INAQOVI 35 MG/100 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - INAQOVI 35 MG/100 MG
Az Inaqovi monoterápiaként alkalmazva újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő, standard indukciós kemoterápiára nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.
Az Inaqovi és a venetoklax kombinációja újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő, standard indukciós kemoterápiára nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.
A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás
Monoterápia
Az Inaqovi javasolt dózisa naponta egyszer 1 tabletta minden 28 napos ciklus 1–5. napján.
A ciklust 28 naponta meg kell ismételni. A kezelést legalább 4 cikluson keresztül – a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig – kell folytatni. Előfordulhat, hogy a teljes vagy a részleges terápiás válasz kialakulása 4 ciklusnál hosszabb időt is igénybe vehet.
-
Intravénás decitabin-készítménnyel való helyettesítés egy cikluson belül nem ajánlott.
-
Minden egyes dózis előtt megfontolandó a premedikáció standard antiemeticus terápiával a hányinger és hányás minimalizálása érdekében (lásd 4.4 pont).
-
A ciklusonkénti dózis alkalmazásának elhalasztása vagy a dózis csökkentése mérlegelendő hematológiai és nem hematológiai toxicitások esetén (lásd „Dózismódosítások”).
Venetoklaxszal kombinálva
Az Inaqovi ajánlott adagja naponta egyszer 1 tabletta minden 28 napos ciklus 1–5. napján.
A ciklust 28 naponta meg kell ismételni. A kezelést javasolt legalább 4 cikluson át – a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig – folytatni.
-
Intravénás decitabin-készítménnyel való helyettesítés egy cikluson belül nem ajánlott.
-
Minden egyes dózis előtt megfontolandó a premedikáció standard antiemeticus terápiával a
hányinger és hányás minimalizálása érdekében (lásd 4.4 pont).
-
A ciklusonkénti dózis alkalmazásának elhalasztása vagy a dózis csökkentése mérlegelendő hematológiai és nem hematológiai toxicitások esetén (lásd „Dózismódosítások”).
-
A venetoklaxszal kezelt betegeknél tumorlízis-szindróma (TLS) alakulhat ki. További információkért lásd a venetoklax alkalmazási előírásának 4.2, 4.4 és 4.8 pontját.
-
A venetoklax adagolására vonatkozó információk a venetoklax alkalmazási előírásának4.2 pontjában találhatók.
Kihagyott vagy kihányt dózis
-
-
Ha a beteg a gyógyszerbevétel szokásos időpontjától számított 12 órán belül nem veszi be a gyógyszer esedékes dózisát, mielőbb vegye be azt, majd térjen vissza a rendes napi adagolási rendhez.
-
Ha a beteg a gyógyszerbevétel szokásos időpontjától számított 12 órán át vagy azon túl nem veszi be a gyógyszer esedékes dózisát, akkor várjon, és azt másnap, a szokásos időpontban vegye be, majd a gyógyszerszedési időszakot hosszabbítsa meg kihagyott dózisonként egy nappal, hogy mindegyik ciklusban meglegyen az 5 napi dózis.
-
Ha a beteg hányt a gyógyszer bevétele után, akkor aznap ne vegyen be újabb adagot. Vegye be a következő dózist a szokásos időpontban, majd térjen vissza a rendes napi gyógyszerszedési ütemtervhez, de a gyógyszerszedési időszakot ne hosszabbítsa meg.
Dózismódosítások
Monoterápia
Hematológiai mellékhatások
A következő ciklust el kell halasztani, ha az abszolút neutrofilszám (ANC) alacsonyabb, mint 1,0 G/l, a vérlemezkeszám pedig alacsonyabb, mint 50 G/l aktív betegség fennállása nélkül. A teljes vérképet monitorozni kell addig, amíg az ANC 1,0 G/l vagy ennél magasabb, illetve a vérlemezkeszám 50 G/l vagy ennél nagyobb nem lesz.
Ha nem áll fenn aktív betegség:
-
Ha a legutóbbi kezelési ciklus első 2 hetén belül hematológiai javulás következik be (az ANC legalább 1,0 G/l, a vérlemezkeszám pedig legalább 50 G/l), akkor a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni.
-
Ha a legutóbbi kezelési ciklus első 2 hetén belül nem következik be hematológiai javulás (az ANC nincs legalább 1,0 G/l, a vérlemezkeszám pedig nincs legalább 50 G/l):
-
a kezelést legfeljebb további 2 héttel el kell halasztani, ÉS
-
a betegnek csökkentett dózissal kell folytatnia a kezelést az 1–4. napon. További dóziscsökkentés megfontolandó az 1. táblázatban megadott sorrendben, ha a myelosuppressio nem szűnik meg a dóziscsökkentés után.
-
A következő ciklusokban a dózist fenn kell tartani vagy emelni kell, ahogy klinikailag indokolt.
Aktív betegség esetén a betegeket legalább 4 cikluson át kell kezelni.
-
táblázat: Az Inaqovi javasolt dóziscsökkentése myelosuppressio esetén
Dóziscsökkentés Dózis Első lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1–4. napon Második lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1–3. napon Harmadik lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1., 3. és 5. napon Perzisztáló súlyos neutropenia és lázas neutropenia esetén szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Nem hematológiai mellékhatások
Az alábbi nem hematológiai mellékhatások esetén a soron következő kezelési ciklust el kell halasztani, majd a mellékhatások megszűnése után ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal kell folytatni:
-
a szérumkreatinin-szint 2 mg/dl vagy ennél magasabb;
-
a szérumbilirubin-szint a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) 2-szerese vagy ennél magasabb;
-
a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje az
ULN 2-szerese vagy ennél magasabb;
-
aktív vagy nem kontrollált fertőzés.
Minden egyéb, 3. vagy ennél magasabb súlyossági fokozatú mellékhatás esetén a dózismódosítást az
intézményi irányelveknek megfelelően kell végezni.
Venetoklaxszal kombinálva
A vérsejtszámokat gyakran kell monitorozni a cytopeniák rendeződéséig. A cytopeniák miatti dózismódosítás és kezelésmegszakítás a remissziós státusztól függ. Az Inaqovi adagolási ciklusok
-
napjának és a venetoklax-adagolás 1. napjának meg kell egyeznie. Az 1. ciklusban a csontvelői válasz értékelése már a 22. napon elvégezhető. Ha nem következik be remisszió (csontvelői blasztok < 5%), az Inaqovi adagolási rendjét nem szabad késleltetni.
Hematológiai mellékhatások
Az Inaqovi alkalmazásának megkezdése előtt, illetve minden ciklus előtt teljes vérképet kell készíteni, és a vérsejtszámokat monitorozni kell, amíg a neutrophilszám és a vérlemezkeszám az 1. vagy 2. fokozatra nem javul (lásd 4.4 pont).
-
Ha a legutóbbi kezelési ciklus első 2 hetén belül hematológiai javulás következik be (az ANC legalább 1,0 G/l, a vérlemezkeszám pedig legalább 50 G/l), akkor a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni.
-
Ha a remisszió elérését követő 2 héten belül nem következik be hematológiai javulás (az ANC legalább 1,0 G/l, a vérlemezkeszám pedig legalább 50 G/l), az Inaqovi-kezelést legfeljebb további 2 héttel el kell halasztani, és mérlegelni kell az Inaqovi kevesebb napon át történő, ciklusonkénti alkalmazását a 2. táblázat szerint.
-
-
-
-
táblázat: Az Inaqovi javasolt dóziscsökkentése mellékhatások esetén
Dóziscsökkentés Dózis Első lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1–3. napon Második lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1., 3. és 5. napon Harmadik lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1. és a 3. napon Perzisztáló súlyos neutropenia és lázas neutropenia esetén szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
A venetoklaxszal összefüggő hematológiai mellékhatások miatti dózismódosítás során be kell tartani a venetoklax alkalmazási előírásának utasításait.
Nem hematológiai mellékhatások
A 3. ciklustól kezdve az Inaqovi nem hematológiai mellékhatások esetén alkalmazadó dóziscsökkentését a
-
táblázat tartalmazza.
A venetoklaxszal összefüggő nem hematológiai mellékhatások miatti dózismódosítás során be kell tartani a venetoclax alkalmazási előírásának utasításait.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha a májfunkció romlása következik be, a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A kezdő dózis módosítása nem ajánlott enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél. Mivel a mellékhatások súlyossága fokozódhat, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30–59 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket monitorozni kell. Az Inaqovi-t nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 15–
29 ml/perc/1,73 m2) vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedőknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Inaqovi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Monoterápia esetén és venetoklaxszal kombinálva
Az Inaqovi szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni mindennap, nagyjából ugyanabban az időpontban. A hatásosság elmaradásának kockázatát elkerülendő, a beteg nem ehet a gyógyszer bevételét megelőző 2 órában és az azt követő 2 órában (lásd 4.5 pont).
Annak érdekében, hogy a hatóanyag ne érintkezzen a bőrrel és ne kerüljön a levegőbe, az Inaqovi-t nem szabad szétrágni, összezúzni vagy darabokra törni.
Az Inaqovi citotoxikus gyógyszer. A megfelelő kezelését és ártalmatlanítását célzó eljárásokat lásd a
6.6 pontban.
Venetoklaxszal kombinálva
Az Inaqovi nem vehető be a venetoklaxszal egy időben. Az Inaqovi és a venetoklax alkalmazását legalább 2 órával el kell különíteni, mivel a venetoklaxot étkezés közben kell bevenni. További információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatók.
-
-
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Myelosuppressio
A kezelés halálos, illetve súlyos myelosuppressiót okozhat (lásd 4.8 pont).
A terápiás válasz és a toxicitás monitorozása érdekében teljes vérképet kell készíteni a kezelés megkezdése előtt, majd mindegyik ciklust megelőzően, valamint amikor klinikailag indokolt. Ha indokolt, kezelés vagy profilaxis céljából növekedési faktorokat és antiinfektív terápiát kell alkalmazni. A következő ciklust el kell halasztani, majd ugyanannak a dózisnak vagy a csökkentett dózisnak az alkalmazásával kell folytatni – az ajánlás szerint (lásd 4.2 és 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a fertőzés esetleges jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, illetve a fertőzést haladéktalanul kezelni kell.
Tumorlízis-szindróma
Venetoklaxot szedő betegek esetén további információkért olvassa el a venetoklax alkalmazási előírásának 4.2, 4.4 és 4.8 pontját a tumorlízis-szindróma (TLS) kockázata miatt.
Neutropenia
A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy növekedési faktorok (pl. G-CSF) adása neutropenia esetén, az intézményi ajánlásoknak megfelelően. Azokat a helyzeteket, amikor a kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették intravénás decitabinnal kezelt betegeknél. Pulmonalis tünetek akut jelentkezése vagy tisztázatlan eredetű súlyosbodása esetén a beteget gondosan ki kell vizsgálni az ILD kizárása érdekében. ILD beigazolódása esetén megfelelő kezelést kell indítani (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazást nem vizsgálták. A gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél és azoknál, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, mindegyik kezelési ciklus előtt, valamint klinikailag indokolt esetekben (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazást nem vizsgálták. A gyógyszert elővigyázatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. Vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, mindegyik kezelési ciklus előtt, valamint klinikailag indokolt esetekben (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Szívbetegség
Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért a gyógyszer biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt. Az intravénás decitabin forgalomba hozatalát követően cardialis decompensatióval járó cardiomyopathia eseteit jelentették, amelyek bizonyos esetekben a kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy korrektív kezelés után reverzibilisek voltak (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, különösen azokat, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel.
Differenciálódási szindróma
Intravénás decitabin adásakor differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették a forgalomba hozatal utáni időszakban (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindrómára utaló tünetek vagy jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroid-kezelés és hemodinamikai monitorozás mérlegelendő. A kezelést átmenetileg meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, a folytatás esetén pedig elővigyázatosan kell eljárni.
Antiemetikumok alkalmazása
A kezelés folyamán hányinger és hányás jelentkezhet. Meg kell a fontolni a standard antiemeticus terápia alkalmazását mindegyik dózis előtt a hányinger és hányás minimalizálása érdekében.
Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ml-enként, azaz lényegében
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása az Inaqovi-ra
A decitabin és a cedazuridin a citokróm P450-nek (CYP450) nem szubsztrátja és nem inhibitora, ezért nem várható kölcsönhatás CYP-inhibitorokkal vagy -induktorokkal.
Citidin-deamináz-inhibitorok
A decitabin a citidin-deamináz (CDA) enzim szubsztrátja, és ez az enzim inaktív deaminált formára metabolizálja a decitabint, ezért nem javasolt a CDA-t gátló egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mivel ez növelheti a decitabin expozícióját.
Az Inaqovi hatása más gyógyszerekre
Citidin-deamináz által metabolizált gyógyszerek
CDA-inhibitorként a cedazuridin növeli a decitabin expozícióját per os alkalmazást követően. Az Inaqovi és a CDA által metabolizált gyógyszerek (citarabin, gemcitabin, azacitidin) egyidejű alkalmazásának következtében növekedhet a szisztémás expozíció, egyúttal fokozódhat a szóban forgó gyógyszerek által okozott toxicitás is. Kerülendő az Inaqovi együttes alkalmazása elsődlegesen a CDA által metabolizált gyógyszerekkel.
Étel
Bebizonyosodott, hogy a decitabin teljes expozíciója csökken, amikor magas vagy éppen alacsony zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztásával egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A decitabin genotoxicitási potenciálja (lásd 5.3 pont) miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbe esést az Inaqovi-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig. Az Inaqovi-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ajánlott a gyermeknemzés elkerülése (lásd 5.3 pont).
A decitabin és cedazuridin hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták. Terhesség
A decitabin és cedazuridin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Az embryofoetalis toxicitást vizsgáló állatkísérletek eredményei alapján (lásd 5.3 pont) a terhes nőknek adott Inaqovi árthat a magzatnak.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az Inaqovi alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnek terhességi tesztet kell végeznie. A beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról, ha az Inaqovi-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a gyógyszer alkalmazása során.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a decitabin, a cedazuridin, illetve metabolitjaik kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
Az Inaqovi alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Termékenység
A decitabin és cedazuridin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Egerekkel végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a petefészekre és a herére kifejtett toxikus hatásokat figyeltek meg. A kezelés következtében fellépő meddőség lehetősége miatt javasolni kell, hogy férfi betegek kérjenek tanácsot a spermakonzerválással, illetve a fogamzóképes nők a petesejtfagyasztással kapcsolatosan a kezelés megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt, illetve teherbe esés tervezése esetén figyelembe kell venni a fenti iránymutatást (lásd 5.3 pont).
Az Inaqovi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy nemkívánatos hatásokat, például anaemiát tapasztalhatnak a kezelés ideje alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor óvatosság szükséges.
-
A biztonságossági profil összefoglalása
Az Inaqovi biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTX727-02-EU) értékelték, amelyben 80, AML-es beteg kapta ezt a gyógyszert monoterápiaként, valamint egy I/II. fázisú vizsgálatban (ASTX727-07), amelyben 189, AML-es beteg kapott Inaqovi-t venetoklaxszal kombinálva. Az alábbiakban kerül ismertetésre az Inaqovi általános biztonságossági profilja, amely az intravénás decitabin ismert biztonságossági profilját is tükrözi.
Az ASTX727-02-EU és az ASTX727-07 vizsgálatban kezelt betegek körében a leggyakoribb (≥ 20%) mellékhatások – beleértve a ≥ 3. fokozatú mellékhatásokat is – a thrombocytopenia (ASTX727-02-EU) és a lázas neutropenia (ASTX727-07) voltak.
A leggyakoribb (≥ 20%) súlyos mellékhatás a lázas neutropenia, sepsis és a pneumonia volt.
A kezelés ideje alatt a betegek 24%-a halt meg. A leggyakoribb, halálos kimenetelű mellékhatások közé az alábbiak tartoztak: pneumonia (8%), sepsis (3%) és – thrombocytopenia esetén – a központi idegrendszeri haemorrhagia (3%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások biztonságossági értékelése nagyrészt azokon a tapasztalatokon alapul, amelyeket a Dacogen alkalmazásakor szereztek AML-es betegeknél. Felnőtt betegeknél az Inaqovi biztonságosságát abban a biztonságossági populációban értékelték, amely a III. fázisú klinikai vizsgálat (ASTX727-02-EU, N = 80), valamint az Inaqovi és a venetoklax kombinációját vizsgáló I/II. fázisú vizsgálat (ASTX727-07, N = 189) AML-es résztvevőit foglalta magában.
A 3. táblázat tartalmazza az Inaqovi-val kezelt AML-es betegek monoterápiájával (N = 80), vagy venetoklaxszal végzett kombinációs kezelésével (N = 189), illetve az intravénás decitabin-kezeléssel összefüggésbe hozott mellékhatásokat MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint. Mindegyik szervrendszeren belül a mellékhatások gyakoriság szerint, majd csökkenő súlyosság szerinti sorrendben vannak megadva. Az egyes mellékhatások gyakorisági kategóriájának meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000),
nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Az Inaqovi, a venetoklaxszal kombinált Inaqovi vagy az intravénás decitabin-terápia alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások AML-es betegeknél
MedDRA szervrendszeri kategória MedDRAkifejezés a AML-monoterápia (N = 80), AML kombinált terápia(N = 189) vagy iv. decitabin Minden (bármely) CTCAE-fokozatGyakoriság CTCAE 3–4. fokozat Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Minden egyéb fertőzés (vírusos, bakteriális, gombás)b Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pneumonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sepsis c Nagyon gyakori Gyakori Húgyúti fertőzés d Nagyon gyakori Gyakori Sinusitis (beleértve a gombás és a bakteriális eredetűt e) Gyakorie Gyakorie Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia f Nagyon gyakori Nagyon gyakori Thrombocytopenia f,g Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anaemia f Nagyon gyakori Nagyon gyakori Neutropenia f Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lázas neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia h Nem gyakori h Nem gyakori h Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Differenciációs szindróma i Nem ismert Nem ismert MedDRA szervrendszeri kategória MedDRAkifejezés a AML-monoterápia (N = 80), AML kombinált terápia(N = 189) vagy iv. decitabin Minden (bármely) CTCAE-fokozatGyakoriság CTCAE 3–4. fokozat Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia f Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiomyopathia j Nem gyakorij Nem gyakorij Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Epistaxis Gyakori Gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis k Nagyon gyakori Gyakori Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori Hasmenés l Nagyon gyakori Gyakoril Hányás l Nagyon gyakori Gyakoril Neutropeniás colitis m Gyakori Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint f Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint f Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint f Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett bilirubinszint f Nagyon gyakori Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma) n Nem gyakori n Nem értelmezhető o Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Pyrexia Nagyon gyakori Gyakori a Mindegyik mellékhatás gyakorisági kategóriája a CIOMS III szerinti besoroláson alapul
b A leggyakrabban a következőket figyelték meg: analis abscessus, anorectalis fertőzés, bacteriaemia, cellulitis, herpesvírus-fertőzés, candidiasis, bőrfertőzés, varicella-zoster vírusfertőzés
c A leggyakrabban a következőket figyelték meg: sepsis, septicus sokk, systemás candidiasis, urosepsis
d A leggyakrabban a következőket figyelték meg: bacteriuria, cystitis, húgyúti fertőzés
e Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg bakteriális sinusitist, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont megfigyeltek sinusitist (a mikroorganizmus nincs meghatározva), amelyekben gyakori mellékhatás volt
f Laboratóriumi értékek alapján
g A thrombocytopenia vérzéshez és haemorrhagiás mellékhatásokhoz vezethet, amelyek halálos kimenetelűek lehetnek
h Pancytopeniát (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben nem gyakori mellékhatás volt
i Differenciálódási szindrómát és interstitialis tüdőbetegséget nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, a forgalomba hozatal után az iv. decitabin alkalmazásával összefüggésben viszont igen
j Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg cardiomyopathiát, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben nem gyakori mellékhatás volt
k A leggyakrabban a következőket figyelték meg: aphthosus fekély, glossitis stomatitis, nyelvulceratio
l Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg hasmenést és 3–4. fokozatú hányást, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben ezek gyakori mellékhatások voltak
m Proctitist (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, a forgalomba hozatal után az iv. decitabin alkalmazásával összefüggésben viszont igen
n Akut lázas neutrophil dermatosist nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen (összes fokozat), amelyekben nem gyakori mellékhatás volt
o Nem értelmezhető (3–4. fokozat): Gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg sem az Inaqovi, sem az iv. decitabin alkalmazásakor sem a két klinikai vizsgálatban, sem a forgalomba hozatalt követően
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai)
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hematológiai mellékhatások
A kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett hematológiai mellékhatások: leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia. Ezek a mellékhatások a myelosuppressio tünetei, és pancytopeniaként jelentkezhetnek.
Súlyos vérzéses gyógyszermellékhatásokról, így súlyos thrombocytopenia mellett kialakuló gastrointestinalis haemorrhagiáról és cerebralis haemorrhagiáról számoltak be a kezelt betegeknél. Vérzés felléphet a szemben, a bőrben és a (szájüregi és anorectalis) nyálkahártyában is.
A hematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutinszerű ellenőrzésével és szupportív kezelések korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy növekedési faktorok (pl. G-CSF) adása neutropenia esetén, illetve a transzfúzió anaemia vagy thrombocytopenia esetén, az intézményi ajánlásoknak megfelelően. Azokat a helyzeteket, amikor a kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
A kezelt betegeknél súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű, fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, például: septicus sokk, sepsis, pneumonia és egyéb fertőzések (viralis, bacterialis és mycoticus).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A kezelés alatt enterocolitist, beleértve neutropeniás colitist jelentettek. Az enterocolitis septicus szövődményekhez vezethet, és halálos kimenetelű lehet.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették intravénás decitabinnal kezelt betegeknél.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették intravénás decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet. Klinikai tünetei: respirációs distressz, pulmonalis infiltrátumok, láz, bőrkiütés, pulmonalis oedema, perifériás oedema, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotensio és veseműködési zavar. A differenciálódási szindróma kialakulhat leukocytosissal egyidejűleg vagy anélkül. Kapillárisszivárgás szindróma és coagulopathia szintén előfordulhat (lásd 4.4 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
A III. és I/II. fázisú klinikai vizsgálatban az Inaqovi-val kezelt betegek 39%-a, illetve 28%-a 75 évesnél fiatalabb, 61%-a, illetve 72%-a pedig 75 éves vagy ennél idősebb volt. Összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és hatásosság tekintetében a 75 éves és idősebb, illetve fiatalabb betegek között.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Jelek és tünetek
A túladagolás fokozott myelosuppressiót és neutropeniával összefüggő fertőzéseket, például pneumoniát és sepsist okozhat.
Túladagolás kezelése
A gyógyszer túladagolásának nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell indítani.
Farmakológiai tulajdonságok - INAQOVI 35 MG/100 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin-analógok; citidin-deamináz-inhibitor; ATC-kód: L01BC58.
Hatásmechanizmus
A decitabin nukleozid metabolikus inhibitor, amely a feltételezések szerint a daganatellenes hatásait foszforilációt követően, valamint a DNS-be történő közvetlen beépülés és a DNS-metiltranszferáz gátlása után fejti ki, ami által a DNS hipometilációját, valamint sejtdifferenciálódást és/vagy apoptózist idéz elő. A daganatos sejtekben a decitabin által kiváltott hipometiláció helyreállíthatja azoknak a géneknek a normális működését, amelyek kritikus fontosságúak a sejtdifferenciálódás és -proliferáció szabályozása szempontjából. A gyorsan oszló sejtekben a decitabin citotoxicitásának oka lehet továbbá a kovalens kötésű adduktok létrejötte a DNS-metiltranszferáz és a DNS-be beépült decitabin között.
A citidin-deamináz (CDA) nevű enzim felelős a citidin-nukleozidok, köztük a citidin-analóg decitabin lebontásáért. A gastrointestinalis traktusban és a májban a nagy mennyiségű CDA rövid idő alatt lebontja ezeket a nukleozidokat, valamint gátolja vagy csökkenti az orális biohasznosulásukat. A cedazuridin gátolja a CDA-t. A cedazuridin és a decitabin együttes orális alkalmazásának következtében fokozódik a decitabin szisztémás expozíciója amiatt, hogy a bélben és májban a CDA gátolja a decitabin first-pass metabolizmusát.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Monoterápia
Az Inaqovi-t egy III. fázisú (ASTX727-02-EU, NCT03306264), nyílt elrendezésű, randomizált,
2 ciklusos, 2 szekvenciás keresztezett vizsgálatban értékelték, amelyben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai alapján meghatározott de novo vagy szekunder AML-ben szenvedő, standard indukciós kemoterápiára nem alkalmas felnőtt betegek vettek részt. Összesen 89 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban az 1. ciklusban orális Inaqovi (35 mg decitabin és 100 mg cedazuridin) és a 2. ciklusban intravénás decitabin (20 mg/m2) kezelésre (n = 44), illetve ezzel fordított sorrendű kezelésre (n = 45). Az
Inaqovi-t és az intravénás decitabint egyaránt naponta egyszer alkalmazták a 28 napos ciklus 1–5. napján. A 3. ciklustól kezdődően minden beteg Inaqovi-t kapott szájon át naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1–5. napján a betegség progressziójáig, az elhalálozásig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizált betegek közül kettő nem kapott semmilyen vizsgálati kezelést, tizenöt beteg pedig csak az 1. ciklusban: 8-an Inaqovi-t, 7-en pedig intravénás decitabint.
A kezelés medián időtartama 5 hónap volt (tartomány: 0–18 hónap).
A demográfiai jellemzőket és a kiindulási betegségjellemzőket a 4. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők (III. fázis)
Jellemző III. fázis Inaqovi (N = 89) Életkor (év) Medián (min., max.) 78 (61, 92) Nem (%) Férfi 54 (60,7) Nő 35 (39,3) ECOG-teljesítménystátusz (%) 0 36 (40,4) 1 53 (59,6) Jellemző III. fázis Inaqovi (N = 89) Betegségkategória (%) De novo AML 57 (64,0) Szekunder AML 32 (36,0) MDS 18 (20,2) Egyéb korábbi hematológiai betegség 7 (7,9) Terápiával összefüggő AML 7 (7,9) Korábbi HMA-terápia (%) Korábbi azacitidin-kezelés 2 (2,2) Transzfúzió-dependenciaa (%) Vörösvérteset-transzfúzió-dependencia 37 (41,6) Vérlemezke-transzfúzió-dependencia 14 (15,7) a Meghatározása: ≥ 2 egység transzfúziójának dokumentálása a vizsgálati kezelés első napjától számított 56 napon belül.
AML = akut myeloid leukaemia; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport); HMA = hypomethylating agent (hipometiláló szer); MDS = myelodysplasiás syndroma.
A III. fázisú vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a decitabin 5 napos kumulatív AUC-je volt az Inaqovi és az intravénás decitabin között. Az Inaqovi-val elért AUC0-24h expozíció egyenértékű volt a 20 mg/m2 dózisban adott intravénás decitabin infúzióéval (lásd 5.2 pont).
A másodlagos hatásossági végpontok a következők voltak: teljes terápiás válasz (complete response, CR), valamint a transzfúzió-dependenciáról a transzfúzió-independenciára való konverzió aránya. A hatásosság összefoglalásának leírását az 5. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Hatásossági eredmények az ASTX727-02-EU AML (III. fázis) vizsgálat AML-es betegeinél
Hatásossági végpontok Inaqovi(N = 89) Teljes terápiás válasz (%) [95%-os CI] 21 [13,4, 31,3] CR medián időtartama* – hónapok száma [95%-os CI] 5,8 [3,3, NE] Medián idő a CR-ig – hónapok száma [tartomány] 3,0 [1,8, 7,4] Összesített válasz† (%) [95%-os CI] 32 [22,0, 42,2] * A CR kezdetétől a relapszusig vagy a halálig
† Az összesített válasz (OR) magában foglalta azokat a betegeket, akiknél a legjobb válasz CR, CRi, illetve PR volt CI = konfidenciaintervallum); CR = complete response (teljes terápiás válasz); NE = nem értékelhető; OR = overall response (összesített válasz); PR = partial response (részleges terápiás válasz).
A beteg transzfúzió-independensnek minősült, ha a kezelés után nem kapott sem vörösvértest-, sem vérlemezke-transzfúziót ≥ 56 egymást követő napon. Összesen 41 olyan beteg közül (a 87 kezelt beteg köréből), aki vagy vörösvértest- és/vagy vérlemezke-transzfúzió-dependens volt a kiinduláskor, 14 (34%) vörösvértest-, illetve vérlemezke-transzfúzió-independens lett a kiindulás utáni bármely 56 napos időszakban. A kiinduláskor vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió-independens 46 beteg közül 12 (26%) transzfúzió-independens maradt a kiindulás utáni bármely 56 napos időszakban.
Venetoklaxszal kombinálva
Az Inaqovi venetoklaxszal kombinált alkalmazását a II. fázisú ASTX727-07 vizsgálat B részében értékelték, amely egy egykarú, nyílt elrendezésű, intervenciós vizsgálat volt: 101 olyan, újonnan
diagnosztizált, AML-ben szenvedő felnőtt beteget kezeltek, akik 75 évesek vagy annál idősebbek voltak, vagy pedig olyan komorbiditás állt fenn náluk, amely kizárta az intenzív indukciós kemoterápia alkalmazását az alábbi kritériumok legalább egyike alapján: kiindulási ECOG-teljesítménystátusz: 2–3, súlyos szívbetegség vagy pulmonalis komorbiditás, közepesen súlyos májkárosodás, CLcr ≥ 30 ml/perc –
< 45 ml/perc, vagy egyéb komorbiditás.
A betegek az Inaqovi-t szájon át, naponta egyszer kapták az egyes ciklusok 1–5. napján, és a venetoklaxot naponta egyszer az alábbiak szerint: 100 mg az 1. ciklus 1. napján, 200 mg az 1. ciklus 2. napján, 400 mg az 1. ciklus 3–28. napján, és 400 mg a ≥2. ciklus 1–28. napján – minden 28 napos ciklusban, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.
A csontvelővizsgálatokat – kevés kivételtől eltekintve – a kezelési ciklus 1. napját megelőző 7 napos időkereten belül vagy a kezelés 1. napján végezték el a kezelésre adott válasz meghatározása és a vizsgálati kezelés adagolásával kapcsolatos döntéshozatal érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél remissziót állapítottak meg, a dózis elhalasztása és/vagy a dózis csökkentése megengedett volt 4-es fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén, valamint 3-as vagy 4-es fokozatú nem hematológiai toxicitás esetén.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzőket a 6. táblázat szemlélteti.
-
táblázat: Demográfiai adatok és kiindulási betegségjellemzők az ASTX727-07 vizsgálat B részében
Jellemző INAQOVI + VEN N = 101 Életkor (év) Medián (min, max) 78 (63, 88) Nem (%) Férfi 60 Nő 40 ECOG-teljesítménypontszám (%) 0–1 78 2 19 3 3 Diagnózis, n (%) AML visszatérő genetikai rendellenességekkel 14 (13,9) AML myelodysplasiával összefüggő változásokkal 57 (56,4) AML, terápiával kapcsolatos 7 (6,9) AML, külön megnevezés nélkül 23 (22,8) A II. fázis B. részében az elsődleges végpont a vizsgáló értékelése szerinti CR volt. A medián utánkövetési idő 11,2 hónap volt (tartomány: 0,3–17,5 hónap). Az Inaqovi-kezelés medián időtartama 5,5 hónap (tartomány: 0,2–17,2 hónap), a venetoklax-kezelés medián időtartama pedig 5,5 hónap volt (tartomány: 0,2–17,2 hónap).
A hatásossági eredményeket a 7. táblázat szemlélteti.
-
táblázat: Hatásossági eredmények AML-ben szenvedő betegeknél (ASTX727-07 vizsgálat, B rész)
| Hatásossági végpont | INAQOVI + VEN (N = 101) |
| Terápiásválasz-arányCR, n (%) (95% CI)* | 47 (46,5)(36,5; 56,7) |
| A válasz időtartama†‡Medián DoR (CR) (hónap) (95% CI) | NR (NR, NR) |
| A válaszig eltelt idő (minden válaszadó) a vizsgálók által meghatározvaA válaszig eltelt idő (hónap) MediánMin., max. | CR(n = 47)2,370,7; 15,3 |
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; DoR = a válasz időtartama; NR = nem érték el A CR-t a 2017-es European LeukemiaNet (ELN) kritériumok alapján értékelték (Döhner és mtsai, 2017)
* Clopper–Pearson-módszerrel becsült
† A meghatározás szerint a CR első bekövetkezésétől a betegség progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő – amelyik előbb bekövetkezik
‡ Kaplan–Meier-módszerrel becsült
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség az AML-es gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyezett az Inaqovi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően. Lásd
4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
A decitabin és cedazuridin farmakokinetikai (PK) paramétereit az Inaqovi javasolt dózisának alkalmazását követően vizsgálták myelodysplasiás szindrómában (MDS), krónikus myelomonocytás leukaemiában (CMML) és AML-ben szenvedő betegeknél.
Az 5 egymást követő napon a javasolt dózisban adott Inaqovi-val a decitabin AUC expozíciója egyenértékű volt azzal, amit a 20 mg/m2 dózisban alkalmazott intravénás decitabin-infúzió mellett mértek. A teljes decitabin AUC0-24h mértaniátlag-aránya (geometric mean ratio, GMR) az Inaqovi és az intravénás decitabin között 99% volt az MDS-ben/CMML-ben szenvedő betegeknél, illetve 100% az AML-es betegeknél (90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 93%; 106% az MDS-ben/CMML-ben szenvedő, illetve 91%; 109% az AML-ben szenvedő betegeknél).
Dinamikus egyensúlyi állapotban (amelyet a második dózissal értek el) a keringő plazmakoncentráció a decitabin esetében jellemzően 1,8-szer, a cedazuridin esetében pedig 1,1-szer haladta meg az 1. napi plazmakoncentrációt.
Az MDS-populációban (a rendelkezésre álló legnagyobb betegszám; az AML-es betegeknél kapott adatok hasonlóak voltak) a decitabin átlagos (% variációs együttható [coefficient of variation, CV]) AUC0-24h expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban 189 ng×óra/ml (55%), a Cmax pedig 145 ng/ml (55%) volt. A cedazuridin átlagos AUC0-24h expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban (2. nap) 3290 ng×óra/ml (45%), a Cmax pedig 349 ng/ml (49%) volt.
A decitabin expozíciója az Inaqovi venetoklaxszal történő egyidejű alkalmazása esetén (ASTX727-07 vizsgálat) hasonló volt az Inaqovi-monoterápiánál tapasztalthoz.
Felszívódás
Az Inaqovi orális alkalmazása után a csúcskoncentrációig eltelt idő mediánértéke (tmax) dinamikus egyensúlyi állapotban 3 óra volt (tartomány: 0,5–7,9) a cedazuridin esetében, illetve 1 óra (tartomány: 0,3–3) a decitabin esetében. A cedazuridinnal együtt adott decitabin orális relatív biohasznosulása nőtt, és a szisztémás AUC expozíció elérte az intravénás decitabin adása mellett mért expozíciót. A cedazuridin biohasznosulása 20,7% volt (tartomány: 12,7–25,6%).
A cedazuridin szisztémás expozícióját az étel nem befolyásolta jelentősen. A magas kalóriatartalmú/magas zsírtartalmú ételek 50%-kal csökkentették a decitabin AUC0-24 értékét és 70%-kal a Cmax értékét; az alacsony kalóriatartalmú/alacsony zsírtartalmú ételek 40%-kal csökkentették az AUC0-24 értékét és 45%-kal a Cmax értékét. Ezért az Inaqovi-t éhgyomorra kell bevenni, továbbá a bevétel előtti és utáni 2 órában bárminemű étel fogyasztása kerülendő (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Decitabin
A decitabin megközelítőleg 5%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez in vitro. Dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat mértani átlaga (CV%) 417 l (54%).
Cedazuridin
A cedazuridin megközelítőleg 35%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez in vitro. Dinamikus
egyensúlyi állapotban a cedazuridin látszólagos eloszlási térfogatának mértani átlaga (CV%) 296 l (51%). Biotranszformáció
Decitabin
A decitabin elsősorban a citidin-deaminázok általi deaminációval metabolizálódik, valamint fiziológiás körülmények között fizikai-kémiai lebomlással is.
Cedazuridin
A cedazuridin elsődleges metabolikus útvonala a fizikai-kémiai átalakulás epimerré a gastrointestinalis traktusban végbemenő preabszorpció révén.
Elimináció
Decitabin
Egyetlen dózis Inaqovi oralis alkalmazása után a decitabin átlagos (CV%) terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 1,2 (23%) óra volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos oralis clearance (CL/F) 197 l/óra volt. A decitabin fő eliminációs útvonala metabolikus/lebomlás. A metabolitok és bomlástermékek főként a vesén keresztül ürülnek ki.
Cedazuridin
Egyetlen dózis Inaqovi oralis alkalmazása után a cedazuridin átlagos (CV%) t1/2-értéke 6,3 (18%) óra volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos (CV%) látszólagos oralis clearance (CL/F) 25,6 (159%) l/óra volt.
A cedazuridin két fő eliminációs útvonala a renalis elimináció anyavegyületként, valamint az átalakulása epimerré (amely később a vesén keresztül ürül ki). Radioizotóppal jelzett 100 mg cedazuridin egyetlen dózisának orális alkalmazását követően a beadott dózis 46%-a (17,1%-a változatlan formában) jelent meg a vizeletben, 51%-a pedig a székletben.
Linearitás/nonlinearitás
Az adagolási intervallum alatt nagyjából dózisarányos emelkedést észleltek a 100 mg cedazuridinnal kombinációban, 20 mg és 40 mg közötti dózistartományban alkalmazott decitabin csúcskoncentrációjában (Cmax) és AUC-jében.
A naponta egyszer adott 40 mg és 100 mg közötti dózistartomány értékelése alapján a cedazuridin expozíciója dózisarányos volt.
Különleges betegcsoportok
Az életkor, a nem, a testtömeg és a testfelszín nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a decitabin és a cedazuridin PK paramétereire az Inaqovi adagolását követően.
Vesekárosodás
A decitabin és cedazuridin PK-ját szabályszerűen nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A klinikai vizsgálatokba normál vesefunkciójú (N = 65), valamint enyhe vesekárosodásban szenvedő (N = 129) és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (N = 103) betegeket vontak be. A vesekárosodás növeli a cedazuridin expozícióját (mivel az anyavegyület renalis eliminációja fő eliminációs útvonal), valamint potenciálisan fokozza a decitabin expozícióját is (mivel a cedazuridin
fokozott expozíciója gátolja a decitabin metabolizmusát). A decitabin elsősorban metabolizálódik, és nem ürül ki a vesén keresztül változatlan gyógyszer formájában. A vizsgálatokban csak három olyan beteg vett részt, akinek súlyos vesekárosodása volt, illetve egyetlen olyan beteg sem, aki végstádiumú vesebetegségben szenvedett. Lásd még 4.2 és 4.4 pont.
Májkárosodás
A decitabin és cedazuridin PK-ját szabályszerűen nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokba nagyon kevés károsodott májfunkciójú beteget vontak be. A májkárosodás várhatóan nem fejt ki jelentős hatást a decitabin és a cedazuridin expozíciójára, mivel a cedazuridin nem a májban metabolizálódik, a decitabint pedig a számos szövetben megtalálható citidin-deamináz metabolizálja.
Gyógyszerészeti jellemzők - INAQOVI 35 MG/100 MG
Tablettamag
laktóz-monohidrát
hipromellóz (E464) kroszkarmellóz-nátrium (E466) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (E572)
Filmbevonat
poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) polietilén-glikol (E1521) talkum (E553b)
vörös vas-oxid (E172)
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
5 filmtabletta laminált nedvességmegkötőt tartalmazó PVC/alumínium buborékfóliában (3 -rétegű, hidegen formálható alumínium-műanyag).
Az Inaqovi filmtabletta biztonságos kezelése
Az Inaqovi filmtabletta kezelésekor be kell tartani a citotoxikus gyógyszerek kezelésével kapcsolatos irányelveket a vonatkozó helyi ajánlásnak és/vagy előírásoknak megfelelően.
Az Inaqovi filmtabletta kezelése semmilyen kockázattal nem jár, amennyiben a tabletta külső bevonata sértetlen.
Az Inaqovi filmtablettát nem szabad szétzúzni vagy részekre osztani. Ártalmatlanítás
Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerek ártalmatlanítására vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.