri 5 mg fenntartása
Lásd a fenntartó fázist a
3. ábrán
Napi egyszeri 2,5 mg fenntartása
≥ 20 Hgmm
≥ 20 Hgmm
Napi egyszeri 5 mg fenntartása
≥ 20 Hgmm
Csökkentés napi egyszeri 2,5 mg dózisra
< 20 Hgmm
Kezelés szüneteltetése
< 20 Hgmm
< 20 Hgmm
Csökkentés napi egyszeri 2,5 mg dózisra
4. hét*
8. hét*
12. hét*
-
Napi egyszeri 2,5 mg dóziss újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50%
-
A klinikai állapot, a Valsalva
LVOT-gradiens és az LVEF újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális dózis fenntartása következő 8 hétben, kivéve, ha az LVEF < 50%.
Valsalva LVOT-gradiens
Valsalva LVOT-gradiens
Napi egyszeri 5 mg, csak akkor kezdhető, ha az LVEF ≥ 55%
* A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50% (lásd 4. ábra).
LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya
12. hét + a további kontrollvizsgálatok
Lásd 4. ábra
LVEF < 50%
LVEF ≥ 55% és
Valsalva LVOT-gradiens ≥ 30 Hgmm
Jelenlegi dózis (A kezelés nincs megszakítva)
LVEF ≥ 55% és
Valsalva LVOT-gradiens < 30 Hgmm
-
A jelenlegi dózis fenntartása.
-
A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és az LVEF újbóli ellenőrzése hathavonta.
-
Az első 6 hónapos ciklusban a klinikai állapot ellenőrzése körülbelül 3 hónap után.
LVEF 50 - < 55% a
Valsalva LVOT-gradienstől függetlenül
A jelenlegi dózis fenntartása és utánkövetés 3 hónap elteltével.
-
ábra: Fenntartó fázis
-
Dózisnövelés a következő magasabb napi (mg) dózisszintre:
2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg
-
A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és az LVEF újraellenőrzése a dózisnövelés után 4 héttel, és az aktuális dózis fenntartása a következő
8 hétben, kivéve, ha az LVEF < 50%.
-
A dózis további emelése megengedett az aktuális dózisszinten történő 3 hónapos kezelés után, ha az LVEF ≥ 55%. Újraellenőrzés a 4. héten.
-
A maximális napi dózis 15 mg.
CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus esetén:
A maximális dózis 5 mg. Ha titrálás történik 2,5 mg-ról 5 mg-ra, utánkövetés 4 és 8 hét után.
-
LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya
LVEF ≥ 50%
-
A kezelés újraindítása a következő alacsonyabb napi (mg) dózisszinten.
-
5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg
-
Ha a kezelést 2,5 mg dózisnál szakították meg, akkor az újraindítás 2,5 mg dózissal történik.
-
-
A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és az LVEF
újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális dózis fenntartása akövetkező 8 hétben, kivéve, ha az LVEF < 50%.
-
Kövesse a 3. ábrát
A kezelés végleges leállítása, ha a 2,5 mg dózis mellett kétszer előfordul, hogy az LVEF < 50%.
-
A kezelés megszakítása.
-
Az echokardiográfiás paraméterek újraellenőrzése 4 hetente, amíg elérik az
LVEF ≥ 50% értéket.
LVEF < 50%
-
ábra: A kezelés megszakítása bármely kontrollvizsgálaton, ha az LVEF < 50%
LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya
Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén
Bármely CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlóval vagy -induktorral egyidejűleg végzett kezelésnél kövesse az 1. táblázatban bemutatott lépéseket (lásd még 4.5 pont).
-
táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultra-gyors metabolizáló fenotípus Gátlók Erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Erős CYP2C19-gátló Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont).Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg:A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani.A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). A mavakamtén alkalmazását2,5 mg-os dózissal kell megkezdeni.A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra, illetve 10 mg-ról és 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis alkalmazása esetén szüneteltetni kell a kezelést (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-gátló Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). Közepesen erős CYP2C19- gátló Dózismódosítás nem szükséges.Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg:A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani.A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Az 5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani.A dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-gátló A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén-dózist kapnak, a dózist2,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). Induktorok Erős CYP2C19-induktor és erős CYP3A4-induktor adagolásának abbahagyása vagy dózisának csökkentése A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Ha a beteg 5 mg vagy annál nagyobb dózisokat kap, a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, amikor a mavakamtén szedése alatt az erős induktorok adagolását abbahagyják vagy dózisukat csökkentik (lásd 4.5 pont).Dózismódosítás nem szükséges 2,5 mg-os dózis esetén. Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-induktor adagolásának abbahagyása vagy dózisának csökkentése A mavakamtén dózisát 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). *azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg.
Kihagyott vagy késve bevett dózisok
Valamely dózis kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb be kell venni, majd másnap a következő ütemezett dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]: 60-89 ml/perc/1,73 m2) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30-59 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A mavakamtén kezdő dózisának 2,5 mg-nak kell lennie minden enyhe (Child–Pugh A) és közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegnél, mivel a mavakamtén-expozíció valószínűleg megnő (lásd 5.2 pont). Súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A mavakamtén biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A mavakamtén nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lehetséges biztonságossági aggályok miatt.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A gyógyszert naponta egyszer kell alkalmazni, étkezés közben vagy attól függetlenül, mindennap körülbelül ugyanabban az időpontban. A kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Egyidejű kezelés erős CYP3A4-gátlókkal CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és nem meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
-
Egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával (lásd 4.5 pont).
< 50% LVEF-értékkel meghatározott systolés dysfunctio
A mavakamtén csökkenti az LVEF-értéket és tünetekkel járó systolés dysfunkció (LVEF < 50%) miatti szívelégtelenséget okozhat. Azoknál a betegeknél, akik súlyos, interkurrens betegségben, például fertőzésben vagy arrhythmiában (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más, nem kontrollált tachyarrhythmiát is) szenvednek, vagy azoknál akik jelentős szívsebészeti beavatkozáson esnek át nagyobb lehet a systolés dysfunctio és a szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő vagy súlyosbodó dyspnoe, mellkasi fájdalom, kimerültség, palpitáció, lábszárödéma
vagy az N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintjének emelkedése a systolés dysfunctio jelei és tünetei lehetnek, ezért ilyen esetben a szívműködést azonnal ellenőrizni kell. Az LVEF-értéket a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni, azt követően pedig szorosan figyelemmel kell kísérni. A ≥ 50% LVEF-érték fenntartásának biztosítása érdekében a kezelés megszakítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
A szívelégtelenség kockázata vagy a mavakamténre adott válasz hiánya kölcsönhatások miatt
A mavakamtén elsősorban a CYP2C19 és kisebb mértékben a CYP3A4 izoenzimen metabolizálódik, a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében pedig főként a CYP3A4 izoenzimen, ami a következő kölcsönhatásokhoz vezethet (lásd 4.5 pont):
-
Valamely erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátló vagy bármely CYP2C19-gátló alkalmazásának a megkezdése vagy dózisának emelése fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát.
-
Bármely CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlóval végzett kezelés leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet.
-
Valamely erős CYP3A4-induktor vagy erős CYP2C19-induktor alkalmazásának megkezdése a mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet.
-
Valamely erős CYP3A4-induktorral vagy erős CYP2C19-induktorral végezett kezelés leállítása fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát.
A mavakamtén-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során mérlegelni kell a kölcsönhatások, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszerekkel (például omeprazollal vagy ezomeprazollal) kialakuló kölcsönhatások lehetőségét.
-
Az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása a CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és nem meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
-
Az egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
-
A mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal vagy -induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, illetve módosítják ezek dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az eseti alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Negatív inotróp hatású szerek egyidejű alkalmazása
A mavakamtén és a dizopiramid egyidejű alkalmazásának biztonságosságát vagy a mavakamtén alkalmazásának biztonságosságát olyan betegeknél, akik béta-blokkolókat verapamillal vagy diltiazemmel kombinációban kapnak, nem igazolták. Ezért a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).
Embrionális és magzati toxicitás
Állatokon végzett vizsgálatok alapján a mavakamténről feltételezhető, hogy terhes nőknél való alkalmazás esetén embriofötális toxicitást okoz (lásd 5.3 pont). A magzatot érintő kockázat miatt a CAMZYOS alkalmazása ellenjavallott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Mavakamtén-kezelésben részesülő betegnél új, negatív inotróp hatású szerekkel történő kezelés megkezdése vagy a negatív inotróp hatású hatóanyag dózisának emelése esetén az LVEF monitorozása mellett szoros orvosi felügyeletet kell biztosítani a stabil dózisok és a klinikai válasz eléréséig (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Más gyógyszerek hatása a mavakamténre
CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében a mavakamtént elsősorban a CYP2C19, kisebb mértékben pedig a CYP3A4 metabolizálja. CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében a metabolizmus főként a CYP3A4 izoenzim által történik (lásd 5.2 pont). A CYP2C19- gátlók/induktorok és a CYP3A4-gátlók/induktorok így befolyásolhatják a mavakamtén kiürülését, valamint növelhetik/csökkenthetik a mavakamtén plazmakoncentrációját, és ez a CYP2C19 fenotípustól függ.
Az összes klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatba főként CYP2C19 normál metabolizálókat vontak be, és nem választottak be CYP2C19 gyengén metabolizálókat a gyógyszerkölcsönhatás értékelésébe, ezért a CYP2C19- és CYP3A4-gátlók mavakamténnel való együttes alkalmazásának hatása CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében nem teljesen egyértelmű.
A 2. táblázat tartalmazza a mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra vonatkozó ajánlásokat olyan betegeknél, akiknél CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal, illetve CYP2C19- vagy CYP3A4-induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, vagy módosítják a dózisát.
Erős CYP2C19- plusz erős CYP3A4-gátlók
A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP2C19-, illetve erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
CYP2C19-gátlók
A klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban nem vizsgálták a közepesen erős és erős
CYP2C19-gátló hatását a mavakamtén farmakokinetikájára. Egy erős CYP2C19-gátló (pl. tiklopidin) hatása hasonló lesz a CYP2C19 gyengén metabolizáló státuszhoz (lásd 1. táblázat).
A mavakamtén együttes alkalmazása gyenge CYP2C19-gátlóval (omeprazollal) a mavakamtén AUCinf 48%-os emelkedését eredményezte, és nem gyakorolt hatást a Cmax értékére, CYP2C19 normál metabolizálóknál.
CYP2C19-gátló eseti adása (például omeprazol vagy ezomeprazol) nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
CYP3A4-gátlók
A klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban nem vizsgálták az erős CYP3A4-gátló hatását a mavakamtén farmakokinetikájára. A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP3A4-gátlóval (itrakonazollal) várhatóan a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi CYP2C19 normál metabolizálóknál (legfeljebb 59%-os emelkedés az AUC0-24 és 40%-os emelkedés a Cmax értékekben).
A mavakamtén együttes alkalmazása közepesen erős CYP3A4-gátlóval (verapamillal) a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezte CYP2C19 normál metabolizálóknál (16%-os emelkedés az AUCinf és 52%-os emelkedés a Cmax értékekben). Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak.
CYP2C19- és CYP3A4-induktorok
Nem végeztek klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokat az erős CYP3A4- és CYP2C19-induktorral való egyidejű alkalmazás hatásának értékelésére. A mavakamtén és erős CYP2C19-, illetve CYP3A4- induktor (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása várhatóan jelentősen befolyásolja a mavakamtén farmakokinetikáját (PK), és ez a hatásosság csökkenéséhez vezet. Ezért a CYP2C19 és a CYP3A4 erős induktoraival való egyidejű alkalmazása nem javasolt. A CYP2C19- vagy CYP3A4 erős
induktorával történő egyidejű kezelés abbahagyása esetén gyakoribb klinikai ellenőrzés szükséges, a mavakamtén dózisát pedig csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása/monitorozása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén
| Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek | CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* | CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus |
| Gátlók | ||
| Erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) |
| Erős CYP2C19-gátló (pl. tiklopidin, flukonazol, fluvoxamin) | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont).Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg:A 2,5 mg kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap.Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont). | A mavakamtén alkalmazását 2,5 mg-os dózissal kell megkezdeni.A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra,illetve 10 mg-ról és 5 mg-ról2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén szüneteltetni kell a kezelést.Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). |
| Erős CYP3A4-gátló (pl. klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, kobicisztát, ceritinib, idelaliszib, tukatinib). | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). |
| Közepesen erős CYP2C19-gátló (pl. flukonazol, fluoxetin, omeprazola) | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont).Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg:A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). | Az 5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani.Közepesen erős gátló adagolásábak megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:A dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, vagy szüneteltetni kell a kezelést. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). |
| Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek | CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* | CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus |
| Közepesen erős CYP3A4-gátló (pl. eritromicin, grépfrútlé, verapamil, diltiazem) | Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os kezdődózist nem szükséges módosítani.Közepesen erős gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén-dózist kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a kezelést 4 hétig szüneteltetni kell.Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). |
| Gyenge CYP2C19-gátló (pl. cimetidin, citaloprám, omeprazola, ezomeprazol) | Dózismódosítás nem szükséges. AzLVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). | Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, és azt követően a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). |
| Gyenge CYP3A4-gátló (pl. cimetidin, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol) | Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os kezdődózist nem szükséges módosítani.Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén dózist kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a kezelést 4 hétig szüneteltetni kell.Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). | Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd4.2 pont). |
| Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek | CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* | CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus |
| Induktorok | ||
| Erős CYP2C19-induktor és erős CYP3A4- induktor (pl. rifampicin, apalutamid, enzalutamid, mitotán, fenitoin, karbamazepin, efavirenz, közönséges orbáncfű) | Erős induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). A maximális dózis 5 mg.Erős induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés alatt:A mavakamtén-dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). | Erős induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Az LVOT-gradiens és azLVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd4.2 pont).Erős induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén- kezelés alatt:A mavakamtén dózisának csökkentése egy dózisszinttel, ha a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén-dózist nem kell megváltoztatni 2,5 mg alkalmazása esetén. Az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont). |
| Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek | CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* | CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus |
| Közepesen erős vagy gyenge CYP2C19- induktorok (pl. letermovir, noretindron, prednizon) | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). | Közepesen erős vagy gyenge enziminduktorral végzett kezelés elindítása a mavakamtén-kezelés alatt:Az LVOT-gradiens és az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd4.2 pont).Közepesen erős vagy gyenge enziminduktorral végzett kezelés leállítása a mavakamtén-kezelés alatt:A mavakamtén dózisának csökkentése egy dózisszinttel, ha a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén dózist nem kell megváltoztatni, ha a beteg2,5 mg-os dózist kap.Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd4.2 pont). |
| Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4- induktor (pl. fenobarbitál, primidon). | Közepesen erős vagy gyenge induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt:Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a kezelést a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont).Közepesen erős vagy gyenge induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés alatt:A mavakamtén-dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). | Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). |
* Azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg.
a Az omeprazol naponta egyszer 20 mg-os dózisban gyenge CYP2C19-gátlónak minősül, naponta egyszer 40 mg-os dózisban pedig mérsékelt CYP2C19-gátlónak minősül.
A mavakamtén hatása más gyógyszerekre
A mavakamtén in vitro adatai a CYP3A4 lehetséges indukciójára utalnak. A mavakamtén orális fogamzásgátlókkal történő 17 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál, gyors és ultragyors
metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett nem csökkentette az etinilösztradiol- és a noretindron-expozíciót (melyek a leggyakrabban alkalmazott orális fogamzásgátlók összetevői, valamint a CYP3A4 szubsztrátjai). Továbbá, a mavakamtén 16 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett a midazolám plazmakoncentrációjának 13%-os csökkenését eredményezte. Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél
A CAMZYOS alkalmazása hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Ezért fogamzóképes nőknek a kezelés megkezdése előtt negatív terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, és tanácsadást kell nyújtani a magzatot érintő súlyos kockázatra vonatkozóan. A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a CAMZYOS-kezelés abbahagyása után 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mivel a kezelés abbahagyása után a mavakamtén körülbelül a felezési idő ötszöröse alatt ürül ki (körülbelül 45 nap a CYP2C19 normál metabolizálók esetében és 115 nap a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében) (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Amikor a mavakamtén-kezelést terhesség tervezése miatt állítják le, figyelembe kell venni azt, hogy az LVOT-obstrukció és a tünetek miatti betegségteher esetleg visszatérhet (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A mavakamtén terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott mavakamtén feltehetően embriofötális toxicitást okoz. Ezért a CAMZYOS alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A CAMZYOS-kezelést a terhesség tervezése előtt 6 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg teherbe esik, a mavakamtén alkalmazását abba kell hagyni. Orvosi tanácsadást kell nyújtani a kezeléssel összefüggő, magzatot érintő káros hatások kockázatával kapcsolatban, és ultrahangvizsgálatokat kell végezni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mavakamtén vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre információk a mavakamténnek vagy metabolitjainak az állati anyatejbe történő kiválasztódásáról (lásd 5.3 pont). Mivel a mavakamténnek a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt nemkívánatos hatásai nem ismertek, a nők a mavakamtén-kezelés alatt nem szoptathatnak.
Termékenység
A mavakamténnel összefüggésben nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Állatokon nem végeztek elegendő vizsgálatot a hímek vagy nőstények termékenységére vonatkozóan (lásd
5.3 pont).
A mavakamtén kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mavakamtén alkalmazása során szédülés jelentkezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha szédülést tapasztalnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mavakamténnel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (17%), a dyspnoe (12%), a systolés dysfunctio (5%) és a syncope (5%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Két III. fázisú vizsgálatban (EXPLORER-HCM és VALOR-HCM) a mavakamténnel kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat ismerteti. Összesen 179 beteg kapott napi 2,5 mg- os, 5 mg-os, 10 mg-os vagy 15 mg-os dózisú mavakamtént. A mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a kezelés medián időtartama 30,1 hét volt (tartomány: 1,6-40,3 hét).
A 3. táblázatban szereplő mellékhatások felsorolása megfelel a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint vannak felsorolva. Emellett az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriáinak a meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszeri kategóriák | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Nagyon gyakori |
| Syncope | Gyakori | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Systolés dysfunctioa | Gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | Nagyon gyakori |
a Meghatározás szerint LVEF < 50% tünetekkel vagy anélkül.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Systolés dysfunctio
A III. fázisú vizsgálatokban, a kezelés alatt a mavakamtén-csoportban a betegek 5%-ánál (9/179) tapasztalták az LVEF < 50% reverzibilis csökkenését (medián: 45%, tartomány: 35-49%). Ezen betegek 56%-ánál (5/9) ezt a csökkenést más klinikai manifesztációk nélkül figyelték meg. A mavakamtén-kezelés megszakítását követően az összes mavakamténnel kezelt betegnél helyreállt az LVEF, és a betegek úgy fejezték be a vizsgálatot, hogy a kezelést kapták (lásd 4.4 pont).
Dyspnoe
A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mavakamténnel kezelt betegek 12,3%-ánál számoltak be dyspnoéról, szemben a placebóval kezelt betegek 8,7%-ával. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a dyspnoe-események többségét (67%) a mavakamtén-kezelés abbahagyása után jelentették, és a megjelenésig eltelt idő medián értéke az utolsó dózis után 2 hét (tartomány: 0,1–4,9 hét) volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A mavakamtén túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A mavakamtént legfeljebb 144 mg-os egyszeri dózisban alkalmazták HCM-ben szenvedő betegeknél. Az adott dózis mellett egyetlen súlyos mellékhatásról számoltak be, melynek során vasovagalis reakció, hypotensió és 38 másodpercig tartó asystolé jelentkezett. Egészséges alanyoknál legfeljebb 25 mg-os dózisokat alkalmaztak maximálisan 25 napig. Nyolc résztvevő közül 3-nál az LVEF legalább 20%-os csökkenését tapasztalták a 25 mg-os dózissal történő kezelés mellett. A mavakamtén túladagolásának
legvalószínűbb következménye a systolés dysfunctio. Indokolt esetben a mavakamténnel való túladagolás a mavakamtén-kezelés abbahagyásával, valamint a hemodinamikai állapot fenntartását célzó, szupportív beavatkozásokkal (pl. inotróp kezelés megkezdése adrenerg szerek alkalmazásásval) kezelhető, beleértve a vitális paraméterek és az LVEF szoros monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának figyelemmel kísérését.
Egészséges, egész éjszakán át éhező egyéneknél a 15 mg-os mavakamtén-dózis bevétele után 2 órával (körülbelül a tmax) beadott aktív szén 20%-kal csökkentette a felszívódást (az AUC0-72 értékkel kifejezve). Az aktív szén alkalmazása 6 órával a mavakamtén-dózis bevétele után nem volt hatással a mavakamtén abszorpciójára. Így a mavakamtén-túladagolás vagy véletlen bevétel kezelésében megfontolandó az aktív szén korai (a tmax előtt vagy a tmax után lehető leghamarabb történő) alkalmazása. Étkezés után az aktív szén a mavakamtén-dózis bevételét követő 2 órán túl is hatásos lehet, mivel a tmax nagyobb értékű (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - CAMZYOS 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB24 Hatásmechanizmus
A mavakamtén szelektív, allosztérikus és reverzibilis szívmiozin-gátló. A mavakamtén az energia felszabadítására képes állapotba kerülő miozinfejek számát módosítja, és ezzel csökkenti (vagy HCM- ben normalizálja) az erőhatást kifejtő systolés és reziduális diastolés aktin-miozin kereszthidak kialakulásának a valószínűségét. A mavakamtén egyúttal a teljes miozinpopulációt egy energiatakarékos, de bármikor működésre kész, szuperrelaxált állapot felé mozdítja el. A kereszthidak túlzott mértékű képződése és a miozin szuperrelaxált állapotának diszregulációja a HCM mechanisztikus ismertetőjegyei, amelyek hiperkontraktilitáshoz, csökkent relaxációhoz, túlzott energiafogyasztáshoz és a szívizomfal fokozott igénybevételéhez vezethetnek. HCM-ben szenvedő betegeknél a szívben a mavakamténnel történő miozingátlás normalizálja a kontraktilitást, csökkenti az LVOT dinamikus elzáródását, és javítja a szív telődési nyomását.
Farmakodinámiás hatások
LVEF
Az EXPLORER-HCM vizsgálatban kiinduláskor a nyugalmi LVEF átlagértéke (SD, szórás) 74% (6) volt mindkét kezelési karon, az LVEF abszolút változásának átlagértékében mért csökkenés a kiindulási értékhez képest 4% volt (95%-os CI: -5,3, -2,5) a mavakamtén-karon, illetve 0% (95%-os CI: -1,2, 1,0) a placebokaron a 30 hetes kezelési időszak alatt. A 38. héten, a mavakamtén-kezelés
8 hetes felfüggesztését követően, az LVEF átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez.
LVOT obstrukció
Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a betegeknél a 4. hétre csökkent a nyugalmi és (Valsalva- manőverrel) kiváltott LVOT-gradiens átlagértéke, és ez a vizsgálat 30 hetes időtartama alatt végig fennmaradt. A 30. héten a nyugalmi és a Valsalva-manőver melletti LVOT-gradiens kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke -39 Hgmm (95%-os CI: -44,0, -33,2), illetve
és -49 Hgmm (95%-os CI: -55,4, -43,0) volt a mavakamtén-karon, és -6 (95%-os
CI: -10,5, -0,5) Hgmm, illetve -12 (95%-os CI: -17,6, -6,6) Hgmm volt a placebokaron. A 38. héten, a 8 hetes mavakamtén kimosódási periódust követően az LVEF- és LVOT-gradiens átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez.
Szív-elektrofiziológia
HCM-ben a QT-intervallum intrinsic megnyúlása jelentkezhet az alapbetegség miatt, a kamrai ingerléssel vagy a HCM-es populációban általánosan alkalmazott, potenciálisan QT-megnyúlást okozó
gyógyszerekkel összefüggésben. A HCM-betegeknél végzett összes mavakamtén klinikai vizsgálatban az expozíció-válasz elemzés a QTcF-intervallum koncentrációfüggő rövidülését mutatta. A 452 ng/ml dinamikus egyensúlyi Cmax mediánérték mellett a placeboval korrigált átlagos változás az oHCM-es betegek kiindulási értékéhez képest -8,7 ms (a 90%-os CI felső és alsó határa -6,7 ms, illetve -10,8 ms) volt. Jellemzően azoknál a betegeknél jelentkezett a legnagyobb rövidülés, akiknél a kiindulási QTcF- intervallumok hosszabbak voltak.
A normál szívműködéssel kapcsolatos nem klinikai megállapításokkal összhangban, egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban a systolés funkció kifejezett romlásához vezető, tartósan fennálló terápiás szint feletti mavakamtén-expozíció QTc-megnyúlással (< 20 ms) társult. Egyszeri dózisok után nem figyeltek meg akut QTc-változásokat hasonló (vagy nagyobb) expozíciók mellett. Az egészséges szívműködés mellett megfigyelt eredmények a szív azon mechanikai/funkcionális változásaira (kifejezett mechanikus Lv-depresszió) adott adaptív válaszreakciónak tulajdoníthatók, amelyek a miozingátlásra adott válaszként jelentkeznek normál fiziológiájú és LV kontraktilitással rendelkező szívben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
EXPLORER-HCM
A mavakamtén hatásosságát kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos karos, multicentrikus, nemzetközi, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe 251 olyan felnőtt beteget vontak be, akik NYHA szerinti II. és III. osztályú oHCM-ben szenvedtek, akiknél az oHCM diagnosztizálásakor nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett LVEF ≥ 55% és
LVOT-csúcsgradiens ≥ 50 Hgmm volt mérhető, valamint akiknél a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens értéke ≥ 30 Hgmm volt a szűrés során. A betegek többsége, a mavakamtén-karon összesen 96% (béta-blokkolók 76%, kalciumcsatorna-blokkolók 20%), illetve a
placebokaron 87% (béta-blokkolók 74%, kalciumcsatorna-blokkolók 13%) kapott háttérkezelést a HCM miatt.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták: vagy 30 héten keresztül naponta egyszer kaptak mavakamtént, melynek kezdődózisa 5 mg volt (123 beteg), vagy annak megfelelő placebót (128 beteg). A dózist rendszeresen módosították a betegek válaszreakciójának optimalizálása (a
Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens csökkentése) érdekében, a ≥ 50%-os LVEF- érték fenntartásához, illetve a mavakamtén plazmakoncentrációitól függően. A 2,5 mg és 15 mg közötti dózistartományon belül összesen 60 beteg kapott 5 mg-os és 40 beteg kapott 10 mg-os dózist. A vizsgálat során 7 mavakamténnel kezelt beteg közül 3 esetében az LVEF-érték < 50% volt a 30. heti vizit előtt, és náluk átmenetileg megszakították a terápiát; 2 betegnél azonos dózissal újraindították a kezelést, míg 1 betegnél a dózist 10 mg-ról 5 mg-ra csökkentették.
A kezelésre történő besorolást a kiindulási NYHA szerinti besorolás (II. vagy III. osztály), a béta- blokkolóval végzett aktuális kezelés (igen vagy nem), valamint a csúcs oxigénfogyasztás (pVO2) értékeléséhez alkalmazott ergométer típusa (futópad vagy szobakerékpár) alapján stratifikálták. A béta-blokkolóval és kalciumcsatorna-blokkolóval, illetve dizopiramiddal vagy ranolazinnal végzett, kettős háttérkezelésben részesülő betegeket kizárták. Az oHCM-mel azonos tüneteket mutató, szívizom hypertrophiát okozó, ismerten infiltratív vagy tárolási betegségben, például Fabry-kórban, amyloidosisban vagy bal kamrai hypertrophiával járó Noonan-szindrómában szenvedő betegeket szintén kizárták.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 59 év volt a férfiak 54%-os (mavakamtén), illetve 65%-os (placebo) részaránya mellett; a testtömegindex (BMI) átlagértéke 30 kg/m2, a pulzusszám átlagértéke 63 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 128/76 Hgmm, és a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 90% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 73%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 27% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. Az LVEF átlagértéke 74%, míg Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT átlagértéke 73 Hgmm volt. A betegek 8%-a részesült korábban septumredukciós kezelésben, 75%-nál béta-blokkolót, 17%-nál kalciumcsatorna- blokkolót alkalmaztak, a betegek 14%-ának volt az anamnézisében pitvarfibrilláció, 23%-nál történt
korábban kardioverter-defibrillátor beültetés. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban 85 beteg volt legalább 65 éves, és 45 beteg kapott mavakamtént.
Az elsődleges kimeneti mérőszámok közé tartozott a pVO2-vel mért terhelési kapacitás 30. héten megállapított változása és a NYHA szerinti funkcionális besorolás alapján mért tünetek, amelyek meghatározás szerint a pVO2 ≥ 1,5 ml/kg/perc értékkel, valamint a NYHA szerinti besorolás legalább egy osztállyal történő javulása, VAGY a pVO2 ≥ 3,0 ml/kg/perc értékkel történő – a NYHA szerinti besorolás romlása nélküli – javulása voltak.
A placebóval kezelt betegekkel összehasonlításban a mavakamténnel kezelt betegek nagyobb arányban teljesítették az elsődleges és másodlagos végpontokat a 30. héten (lásd 4. táblázat).
táblázat: Az EXPLORER-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos végpontok elemzése
| Mavakamtén N = 123 | Placebo N = 128 | |
| Az elsődleges végpontot a 30. héten elérő betegek, n (%) | 45 (37%) | 22 (17%) |
| Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) | 19,4 (8,67, 30,13) | |
| p-érték | 0,0005 | |
| Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni állapothoz képest a 30. héten, Hgmm | N = 123 | N = 128 |
| Átlag (szórás) | -47 (40) | -10 (30) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | -35 (-43, -28) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A pVO2, ml/kg/perc változása a kiindulási érték és a 30. hét között (ml/kg/perc) | N = 123 | N = 128 |
| Átlag (szórás) | 1,4 (3) | -0,05 (3) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | 1,4 (0,6, 2) | |
| p-érték | < 0,0006 | |
| Az NYHA szerinti besorolásban ≥ 1 osztálynyi javulást elérő betegek a 30. héten | N = 123 | N = 128 |
| N, (%) | 80 (65%) | 40 (31%) |
| Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) | 34 (22, 45) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A KCCQ-23 CSS† változása a kiindulási érték és a 30. hét között | N = 92 | N = 88 |
| Átlag (szórás) | 14 (14) | 4 (14) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | 9 (5, 13) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| Kiindulási érték | N = 99 | N = 97 |
| Átlag (szórás) | 71 (16) | 71 (19) |
| Mavakamtén N = 123 | Placebo N = 128 | |
| A HCMSQ SoB domain pontszám‡ változása a kiindulási érték és a30. hét között | N = 85 | N = 86 |
| Középérték (szórás) | -2,8 (2,7) | -0,9 (2,4) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | -1,8 (-2,4, -1,2) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| Kiindulási érték | N = 108 | N = 109 |
| Átlag (szórás) | 4,9 (2,5) | 4,5 (3,2) |
* Legkisebb négyzetek átlagának különbsége
† KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, KCCQ-23 CSS-re gyakorolt terápiás hatást először a 6. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt.
‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Kérdőív a hypertrophiás cardiomyopathia tüneteiről; nehézlégzés). A HCMSQ SoB domain pontszám a nehézlégzés gyakoriságát és súlyosságát méri. A HCMSQ SoB domain pontszám 0-tól 18-ig terjed, és az alacsonyabb pontszámok kisebb mértékű nehézlégzést jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, HCMSQ SoB-re gyakorolt terápiás hatást először a 4. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt.
Számos demográfiai jellemző, kiindulási betegségjellemző és a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kimenetekre gyakorolt hatását vizsgálták. Az elsődleges elemzés eredményei egyöntetűen a mavakamténnek kedveztek az összes vizsgált alcsoportban.
VALOR-HCM
A mavakamtén hatásosságát III. fázisú, kettős vak, randomizált, 16 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 112, tüneteket mutató, oHCM-ben szenvedő betegnél, akik szeptum redukciós terápiára (SRT) alkalmasak voltak. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik súlyos tüneteket okozó, gyógyszer-refrakter oHCM-ben szenvednek, és a NYHA szerinti besorolása III/IV. osztály, vagy II. osztály volt terhelésre jelentkező syncopéval vagy praesyncopéval. A betegeknek ≥ 50 Hgmm LVOT-csúcsgradienssel kellett rendelkezniük nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett, az LVEF- értéküknek pedig ≥ 60%-osnak kellett lennie. Olyan betegek kerülhettek a vizsgálatba, akiket az elmúlt 12 hónapban SRT-kezelésre javasoltak, és akiknél tervezték a beavatkozás ütemezését.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták napi egyszeri mavakamtén- vagy placebokezelésre. A beteg válaszreakciójának optimalizálása érdekében rendszeresen módosították a dózist a 2,5–15 mg-os dózistartományban.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 60,3 év volt, a férfiak részaránya 51%; a BMI átlagértéke
31 kg/m2, a pulzusszám átlagértéke 64 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 131/74 Hgmm, a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 89% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 7%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 92% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. 46%-uknál béta-blokkoló-monoterápiát alkalmaztak, 15%-uk kalciumcsatorna-blokkoló- monoterápiát kapott, 33%-uknál a béta-blokkolókat és kalciumcsatorna-blokkolókat együttesen alkalmazták, míg 20%-uknál dizopiramidot alkalmaztak önmagában vagy más kezeléssel kombinációban. A VALOR-HCM vizsgálatban 45 beteg volt legalább 65 éves, és 24 beteg kapott mavakamtént.
A mavakamtén hatásosabbnak bizonyult a placebónál az elsődleges összetett végpont elérésében a
16. héten (lásd 5. táblázat). Az elsődleges végpont:
-
a betegek legkésőbb a 16. héten meghozott döntése volt, hogy alávetik magukat az SRTt-nek,
-
vagy az, hogy továbbra is fennáll az SRT indikációja (LVOT-gradiens ≥ 50 Hgmm és NYHA III-IV. osztály, vagy II. osztály terhelésre bekövetkező ájulás vagy ájulás közeli állapot) a
16. héten.
A mavakamtén LVOT-obstrukcióra, funkcionális kapacitásra, egészségi állapotra és cardialis biomarkerekre gyakorolt hatását a terhelés utáni LVOT-gradiens, a NYHA-osztályba sorolás javulását mutató betegek aránya, a KCCQ-23 CSS, az NT-proBNP és kardiális troponin I kiindulási értéktől a
16. hétig bekövetkezett változása alapján értékelték. A VALOR-HCM vizsgálatban a másodlagos hatásossági végpontok hierarchikus vizsgálata szignifikáns javulást mutatott a
mavakamtén-csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5. táblázat).
táblázat: A VALOR-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos végpontok elemzése
| Mavakamtén N = 56 | Placebo N = 56 | |
| Az elsődleges összetett végpontot a 16. héten elérő betegek, n (%) | 10 (17,9) | 43 (76,8) |
| Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) | 58,9 (44,0, 73,9) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A beteg döntése, hogy a kezelést SRT-vel folytatják | 2 (3,6) | 2 (3,6) |
| SRT kezelésre való alkalmasság az irányelvek kritériumai alapján | 8 (14,3) | 39 (69,6) |
| Az SRT állapot nem értékelhető (az elsődleges végpont teljesítésének nyilvánítva) | 0 (0,0) | 2 (3,6) |
| Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni állapothoz képest a 16. héten (Hgmm) | N = 55 | N = 53 |
| Átlag (szórás) | -39,1 (36,5) | -1,8 (28,8) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | -37,2 (-48,1, -26,2) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A NYHA szerinti besorolás ≥ 1 osztálynyi javulását elérő betegek a16. héten | N = 55 | N = 53 |
| N, (%) | 35 (62,5%) | 12 (21,4%) |
| Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) | 41,1 (24,5%, 57,7%) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A KCCQ-23 CSS† változása a kiindulási érték és a 16. hét között | N = 55 | N = 53 |
| Átlag (szórás) | 10,4 (16,1) | 1,8 (12,0) |
| Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) | 9,5 (4,9, 14,0) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| Kiindulási érték | N = 56 | N = 56 |
| átlag (szórás) | 69,5 (16,3) | 65,6 (19,9) |
| Az NT-proBNP változása a kiindulási érték és a 16. hét között | N = 55 | N = 53 |
| ng/l geometriai átlagarány | 0,35 | 1,13 |
| Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) | 0,33 (0,27, 0,42) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
| A kardiális troponin I változása a kiindulási érték és a 16. hét között | N = 55 | N = 53 |
| ng/l geometriai átlagarány | 0,50 | 1,03 |
| Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) | 0,53 (0,41, 0,70) | |
| p-érték | < 0,0001 | |
* Legkisebb négyzetek átlagának különbsége.
† KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek.
A VALOR-HCM vizsgálatban az NT-proBNP másodlagos végpontja a 16. héten (lásd 5. táblázat) tartós csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest a mavakamtén-kezelés után a placebóval összehasonlításban, ami hasonló volt az EXPLORER-HCM vizsgálatban a 30. héten tapasztaltakhoz.
A bal kamrai tömegindex (LVMI) és a bal pitvari volumenindex (LAVI) feltáró elemzése csökkenést mutatott a mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest az EXPLORER-HCM és a VALOR-HCM vizsgálatban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HCM kezelésében a CAMZYOS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd 4.2 pont).
Felszívódás
A mavakamtén a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik, tmax medián értéke 1 óra (tartomány: 0,5–3 óra), a klinikai dózistartományon belül a becsült orális biohasznosulása körülbelül 85%. A mavakamtén-expozíció általában a dózissal arányosan nő a mavakamtén (2–48 mg) napi egyszeri alkalmazása esetén.
Egyszeri 15 mg-os mavakamtén-dózist követően a Cmax 47%-kal, az AUCinf 241%-kal magasabb a CYP2C19 gyengén metabolizáló betegeknél a normál metabolizálókhoz képest. Az átlagos felezési idő a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében meghosszabbodott (23 nap) a normál metabolizálókhoz képest (6–9 nap).
Az alanyok közötti PK-variabilitás mérsékelt, a Cmax és az AUC esetében az expozíció variációs koefficiense hozzávetőlegesen 30-50%-os.
A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés utáni állapotban késleltett felszívódást tapasztaltak az éhomi állapothoz képest (étkezés után a tmax medián értéke 4 óra (tartomány: 0,5– 8 óra), míg éhomi állapotban 1 óra). Az étkezés közben történő alkalmazás az AUC0-inf 12%-os csökkenését eredményezte, jóllehet ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. A mavakamtént étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni.
Mivel a mavakamtén titrálása a klinikai válasz alapján történik (lásd 4.2 pont), a szimulált dinamikus egyensúlyi expozíciót fenotípusonkénti, egyénre szabott adagolással összegezték (lásd 6. táblázat).
táblázat: Szimulált, átlagos, dinamikus egyensúlyi koncentráció a dózis és CYP2C19 fenotípus szerint azoknál a betegeknél, akiknél a titrálás a Valsalva-manőver melletti LVOT és LVEF alapján történt
| Dózis | Medián koncentráció (ng/ml) | ||||
| Gyengén metabolizálók | Közepes metabolizálók | Normál metabolizálók | Gyors metabolizálók | Ultragyors metabolizálók | |
| 2,5 mg | 451,9 | 274,0 | 204,9 | 211,3 | 188,3 |
| 5 mg | 664,9 | 397,8 | 295,4 | 311,5 | 300,5 |
Eloszlás
Klinikai vizsgálatokban a mavakamtén plazmafehérjékhez való kötődése 97-98%-os mértékű volt. A vér-plazma koncentráció aránya 0,79. A látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) 114 l és 206 l között változott. A mavakamtén eloszlásának értékelésére nem végeztek külön humán vizsgálatokat, ugyanakkor az adatok nagy eloszlási térfogatra utalnak.
Legfeljebb 28 napig kezelt 10 férfi vizsgálati alany eredménye alapján a spermába jutó mavakamtén mennyiségét alacsonynak tekintették.
Biotranszformáció
Az in vitro fenotipizálási reakció alapján a mavakamtén nagymértékben, elsősorban a CYP2C19 (74%), a CYP3A4 (18%) és a CYP2C9 (7,6%) révén metabolizálódik. A metabolizmus várhatóan mindhárom útvonalon zajlik; CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében elsősorban a CYP2C19 izoenzimen. Három metabolitot mutattak ki a humán plazmában. A humán plazmában legnagyobb mennyiségben előforduló MYK-1078 metabolit expozíciója a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 4%-a volt, a másik két metabolit expozíciója pedig a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 3%-a volt, ami azt jelzi, hogy ezek minimális hatást gyakoroltak, vagy egyáltalán nem voltak hatással a mavakamtén általános aktivitására. A CYP2C19 gyengén metabolizálóknál a mavakamtént elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja. A CYP2C19 gyengén metabolizálók metabolitprofiljára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
A mavakamtén hatása más CYP enzimekre
A preklinikai adatok alapján CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig a mavakamtén klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 vagy 3A4 enzimeket.
A mavakamtén hatása a transzporterekre
In vitro adatok arra utalnak, hogy a terápiás koncentrációkban adott mavakamtén – a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig – nem gátolja a fő efflux transzportereket (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 vagy MATE2-K) vagy a fő uptake transzportereket (szervesanion-transzportáló polipeptidek [OATP], szerveskation-transzporter [OCT] vagy szervesanion-transzporterek [OAT]).
Elimináció
A mavakamtén elsősorban a citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmus útján ürül ki a plazmából. A terminális felezési idő 6–9 nap a CYP2C19 normál metabolizálók esetében és 23 nap a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében.
A becsült felezési idő 6 nap a CYP2C19 ultragyors metabolizálók esetében, 8 nap a CYP2C19 gyors metabolizálók esetében és 10 nap a CYP2C19 közepes metabolizálók esetében.
A CYP2C19 normál metabolizálóknál a gyógyszer körülbelül 2-szeres akkumulációs ráta mellett akkumulálódik a Cmax esetében, illetve körülbelül 7-szeres mértékben az AUC esetében. Az akkumuláció a CYP2C19 metabolizmusának állapotától függ; a legnagyobb mértékű akkumuláció a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál figyelhető meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcs és a minimális plazmakoncentráció aránya napi egyszeri adagolás mellett körülbelül 1,5.
A CYP2C19 normál metabolizálóknál a 14C-pal jelölt mavakamtén egyszeri 25 mg-os dózisát követően a teljes radioaktivitás 7%-a volt kimutatható a székletben, illetve 85%-a a vizeletben. A változatlan formában lévő hatóanyag az alkalmazott dózis körülbelül 1%-ának felelt meg a székletben, illetve 3%-ának a vizeletben.
CYP2C19 fenotípus
A polimorf CYP2C19 a mavakamtén metabolizmusában részt vevő fő enzim. A két normál funkciójú allélt hordozó egyén CYP2C19 normál metabolizáló (pl. *1/*1). A két nem funkcionális allélt hordozó egyén CYP2C19 gyengén metabolizáló (pl. *2/*2, *2/*3, *3/*3).
A CYP2C19 gyengén metabolozáló fenotípusú betegek előfordulási aránya hozzávetőlegesen a kaukázusi populációkban tapasztalt 2% és az ázsiai populációkban megfigyelt 18% között mozog.
Linearitás/nonlinearitás
A mavakamtén expozíciója hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedett 2 mg és 48 mg között, és várhatóan a dózissal arányos expozíciónövekedést eredményez a 2,5 mg és 5 mg közötti terápiás tartományban a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál, illetve 2,5 mg és 15 mg között a CYP2C19 közepes gyors és ultragyors metabolizálók esetében.
Különleges betegcsoportok
Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a mavakamtén farmakokinetikájában életkoron, nemem, rasszon vagy etnikai hovatartozáson alapuló populációs PK-modellezéssel.
Májkárosodás
Egydózisos PK-vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél, valamint egy normál májfunkciójú kontrollcsoporton. A mavakamtén-expozíció (AUC) 3,2-szeresére, illetve 1,8-szorosára nőtt a normál májfunkciójú betegekhez képest enyhe, illetve közepesen súlyos károsodásban szemvedő betegeknél. A májfunkciónak nem volt hatása a Cmax értékére, ami összhangban van azzal, hogy nem változott a felszívódás üteme és/vagy az eloszlási térfogat. A vizelettel kiválasztott mavakamtén mennyisége mind a 3 vizsgált csoportban 3% volt. Külön e célt szolgáló PK-vizsgálatot nem végeztek súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
A mavakamtén-dózis körülbelül 3%-a választódik ki a vizeletben változatlan formában. Egy populációs PK-elemzés, amely 29,5 ml/perc/1,73 m2 legalacsonyabb eGFR értéket alkalmazott, nem mutatott ki összefüggést a vesefunkció és az expozíció között. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) nem végeztek külön erre a célra szolgáló farmakokinetikai vizsgálatot.
Gyógyszerészeti jellemzők - CAMZYOS 10 MG
Kapszulatöltet:
víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid; mannit (E421);
hipromellóz (E464); kroszkarmellóz-nátrium (E468), magnézium-sztearát.
Kapszulahéj
Összes hatáserősség:
zselatin;
titán-dioxid (E171).
CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172);
vörös vas-oxid (E172).
CAMZYOS 5 mg kemény kapszula sárga vas-oxid (E172).
CAMZYOS 10 mg kemény kapszula vörös vas-oxid (E172).
CAMZYOS 15 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172).
Tinta:
fekete vas-oxid (E172); sellakk (E904);
propilén-glikol (E1520); tömény ammóniaoldat (E527); kálium-hidroxid (E525).
