KYGEVVI 2 G/2 G POR BELSŐLEGES OLDATHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KYGEVVI 2 G/2 G
A KYGEVVI olyan gyermekek, serdülők és felnőttek számára javallott, akiknél genetikailag igazolt timidin-kináz-2-hiány (TK2d) áll fenn, és a tünetek először 12 éves korukban vagy azt megelőzően jelentkeztek.
A KYGEVVI a mitokondriális rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvos utasításai és felügyelete mellett történő alkalmazásra szolgál.
Adagolás
A KYGEVVI adagolása a beteg testtömegén alapul; a testtömeg újramérését a felíró orvosnak kell elvégeznie.
A KYGEVVI-t a beteg egyéni toleranciája alapján kell titrálni és adagolni, a maximálisan ajánlott fenntartó dózis 400 mg/ttkg/nap doxecitin és 400 mg/ttkg/nap doxribtimin.
A KYGEVVI-t naponta 3 egyenlő dózisban, étkezéskor kell bevenni.
| 1. táblázat: A KYGEVVI ajánlott adagolási rendje1: | |
| Kezdődózis | 130 mg/ttkg/nap doxecitin és 130 mg/ttkg/nap doxribtimin |
| 14. nap – köztes dózis | 260 mg/ttkg/nap doxecitin és 260 mg/ttkg/nap doxribtimin |
| 28. nap – fenntartó dózis | 400 mg/ttkg/nap doxecitin és 400 mg/ttkg/nap doxribtimin |
A 2., 3., 4. és 5. táblázat mutatja a KYGEVVI tasakok megfelelő számát és a szükséges hígítási térfogatot testtömeg szerint, az ajánlott adagolási szintekhez.
Késedelmes vagy kimaradt dózis
Ha egy dózis kimarad, azt a lehető leghamarabb be kell venni. Ha azonban a következő dózis 2 órán belül esedékes, a kihagyott dózist már nem szabad bevenni. A következő dózist a szokásos időben kell bevenni. A kimaradt dózis pótlására nem szabad dupla dózist vagy extra dózist bevenni.
Olyankor sem szabad újabb dózist bevenni, ha a beteg kiköpte a gyógyszert, vagy ha bizonytalan, hogy az összes gyógyszert lenyelte-e. Meg kell várni a következő ütemezett dózist.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem végeztek specifikus farmakokinetikai értékeléseket időseknél. A 65 éves és idősebb betegekre vonatkozó korlátozott adatok alapján nem indokolt a dózis módosítása idős betegek számára.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő TK2d-betegekre vonatkozóan nincs tapasztalat a doxecitin és doxribtimin alkalmazásával kapcsolatban. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] ≥ 60, és ≤ 90 ml/perc/1,73 m2) nem indokolt a dózis módosítása.
Közepesen súlyos (eGFR ≥ 30, és ≤ 59 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (eGFR ≥ 15, és
≤ 29 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható konkrét adagolási ajánlás (lásd 5.2 pont).
A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a magas expozíció lehetséges kockázata miatt (lásd 5.2 pont) lassabb titrálást kell alkalmazni (a dózisemelések között legalább
4 hétnek kell eltelnie), hogy értékelhető legyen a dózis tolerálhatósága, és hogy enyhíthetők legyenek
a magas KYGEVVI-expozíció lehetséges biztonságossági következményei.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a doxecitin és a doxribtimin alkalmazásával kapcsolatban. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az Amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet – Szervi Diszfunkció Munkacsoport [National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG] kritériumai szerint) nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 4.4 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlást lehessen adni a dózis módosítására.
Az alkalmazás módja
A KYGEVVI szájon át történő alkalmazásra szolgál.
Az elkészített belsőleges oldatot étkezés közben kell bevenni naponta 3-szor, egyenlően elosztott dózisokban, körülbelül 6 ± 2 óra különbséggel.
-
táblázat: A 130 mg/ttkg/nap doxecitin és 130 mg/ttkg/nap doxribtimin belsőleges oldat javasolt kezdődózisának elkészítése és adagolása testtömeg alapján
Testtömeg (kg) A belsőleges oldat napi dózisának elkészítése Egy dózis térfogata (ml) (ennyit kell beadni naponta 3 alkalommal) A feloldandó tasakokdarabszámab Vízmennyiség (ml)a 3,0 – 3,4 1 40 2,5 3,5 – 3,9 3 4,0 – 4,4 3,5 4,5 – 4,9 4 5,0 – 5,9 4,5 6,0 – 6,9 5,5 7,0 – 7,9 6 8,0 – 8,9 7 9,0 – 10,4 8 10,5 – 11,9 10 12,0 – 13,9 11 14,0 – 15,9 13 16,0 – 17,4 2 80 14 17,5 – 18,9 16 19,0 – 20,9 17 21,0 – 24,9 20 25,0 – 27,9 22 28,0 – 31,9 25 32,0 – 34,9 3 120 28 35,0 – 37,9 30 38,0 – 41,9 35 42,0– 47,9 40 48,0 – 54,9 4 160 45 55,0 – 61,9 50 62,0 – 72,9 55c 73,0 – 84,9 5 200 65 85,0 – 92,9 6 240 75 93,0 – 109,9 7 280 85 110,0 – 120,0 8 320 100 -
A por feloldásához szükséges vízmennyiség egy napi dózis belsőleges oldat elkészítéséhez.
-
Az egy napi gyógyszer (belsőleges oldat) elkészítéséhez szükséges tasakok darabszámát jelzi.
-
Az egyenkénti dózisok térfogatát hárommal megszorozva kapott össztérfogat nem feltétlenül egyezik meg a feltüntetett teljes napi vízmennyiséggel; ez nem hiba. Az elkészített belsőleges oldat végső térfogata megnő, miután az előírt darabszámú tasakban lévő port hozzáadták a vízmennyiséghez.
-
-
táblázat: A 260 mg/ttkg/nap doxecitin és 260 mg/ttkg/nap doxribtimin belsőleges oldat javasolt 14. napi köztes dózisának elkészítése és adagolása testtömeg alapján
Testtömeg (kg) A belsőleges oldat napi dózisának elkészítése Egy dózis térfogata (ml) (ennyit kell beadni naponta 3 alkalommal) A feloldandó tasakokdarabszámab Vízmennyiség (ml)a 3,0 – 3,4 1 40 5,5 3,5 – 3,9 6,5 4,0 – 4,4 7,5 4,5 – 4,9 8 5,0 – 5,9 9,5 6,0 – 6,9 11 7,0 – 7,9 13 8,0 – 8,9 2 80 14 9,0 – 10,4 17 10,5 – 11,9 19 12,0 – 13,9 22 14,0 – 15,9 26 16,0 – 17,4 3 120 29 17,5 – 18,9 30 19,0 – 20,9 35 21,0 – 24,9 40 25,0 – 27,9 4 160 45 28,0 – 31,9 50 32,0 – 34,9 55c 35,0 – 37,9 5 200 65 38,0 – 41,9 70c 42,0 – 47,9 6 240 75 48,0 – 54,9 7 280 90 55,0 – 61,9 8 320 100 62,0 – 72,9 9 360 115 73,0 – 84,9 10 400 135c 85,0 – 92,9 11 440 155c 93,0 – 109,9 13 520 175c 110,0 – 120,0 15 600 200 -
A por feloldásához szükséges vízmennyiség egy napi dózis belsőleges oldat elkészítéséhez.
-
Az egy napi gyógyszer (belsőleges oldat) elkészítéséhez szükséges tasakok darabszámát jelzi.
-
Az egyenkénti dózisok térfogatát hárommal megszorozva kapott össztérfogat nem feltétlenül egyezik meg a feltüntetett teljes napi vízmennyiséggel; ez nem hiba. Az elkészített belsőleges oldat végső térfogata megnő, miután az előírt darabszámú tasakban lévő port hozzáadták a vízmennyiséghez.
-
-
táblázat: A 400 mg/ttkg/nap doxecitin és 400 mg/kg/nap doxribtimin belsőleges oldat javasolt
28. napi fenntartó dózisának elkészítése és adagolása testtömeg alapján
| Testtömeg (kg) | A belsőleges oldat napi dózisának elkészítése | Egy dózis térfogata (ml) (ennyit kell beadni naponta 3 alkalommal) | |
| A feloldandó tasakokdarabszámab | Vízmennyiség (ml)a | ||
| 3,0 – 3,4 | 1 | 40 | 9 |
| 3,5 – 3,9 | 10 | ||
| 4,0 – 4,9 | 12 | ||
-
táblázat: A 400 mg/ttkg/nap doxecitin és 400 mg/kg/nap doxribtimin belsőleges oldat javasolt
28. napi fenntartó dózisának elkészítése és adagolása testtömeg alapján
Testtömeg (kg) A belsőleges oldat napi dózisának elkészítése Egy dózis térfogata (ml) (ennyit kell beadni naponta 3 alkalommal) A feloldandó tasakokdarabszámab Vízmennyiség (ml)a 5,0 – 5,9 2 80 15 6,0 – 6,9 17 7,0 – 7,9 20 8,0 – 8,9 22 9,0 – 10,4 26 10,5 – 11,9 3 120 30 12,0 – 13,9 35 14,0 – 15,9 40 16,0 – 17,4 4 160 45 17,5 – 18,9 50 19,0 – 20,9 55c 21,0 – 24,9 5 200 60 25,0 – 27,9 70c 28,0 – 31,9 6 240 80 32,0 – 34,9 7 280 90 35,0 – 37,9 8 320 100 38,0 – 41,9 110c 42,0 – 47,9 9 360 120 48,0 – 54,9 10 400 140c 55,0 – 61,9 12 480 160 62,0 – 72,9 13 520 180c 73,0 – 85,0 15 600 210c -
A por feloldásához szükséges vízmennyiség egy napi dózis belsőleges oldat elkészítéséhez.
-
Az egy napi gyógyszer (belsőleges oldat) elkészítéséhez szükséges tasakok darabszámát jelzi.
-
Az egyenkénti dózisok térfogatát hárommal megszorozva kapott össztérfogat nem feltétlenül egyezik meg a feltüntetett teljes napi vízmennyiséggel; ez nem hiba. Az elkészített belsőleges oldat végső térfogata megnő, miután az előírt darabszámú tasakban lévő port hozzáadták a vízmennyiséghez.
MEGJEGYZÉS: A 85 kg-nál nagyobb testtömegű betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. 85,0 kg-nál nagyobb testtömegű beteg esetében a napi össztérfogat meghaladja a 640 ml-t, és az oldat napi egyszeri elkészítése helyett naponta háromszor külön kell elkészíteni az egyszeri dózisokat.
Ha az egyszeri dózis mennyisége meghaladja a 225 ml-t, azt két külön dózisra kell osztani, amelyeket közvetlenül egymás után kell bevenni. Az egyes dózisok pontos kiméréséhez és beadásához az adagolókészlet adagolópoharát kell használni.
-
-
táblázat: A KYGEVVI belsőleges oldat 28. napi fenntartó dózisának elkészítése és adagolása
85,0 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára
Testtömeg (kg) A feloldandó tasakokdarabszámab Vízmennyiség (ml)a Egy dózis térfogata (ml) (ennyit kell beadni naponta 3 alkalommal) 85,1 – 92,9 6 240 230 93,0 – 99,9 250c 100,0 – 109,9 7 280 270 110,0 – 120,0 8 320 300 -
A por feloldásához szükséges vízmennyiség a belsőleges oldat elkészítéséhez.
-
A belsőleges oldat elkészítéséhez szükséges tasakok darabszámát jelzi.
-
Az egyenkénti dózisok térfogata nem feltétlenül egyezik meg a feltüntetett teljes napi vízmennyiséggel; ez nem hiba. Az elkészített belsőleges oldat végső térfogata megnő, miután az előírt darabszámú tasakban lévő port hozzáadták a vízmennyiséghez.
Ha a beteg nem képes a nyelésre, a KYGEVVI előírt dózisa tápszondán keresztül is beadható. A gyógyszer beadásához kövesse a tápszonda utasításait.
-
Készítse el a belsőleges oldatot az ajánlott adagolókészlet segítségével.
-
Oldja fel az előírt számú tasak tartalmát szobahőmérsékletű vízben.
-
Tasakonként 40 ml vizet használjon.
-
Ne keverje más gyógyszerrel, folyadékkal, porral vagy élelmiszerrel.
-
-
Minden reggel készítse el az aznapra elegendő teljes dózist a belsőleges oldatból; viszont a 85,0 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében, akik 640 ml-t meghaladó napi összmennyiséget igényelnek, az oldatot minden egyes dózishoz külön-külön kell elkészíteni.
-
Először öntse az előírt mennyiségű vizet a keverőpalackba. Ezután adja hozzá a tasakokból a port.
-
Zárja le a keverőpalackot az adagolópohárral, és legalább 20-szor fordítsa fejjel lefelé és vissza, hogy összekeveredjen.
-
A beadás után a keverőpalackot szobahőmérsékleten vagy hűtőszekrényben tárolja.
-
-
Minden beadás előtt legalább 3-szor fordítsa lassan fejjel lefelé és vissza a keverőpalackot.
A napi harmadik dózis bevétele után a maradékot ki kell önteni.
A gyógyszer feloldására és beadására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A TK2d klinikai manifesztációjaként emelkedett májenzimszinteket, májkárosodást, illetve májelégtelenséget figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban a KYGEVVI-vel történő kezelést követően TK2d-ben szenvedő betegeknél a glutamát-piruvát-transzamináz (ALAT, GPT) és/vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (ASAT, GOT) emelkedése fordult elő. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a transzamináz-szinteket, majd a KYGEVVI-kezelés alatt (valamint a szokásos betegellátásnak megfelelően) rendszeresen monitorozni kell a májfunkció esetleges változásait.
A hasmenés a TK2d-vel kapcsolatos tünet, valamint a KYGEVVI ismert mellékhatása (lásd 4.8 pont). A hasmenés a szokásos betegellátásnak megfelelően kezelhető, beleértve a hasmenés elleni gyógyszereket is. A hasmenés súlyosságától függően a KYGEVVI dózisát vagy csökkenteni, vagy átmenetileg szüneteltetni kell, amíg a hasmenés javul vagy visszatér a kiindulási szintre, majd a gyógyszer adagolását fokozatosan (lásd 4.2 pont) kell növelni a tolerálható szintre.
Sem felnőttek, sem gyermekek és serdülők esetében nem végeztek in vivo interakciós vizsgálatokat. Bizonyos citotoxikus és vírusellenes gyógyszerek (pl. cedazuridin, ciszplatin, tipiracil, brivudin, sztavudin, ribavirin, fludarabin) kölcsönhatásba léphetnek a doxecitinnel és doxribtiminnel azáltal, hogy befolyásolják a doxecitint vagy doxribtimint metabolizáló enzimeket vagy a nukleozid transzportereket. Ezeket a kölcsönhatásokat a doxecitinnel és doxribtiminnel kezelt TK2d-betegeknél nem figyelték meg; klinikai jelentőségük nem ismert.
Terhesség
A doxecitin és doxribtimin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az endogén pirimidin-nukleozidokat a placenta nukleozid-transzporterek szállítják keresztül a placentán, hogy segítsenek kielégíteni a magzat nukleozidszükségletét.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A KYGEVVI alkalmazása a terhességtervezési időszakban, illetve terhesség alatt is fontolóra vehető, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a doxecitin és a doxribtimin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, de endogén pirimidin nukleozidok és nukleotidok természetesen jelen vannak az emberi anyatejben. A KYGEVVI terápiás dózisa várhatóan semmilyen hatással nincs a szoptatott újszülöttekre. A KYGEVVI alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Nem vizsgálták, hogy a doxecitin és a doxribtimin fejt-e ki hatást a humán termékenységre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A KYGEVVI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A nemkívánatos reakciók gyakorisága a klinikai vizsgálatok (MT-1621-101 és TK0102) összevont adatain alapul, az 50 alany KYGEVVI-expozíciójának mediánja 78,2 hónap volt (min. 4, max. 157), a fenntartó dózis mediánja 387,2 mg/ttkg/nap doxecitin és 387,2 mg/ttkg/nap doxribtimin volt (min.
170; max. 400).
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hasmenés (86%), hányás (28%), abdominalis fájdalom (beleértve a gyomortáji fájdalmat is) (26%).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásokat (nemkívánatos reakciókat) MedDRA-szervrendszerek és preferált kifejezések szerint csoportosítva mutatja be az alábbi táblázat, gyakoriságuk pedig a következő konvenció szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000). A TK2d alacsony prevalenciája és a gyógyszerbiztonsági adatbázis kis mérete nem teszi lehetővé a ritka vagy nagyon ritka mellékhatások kimutatását.
táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés hányásabdominalis fájdalom (beleértve a gyomortáji fájdalmat) |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Emésztőrendszeri zavarok
Az emésztőrendszeri zavarok – úgymint hasmenés, hányás és abdominalis fájdalom (beleértve a gyomortáji fájdalmat is) – nagyon gyakran jelentett mellékhatások a doxecitin- és doxribtimin-kezelés során. Az összevont biztonságossági populációban 50 résztvevőből 37-nél (74%) jelentkezett hasmenés a kezelés megkezdése utáni korai időszakban (3 hónapon belül). A hasmenéses események többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és általában magától rendeződött, vagy a dózis átmeneti csökkentésével javult. A 133 hasmenéses esemény 12%-ában (16/133) volt szükség a dózis csökkentésére, melynek medián időtartama 80 nap volt (Q1, Q3 = 33,0; 201,5). Az 50 résztvevő közül senkinél sem kellett leállítani a kezelést emésztőrendszeri zavarok – ideértve a hasmenést – miatt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás tüneteiről nincsenek adatok.
A 130 mg/ttkg/nap doxecitin és 130 mg/ttkg/nap doxribtimin dózisokat napi 3 egyenlő dózisban,
400 mg/ttkg/nap doxecitin és 400 mg/ttkg/nap doxribtimin fenntartó dózisig titrálva, 260 mg/ttkg/nap doxecitin és 260 mg/ttkg/nap doxribtimin köztes dózissal adták klinikai vizsgálatokban, dóziskorlátozó toxicitás nélkül.
Túladagolás esetén ajánlott a betegeket szorosan monitorozni a mellékhatások bármely esetleges jelére és tünetére irányulóan, és adott esetben haladéktalanul meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.
Farmakológiai tulajdonságok - KYGEVVI 2 G/2 G
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX29
Hatásmechanizmus
A doxecitin és a doxribtimin elsődleges hatásmechanizmusa a dezoxicitidin (dC) és dezoxitimidin (dT) nukleozidok beépítése a vázizom mitokondriális dezoxiribonukleinsavába (DNS), a mitokondriális DNS-kópiaszám helyreállítása és a vázizomfunkció javítása érdekében TK2d-ben szenvedő betegeknél. A doxecitin és a doxribtimin valószínűleg a reziduális TK2 aktivitást, valamint a citoszolikus foszforilációs útvonalakat – például a timidin-kináz-1-et és a dezoxicitidin-kinázt – használja fel a mitokondriális DNS-prekurzorok (a dezoxicitidin-trifoszfát és a dezoxitimidin-trifoszfát) mitokondriumokban történő növelésére.
Farmakodinámiás hatások
A doxecitinnel és a doxribtiminnel nem végeztek formális farmakodinámiás vizsgálatokat. Formális klinikai vizsgálatban nem határozták meg a doxecitin és a doxribtimin esetleges hatását a szív elektrofiziológiájára, mivel a doxecitin és a doxribtimin kémiailag azonos a jelen lévő endogén nukleozidokkal.
Klinikai hatásosság
Két klinikai vizsgálat (MT-1621-101 és TK0102) adatait összevonták a doxecitin és a doxribtimin hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára, genetikailag igazolt TK2d-ben szenvedő betegeknél.
Az MT-1621-101 nevű retrospektív adatáttekintő vizsgálatban 38 olyan TK2d miatt kezelt gyermekgyógyászati és felnőtt vizsgálati alany adatait gyűjtötték össze, akiket pirimidin-nukleoz(/t)id-kezelésben részesítettek. A TK0102 egy nyílt elrendezésű, egy kezelési karos klinikai vizsgálat
TK2d-ben szenvedő, korábban pirimidin-nukleoz(/t)id-kezelésben részesült résztvevőkkel. A TK0102 vizsgálatban összesen 47 alany volt, közülük 35-en az MT-1621-101 vizsgálatból származtak. A TK0102 vizsgálatba való beléptetés után a vizsgálat résztvevői megkezdték a doxecitinnel és doxribtiminnel való kezelést (vagy erre a kezelésre váltottak).
Az MT-1621-101 és a TK0102 vizsgálatnak együttesen 39 olyan résztvevője volt, akiknél a TK2d tünetei 12 éves korban vagy korábban kezdődtek. A betegek közül összesen 26-an (67%) voltak férfiak, a TK2d tüneteinek kezdetén a medián életkor 1,89 év volt (Q1, Q3 = 1,2; 2,7), a kezelés medián időtartama pedig 91,4 hónap volt (Q1, Q3 = 80,2; 117,8; mindenkinél 5 évnél hosszabb kezelési idővel).
A kezelést megelőzően és azt követően összehasonlították a motoros mérföldköveket, a lélegeztetési támogatást és a táplálástámogatást.
Motoros mérföldkövek
A 7. táblázat összefoglalja a kezelés előtti és utáni fejlődési motoros mérföldkövek elvesztését és visszanyerését az MT-1621-101 + TK0102 kezelt populációs alcsoportjában, ahol a TK2d tünetek megjelenésekor betöltött életkor ≤ 12 év volt.
-
táblázat: Fejlődési motoros mérföldkövek elvesztése és visszanyerése, TK2d-tünetek megjelenésekor betöltött életkor ≤ 12 év, MT-1621-101 + TK0102 kiértékelhető populáció
| ELVESZTÉS | VISSZANYERÉS | |||
| Kezelés kezdeteelőtt(a) | Kezelés kezdeteután(b) | Kezelés kezdeteelőtt(c) | Kezelés kezdeteután(d) | |
| ≥1 mérföldkő képesség | 32/39 (82,1%) | 10/38 (26,3%) | 1/32 (3,1%) | 26/31 (83,9%) |
| Fejlődési motoros mérföldkő képesség | ||||
| Fej felemelve tartása,segítség nélkül | 16/39 (41,0%) | 1/38 (2,6%) | 0/16 | 15/17 (88,2%) |
| Ülés felegyenesedve,segítség nélkül | 13/38 (34,2%) | 1/36 (2,8%) | 0/13 | 10/14 (71,4%) |
| Állás, segítséggel | 13/36 (36,1%) | 3/31 (9,7%) | 0/13 | 8/15 (53,3%) |
| segítség nélkül | 14/34 (41,2%) | 4/29 (13,8%) | 0/14 | 7/15 (46,7%) |
| Járás, segítséggel | 15/36 (41,7%) | 3/30 (10,0%) | 0/15 | 9/16 (56,3%) |
| segítség nélkül | 15/34 (44,1%) | 1/27 (3,7%) | 0/15 | 6/16 (37,5%) |
7. táblázat: Fejlődési motoros mérföldkövek elvesztése és visszanyerése, TK2d-tünetek megjelenésekor betöltött életkor ≤ 12 év, MT-1621-101 + TK0102 kiértékelhető populáció
| ELVESZTÉS | VISSZANYERÉS | |||
| Kezelés kezdeteelőtt(a) | Kezelés kezdeteután(b) | Kezelés kezdeteelőtt(c) | Kezelés kezdeteután(d) | |
| ≥1 mérföldkő képesség | 32/39 (82,1%) | 10/38 (26,3%) | 1/32 (3,1%) | 26/31 (83,9%) |
| Fejlődési motoros mérföldkő képesség | ||||
| Lépcsőn járás,segítséggel | 18/31 (58,1%) | 2/26 (7,7%) | 0/18 | 9/19 (47,4%) |
| segítség nélkül | 16/19 (84,2%) | 0/20 | 0/16 | 6/16 (37,5%) |
| Futás | 17/21 (81,0%) | 2/20 (10,0%) | 1/17 (5,9%) | 7/17 (41,2%) |
(a) A kezelést megelőző összefoglaló esetében a nevező azon résztvevők számát jelenti, akik a kezelést megelőző időszakban először értek el egy fejlődési motoros mérföldkövet.
(b) A kezelés utáni összefoglaló esetében a nevező azon résztvevők számát jelenti, akik a kezelés előtt értek el először egy fejlődési motoros mérföldkövet, és azt a kezelés előtt nem veszítették el, vagy a kezelés után értek el egy fejlődési motoros mérföldkövet.
(c) A nevező azon résztvevők számát jelöli, akik először értek el egy fejlődési motoros mérföldkövet, majd a kezelés előtti időszakban elvesztették azt.
(d) A nevező azon résztvevők számát jelöli, akik a kezelés előtt elvesztettek egy fejlődési motoros mérföldkövet, és nem érték azt el újból a kezelés előtt, vagy a kezelés után elvesztettek egy fejlődési mérföldkövet.
Légzéstámogatás és mesterséges táplálás
Az MT-1621-101 + TK0102 kezelt populációban, ahol a TK2d-tünetek megjelenésekor betöltött életkor ≤ 12 év volt, a kezelés megkezdése előtt 18/39 (46%) résztvevőnél kezdtek meg légzéstámogatást, amit egyetlen résztvevőnél sem állítottak le. A kezelés megkezdése után 5/21 (24%) résztvevőnél kezdtek meg légzéstámogatást, míg 5/23 (22%) résztvevőnél le tudták állítani a légzéstámogatást.
A mesterséges táplálást illetően, a kezelés megkezdése előtt 12/39 (31%) résztvevőnél alkalmaztak tápszondát. A kezelés megkezdését követően csak 4/28 (14%) résztvevőnél vezettek be mesterséges táplálálást, közülük 2 résztvevőnél később abbahagyták a mesterséges táplálást a kezelés megkezdését követően.
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték,
ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt –
nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A doxecitin és a doxribtimin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseken, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőkön, valamint TK2d-ben szenvedő gyermekgyógyászati és felnőtt résztvevőkön vizsgálták. A doxecitin és a doxribtimin farmakokinetikáját közepes vagy nagy variabilitás jellemezte mind az alanyok között, mind az egyes alanyok értékein belül.
Felszívódás
A doxecitin és a doxribtimin abszolút orális biológiai hasznosulása emberben nem ismert, de várhatóan alacsony (< 10%). A doxecitin és a doxribtimin szájon át történő beadása után a dC és a dT átlagos csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 1,5 órán belül (tmax) alakult ki éhomi állapotban. A doxecitin és doxribtimin növekvő egyszeri orális dózisait (86,6 mg/ttkg, 173,4 mg/ttkg, és
266,6 mg/kg) követő szisztémás expozíció (kiinduláshoz igazított Cmax és AUC0–t) egészséges önkénteseknél a dC-t tekintve a dózisarányosnál kisebb mértékben emelkedik (a mértani átlag [%geoCV] AUC0–t értékek 13,49 [94,1], 23,23 [66,7], illetve 30,79 [76,5] ng×óra/ml), a dT-t tekintve
pedig a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedik (a geometriai átlag [%geoCV] AUC0–t értékek 12,56 [124,9], 31,71 [126,6], illetve 91,15 [94,1] ng×óra/ml).
266,6 mg/ttkg doxecitin és doxribtimin magas zsírtartalmú, kalóriadús étkezéssel együtt történő beadása megnövelte a plazma dC esetében a kiinduláshoz igazított Cmax-ot és az AUC0-–t-t 79%-kal, illetve 137%-kal, a plazma dT esetében pedig 27%-kal, illetve 74%-kal az éhomi állapothoz képest, ami megerősíti az étkezés jelentős hatását. A magas zsírtartalmú és kalóriadús étkezés általában meghosszabbította a dC és a dT tmax értékét a 2,02 óra medián értékre a dC, valamint a 4,00 óra medián értékre a dT esetében.
A KYGEVVI-t étkezés közben kell bevenni a doxecitin és a doxribtimin nagyobb biológiai hasznosulásának biztosítása, valamint a PK-variabilitás minimalizálása érdekében, mely utóbbi a táplált és éhomi állapotban történő váltakozó adagolásból adódik.
Eloszlás
A doxecitin és a doxribtimin plazmafehérje-kötődése viszonylag gyenge (kevesebb mint 10%-ban kötődik).
Biotranszformáció
A dezoxicitidint, illetve a dT-t elsősorban a citidin-deamináz, illetve a timidin-foszforiláz bontja le (katabolizálja) a nukleobázisokra és a 2-dezoxi-α-D-ribóz-1-foszfát részre. A dezoxicitidin-katabolizmus köztes termékei a dezoxiuridin, az uracil és a dihidrouracil, végtermékei pedig a
β-alanin, az ammónia és a CO2. A timin, a dezoxitimidin pirimidin-nukleobázisa ezt követően dihidrotiminné, majd végül γ-amino-izovajsavvá és CO2-vé katabolizálódik. A doxecitin és a doxribtimin nem szubsztrátjai az ismert CYP enzimeknek.
Elimináció
A dC és a dT tömegmérlegét a doxecitin és a doxribtimin szájon át történő beadását követően nem határozták meg. A dC és a dT fő eliminációs útvonalának a hepaticus és extrahepaticus metabolizmust tekintik a doxecitin és a doxribtimin javasolt dózistartományának megfelelő plazmakoncentrációk esetén.
Az intakt dC és dT húgyúti kiválasztása egészséges önkéntesekben a doxecitin és doxribtimin egyszeri, szájon át történő beadását követően rendkívül alacsony (az dózis < 1%-a). Azonban az alacsony orális biohasznosulás figyelembevételével a renális elimináció hangsúlyosabb lehet. A változatlan dC és dT renális eliminációja a javasolt dózistartományban valószínűleg egy kis jelentőségű útvonal.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány: 0,8–81 év), a nem és a rassz nem volt jelentős kovariáns a doxecitin és a doxribtimin farmakokinetikájának variabilitásában; az életkor a dT becsült kiindulási plazmakoncentrációjának jelentős kovariánsa volt. Ezért az életkor, a nem és a rassz alapján nem indokolt a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Egy célzott klinikai vizsgálatban a vesekárosodás a dC és dT szisztémás expozíciójának (Cmax, AUC0–t) jelentős növekedésével járt a 266,6 mg/ttkg doxecitin és doxribtimin egyszeri, szájon át történő beadását követően (133,3 mg/ttkg doxecitin és 133.3 mg/ttkg doxribtimin) közepesen súlyos (eGFR ≥ 30 és ≤ 59 ml/perc/1,73 m2 között) vagy súlyos (eGFR ≥ 15 és ≤ 29 ml/perc/1,73 m2 között) vesekárosodásban szenvedő, nem TK2d-s felnőtt önkéntesekben, összehasonlítva normál vesefunkciójú, megfeleltetett egészséges önkéntesekkel. A dC és dT szisztémás expozícióját a vizsgálati alanyok közötti nagyfokú variabilitás jellemezte. A kiindulási értékhez igazított plazma dC AUC0–t értéke (mértani átlag) 122%-kal (56,4 vs. 25,4 ng×óra/ml) volt magasabb a közepesen súlyos, illetve 66%-kal (52,8 vs. 31,8 ng×óra/ml) a súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevők esetében a
megfeleltetett egészséges vizsgálati résztvevői kontrollcsoportokhoz képest. A kiindulási értékhez igazított plazma dT AUC0–t értéke (mértani átlag) 447%-kal (23,7 vs. 4,34 ng×óra/ml) volt magasabb a közepesen súlyos, illetve 148%-kal (31,5 vs. 12,7 ng×óra/ml) a súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevők esetében a megfeleltetett egészséges résztvevőkhöz képest. Az intakt dC és dT vizelettel történő kiválasztása minden csoportban alacsony volt (a dózis < 1%-a). Az abszolút orális biohasznosulás azonban várhatóan alacsony, ezért előfordulhat, hogy a veseműködés hatását alulbecsülik kizárólag a vizelettel történő kiválasztás adatai alapján.
Májkárosodás
Nem végeztek külön vizsgálatot a doxecitin és doxribtimin farmakokinetikájának értékelésére májkárosodás esetén.
Gyermekek és serdülők
A klinikai programban részt vevő, TK2d-ben szenvedő gyermekgyógyászati résztvevőknek ugyanolyan adagolási rendben (a testtömeg alapján) adták a doxecitint és doxribtimint, mint a felnőtteknek. A dC- és dT-expozícióban nem voltak szisztematikus különbségek a gyermekgyógyászati és a felnőtt résztvevők között, ha figyelembe vesszük az egyének közötti variabilitást és a résztvevők korlátozott számát. A metabolikus útvonalakban végbemenő érési folyamatok hatása nem zárható ki.
Gyógyszerészeti jellemzők - KYGEVVI 2 G/2 G
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, folyadékokkal, porokkal vagy élelmiszerekkel.
30 hónap Feloldás után
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolható. Nem fagyasztható! Ha nem használják fel 16 órán belül, a belsőleges oldatot ki kell önteni.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
PET/alu/alacsony sűrűségű polietilénből készült laminált fóliatasak. Kiszerelés: 30 tasak.
Elkészítés
-
A doxecitin és doxribtimin belsőleges oldatot szobahőmérsékleten kell elkészíteni.
-
Az adagolókészletben található keverőpalackot és poharat kell használni, ez lesz az
„adagolórendszer”.
-
Oldja fel az előírt számú tasak tartalmát szobahőmérsékletű vízben.
-
2 g doxecitint és 2 g doxribtimint tartalmaz tasakonként.
-
Tasakonként 40 ml vizet használjon.
-
-
Minden reggel készítse el az aznapra elegendő teljes dózist a belsőleges oldatból; viszont a 85,0 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében, akik 640 ml-t meghaladó napi összmennyiséget igényelnek, az oldatot minden egyes dózishoz külön-külön kell elkészíteni.
-
Először öntse az előírt mennyiségű vizet a keverőpalackba. Ezután adja hozzá a tasakokból a port.
-
Zárja le a keverőpalackot az adagolópohárral, és legalább 20-szor fordítsa fejjel lefelé és vissza, hogy összekeveredjen.
-
-
Elkészítés után a belsőleges oldatot 16 órán belül fel kell használni.
-
Minden beadás előtt legalább 3-szor fordítsa lassan fejjel lefelé és vissza a keverőpalackot.
-
A napi harmadik dózis bevétele után a maradékot öntse ki.
Tápszonda
A KYGEVVI elkészített belsőleges oldat kompatibilis a leggyakoribb tápszondákkal (poliuretán, polivinil-klorid, szilikon), melyek méretei: legalább 4F átmérő, legfeljebb 125 cm hossz. A cső átöblítéséhez elegendő egyetlen öblítési lépés a cső feltöltési térfogatának megfelelő mennyiségű vízzel. A gyógyszer beadásához kövesse a tápszonda utasításait.
Az elkészített oldat opálos, színtelen, és alul vagy felül maradhat benne egy kevés por. Lásd a használati utasítást a Betegtájékoztató végén.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.