JASCAYD 18 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JASCAYD 18 MG
A Jascayd idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. A Jascayd progresszív pulmonalis fibrosisban (PPF) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
A kezelést csak olyan orvos indíthatja el, aki jártas azon betegségek kezelésében, amelyekre a Jascayd alkalmazását jóváhagyták.
Adagolás
Az ajánlott dózis naponta kétszer 18 mg, amit körülbelül 12 órás időközönként kell alkalmazni.
A hasmenés vagy testtömegcsökkenés mellékhatásokkal szembeni egyéni tolerancia alapján (lásd 4.4 és 4.8 pont), és a nerandomilaszttal végzett kezelés várható előnye alapján (lásd 5.1 pont) a dózis naponta kétszer 9 mg-ra csökkenthető (azon betegek kivételével, akik egyidejűleg pirfenidont vagy erős, illetve közepesen erős citokróm P450 3A [CYP3A] induktort alkalmaznak, lásd 4.5 pont). A mellékhatások megszűnését, illetve megfelelő kontrollálását követően a kezelés az ajánlott naponta kétszer 18 mg-os dózissal folytatható.
Erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás
Erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor a dózist naponta kétszer 9 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).
Erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás
Erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazásakor az ajánlott dózis naponta kétszer 18 mg, amely nem csökkenthető naponta kétszer 9 mg-ra (lásd 4.5 pont).
Pirfenidonnal történő egyidejű alkalmazás
Pirfenidonnal történő egyidejű alkalmazásakor a nerandomilaszt-expozíció körülbelül 50%-kal csökkent (lásd 4.5 pont). Ha a beteg pirfenidont alkalmaz, az ajánlott dózis naponta kétszer 18 mg, amely nem csökkenthető naponta kétszer 9 mg-ra.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimarad, a következő dózist a következő szokásos időpontban kell bevenni. A betegnek nem szabad pótlólag további dózist bevennie. A naponta kétszer 18 mg ajánlott legmagasabb dózist nem szabad túllépni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (eGFR ≥ 15 és < 90 ml/perc, a CKD-EPI képlet alapján) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Végstádiumú vesebetegségben (eGFR < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem ajánlott a Jascayd-kezelés. Ezeknél a betegeknél nem vizsgálták a nerandomilaszt farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát.
Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem ajánlott a Jascayd-kezelés. Ezeknél a betegeknél nem vizsgálták a nerandomilaszt farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Jascayd szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettát vízzel, egészben kell lenyelni. A Jascayd bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont).
Alternatív alkalmazási mód
Azoknál a betegeknél, akiknek a tabletták egészben történő lenyelése nehézséget okoz, a tabletta diszpergálható egy pohárban, körülbelül 100 ml, szénsavmentes, szoba-hőmérsékletű ivóvízben. Más folyadékok nem alkalmazhatók. A tablettát összetörés nélkül kell a vízbe tenni, és körülbelül
15-20 percig kell rendszeresen keverni, amíg a tabletta szét nem esik nagyon kis részecskékre (a tabletták nem fognak teljesen feloldódni). A kapott diszperziót az összekeveréstől számított 2 órán belül meg kell inni. Ha a diszperziót a beteg nem issza meg azonnal, akkor az elfogyasztása előtt újból össze kell keverni azt. Ezután a poharat körülbelül 100 ml vízzel ki kell öblíteni, amelyet szintén meg kell inni a teljes dózis beadása érdekében.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hasmenés, hányinger és csökkent étvágy
Klinikai vizsgálatokban a hasmenés, a hányinger és a csökkent étvágy gyakran jelentett mellékhatások voltak (lásd 4.8 pont), különösen azoknál a betegeknél, akik a nerandomilasztot nintedanibbal vagy pirfenidonnal kombinációban kapták. A legtöbb betegnél ezek a mellékhatások enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak. A betegeket monitorozni kell és megfelelő tüneti kezelést, például szükség szerint folyadékpótlást és hasmenés elleni, illetve hányáscsillapító gyógyszereket kell alkalmazni a mellékhatások kezelésére. A nintedanibbal vagy pirfenidonnal végzett alapterápia dóziscsökkentésének az adott alkalmazási előírásoknak megfelelően kell történnie. Legyengült betegeknél, valamint fennálló gastrointestinalis tünetek, illetve nintedanibbal vagy pirfenidonnal kapcsolatosan korábban tapasztalt jelentős gastrointestinalis mellékhatások esetén kellő körültekintés szükséges. Ha a súlyos vagy tartós hasmenést, hányingert vagy étvágycsökkenést tapasztaló betegek nem reagálnak a tüneti kezelésre, a dóziscsökkentésre (lásd 4.2 pont) vagy a kezelés megszakítására, akkor a nerandomilaszttal végzett kezelést abba kell hagyni.
Testtömegcsökkenés
A nerandomilaszttal végzett kezelést dózisfüggő testtömegcsökkenéssel hozták összefüggésbe, különösen nintedanibbal történő egyidejű alkalmazása esetén. A kezelés ideje alatt a testtömeget rendszeresen monitorozni kell. Ha a tisztázatlan okú testtömegcsökkenés progresszívvé vagy klinikailag aggályossá válik, akkor a kezelést újra kell értékelni, és meg kell fontolni a dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását. A nerandomilaszt kellő körültekintéssel alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik alacsony testtömegűek, illetve akiknél olyan állapot áll fenn, amely esetén a további testtömegcsökkenés orvosilag nemkívánatos (lásd 4.8 pont).
Pszichiátriai kórképek
A pszichiátriai kórképek gyakori egyidejűleg fennálló betegségek lehetnek az IPF-ben és PPF-ben szenvedő betegeknél. A nerandomilaszttal végzett klinikai vizsgálatok különböző kezelési csoportjaiban pszichiátriai eseményeket jelentettek, beleértve az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás nagyon ritka eseteit. A pszichiátriai kórképek tekintetében rutinszerű monitorozás ajánlott.
Ismert hatású segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
In vitro vizsgálatok alapján a nerandomilasztot elsősorban a CYP3A metabolizálja, és szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp).
Egyéb gyógyszerek hatása a nerandomilasztra
Erős CYP3A-inhibitorok
| Klinikai jelentőség: | Egészséges önkénteseknél egyszeri 6 mg-os nerandomilaszt-dózist az itrakonazol (erős kettős CYP3A- és P-gp-inhibitor) többszöri dózisával egyidejűleg alkalmazva a nerandomilaszt-expozíció 2,2-szeresére emelkedett az AUC, és 1,3-szeresére a Cmax tekintetében. |
| Beavatkozás: | Erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor a dózist naponta kétszer 9 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). |
| Példák: | Klaritromicin, itrakonazol, ritonavir |
Erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok
| Klinikai jelentőség: | Egészséges önkénteseknél egyszeri 18 mg-os nerandomilaszt-dózist a karbamazepin (erős CYP3A-induktor) többszöri dózisaival egyidejűleg alkalmazva a nerandomilaszt expozíciója 51%-kal csökkent az AUC, és 31%-kal a Cmax tekintetében.Egészséges önkénteseknél egyszeri 18 mg-os nerandomilaszt-dózist a bozentán (közepesen erős CYP3A-induktor) többszöri dózisaival egyidejűleg alkalmazva a nerandomilaszt expozíciója 41%-kal csökkent az AUC, és 15%-kal a Cmax tekintetében. |
| Beavatkozás: | Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén az ajánlott dózis naponta kétszer 18 mg, amely nem csökkenthető naponta kétszer 9 mg-ra (lásd 4.2 pont). |
| Példák: | Karbamazepin, közönséges orbáncfű, rifampicin, fenitoin, bozentán, metamizol |
Pirfenidon
| Klinikai jelentőség: | Egy IPF-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban megfigyeltek szerint a pirfenidonnal történő egyidejű alkalmazásakor a nerandomilaszt-expozíció körülbelül 50%-kal csökkent az egyensúlyi állapotú mélyponti koncentráció (Ctrough,ss) alapján. In vitro adatok alapján a pirfenidon indukálhatja a CYP3A aktivitását, ami a nerandomilaszt csökkent expozíciójához vezet. Amikor ebben a III. fázisú vizsgálatban a nerandomilasztot pirfenidonnal egyidejűleg alkalmazták IPF‑ben szenvedő betegeknél, nem figyeltek meg hatásosságot a 9 mg-os dózisnál, viszont a 18 mg-osnál a forszírozott vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) csökkenésének lassulását figyelték meg (lásd5.1 pont). |
| Beavatkozás: | Ha a beteg pirfenidont alkalmaz, az ajánlott dózis naponta kétszer 18 mg, amely nem csökkenthető naponta kétszer 9 mg-ra (lásd 4.2 pont). |
Nintedanib
A nintedanibbal történő egyidejű alkalmazás nem változtatta meg a nerandomilaszt-expozíciót az egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációk alapján.
A nerandomilaszt hatása egyéb gyógyszerekre
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a következő hatóanyagok farmakokinetikájában, ha azokat nerandomilaszttal egyidejűleg alkalmazták: pirfenidon, nintedanib és szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4-szubsztrát). A midazolámmal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó eredmények alapján a nerandomilaszt várhatóan nem csökkenti és nem emeli egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek (pl. szájon át alkalmazott fogamzásgátlók) szisztémás expozícióját.
Fogamzásgátlás
Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a nerandomilaszt vetélést okozhat (lásd az alábbi Terhesség című pontot és az 5.3 pontot).
A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt ne essenek teherbe, és nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
A nerandomilaszt terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a nerandomilaszt vetélést okozhat (lásd 5.3 pont).
A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Jascayd-del végzett terápia alatt ne essenek teherbe. A Jascayd alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
A női betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák a gondozásukat végző egészségügyi szakembert, ha a Jascayd-del végzett terápia ideje alatt teherbe esnek, vagy fennáll a terhesség gyanúja. A terhes és fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a vetélés lehetséges kockázatáról.
Szoptatás
A nerandomilaszt humán anyatejbe történő kiválasztódásáról, illetve az anyatejjel táplált gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásaival kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. A patkányokkal végzett vizsgálatok során megfigyeltek arra utaló bizonyítékokat, hogy a nerandomilaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Jascayd alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A nerandomilaszt humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Nem figyeltek meg termékenységgel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat hím és nőstény patkányoknál a humán expozíció 4-szerese mellett (lásd 5.3 pont).
A Jascayd nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés és a testtömegcsökkenés. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat két, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú, naponta kétszer alkalmazott 9 mg-os, illetve 18 mg-os nerandomilaszt-dózisokkal végzett klinikai vizsgálat (FIBRONEER-IPF IPF-ben és FIBRONEER-ILD PPF-ben) 52 hetes adatain alapuló mellékhatás-gyakoriságokat mutatja. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák (SOC) szerint kerülnek felsorolásra.
A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakorisági kategória IPFb PPF Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Gyakori Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenésa Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Gyakori Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei Testtömegcsökkenésa Gyakori Gyakori aLásd a Kiválasztott mellékhatások leírása pontot.
bAz előfordulási gyakoriságokat a 9 mg-os dózisú csoportban lévő, egyidejűleg pirfenidont kapó betegek kizárásával számították, mivel ez a kombináció nem ajánlott a klinikailag releváns gyógyszerinterakció miatt (lásd 4.2 pont és 4.5 pont).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hasmenés
A nerandomilaszttal kezelt legtöbb betegnél a hasmenés enyhe vagy közepesen súlyos intenzitású volt, és rendszerint a kezelés első 3 hónapján belül fordult elő.
A legtöbb esetet hasmenés elleni gyógyszeres tüneti terápiával, és szükség esetén a nintedanibbal vagy pirfenidonnal végzett alapterápia dózisának csökkentésével kezelték.
Súlyos hasmenést jóval gyakrabban jelentettek azoknál a betegeknél, akik a nerandomilasztot nintedanibbal kombinációban alkalmazták.
A hasmenés gyakorisága az alapterápia meglététől és típusától függött (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: A hasmenés gyakorisága az alapterápiát kapó alcsoportok szerint a FIBRONEER-IPF vizsgálat (IPF-ben szenvedő betegek) és a FIBRONEER-ILD vizsgálat (PPF-ben szenvedő betegek) 52 hetes időtartama alatt
| IPF (FIBRONEER-IPF) | PPF (FIBRONEER-ILD) | |||||
| Placebo | Nerandomilaszt9 mg naponta kétszer | Nerandomilaszt18 mg naponta kétszer | Placebo | Nerandomilaszt9 mg naponta kétszer | Nerandomilaszt18 mg naponta kétszer | |
| Alapterápia nélkül | 8% | 17% | 26% | 16% | 15% | 27% |
| Nintedanib alapterápia | 27% | 49% | 62% | 36% | 48% | 49% |
| Pirfenidon alapterápia | 8% | n.a.a | 23% | n.a.b | n.a.b | n.a.b |
aNem releváns, mivel a pirfenidont kapó betegek számára a naponta kétszer 9 mg-os nerandomilaszt-dózis nem ajánlott.
bNem releváns, mivel a pirfenidon nem volt engedélyezett alapterápia a FIBRONEER-ILD vizsgálatban.
IPF
A FIBRONEER-IPF vizsgálatban kezelt betegeknél IPF elleni alapterápia nélkül nem jelentettek súlyos hasmenést; nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 5%-nál, a 9 mg-os csoportban 2%-nál és a placebocsoportban < 1%-nál jelentettek súlyos hasmenést; pirfenidon-alapterápia mellett pedig nem jelentettek ilyet.
A hasmenés volt a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás, és leggyakrabban nintedanib-alapterápia esetén fordult elő. IPF elleni alapterápia nélkül a 18 mg-os csoportban 1%-nál történt meg a kezelés abbahagyása, míg a 9 mg-os csoportban, illetve a placebocsoportban nem
jelentettek ilyet; nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 13%-nál, a 9 mg-os csoportban 2%-nál és a placebocsoportban 1%-nál történt meg ez; a pirfenidon-alapterápia mellett sem a 18 mg-os, sem a placebocsoportban nem jelentették a kezelés abbahagyását.
PPF
A FIBRONEER-ILD vizsgálatban kezelt betegeknél alapterápia nélkül nem jelentettek súlyos hasmenést; nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 2%-nál, a 9 mg-os csoportban 1%-nál és a placebocsoportban < 1%-nál jelentettek súlyos hasmenést.
A hasmenés volt a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás, és leggyakrabban nintedanib-alapterápia esetén fordult elő. Nintedanib-alapterápia nélkül a 18 mg-os csoportban 1%-nál történt meg a kezelés abbahagyása, míg a 9 mg-os csoportban és a placebocsoportban nem jelentettek ilyet; a nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 4%-nál, a 9 mg-os csoportban 3%-nál és a placebocsoportban 1%-nál jelentették a kezelés abbahagyását.
Testtömegcsökkenés
A klinikai vizsgálatokban a testtömegcsökkenés a kezelés 2. hete után kezdődött és a kezelés 12. hete után stabilizálódott.
IPF
A FIBRONEER-IPF vizsgálatban a testtömeg átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig – 2,6 kg volt a 18 mg-os nerandomilaszt-dózissal kezelt betegeknél, –2,4 kg volt a 9 mg-os nerandomilaszt-dózissal kezelt betegeknél és –1,8 kg volt a placebót kapó betegek esetében.
A testtömegcsökkenés gyakorisága az IPF elleni alapterápia meglététől és típusától függött: IPF elleni alapterápia nélkül a 18 mg-os csoportban 7%, a 9 mg-os csoportban 1% és a placebocsoportban 6% volt; nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 16%, a 9 mg-os csoportban 13% és a placebocsoportban 11% volt; a pirfenidon-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban és a placebocsoportban is 5% volt.
PPF
A FIBRONEER-ILD vizsgálatban a testtömeg átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig – 3,2 kg volt a 18 mg-os nerandomilaszt-dózissal kezelt betegeknél, –2,0 kg volt a 9 mg-os nerandomilaszt-dózissal kezelt betegeknél és –2,0 kg volt a placebót kapó betegek esetében.
A testtömegcsökkenés gyakorisága attól függött, hogy részesült-e a beteg nintedanib-alapterápiában vagy sem: nintedanib-alapterápia nélkül a 18 mg-os csoportban 10%, a 9 mg-os csoportban 5% és a placebocsoportban 4% volt; nintedanib-alapterápia mellett a 18 mg-os csoportban 11%, a 9 mg-os csoportban 9% és a placebocsoportban 8% volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Klinikai vizsgálatokban a nerandomilaszt legfeljebb 48 mg-os egyszeri dózisát vizsgálták egészséges önkénteseknél, igazolt dózislimitáló toxicitás nélkül. Véletlen túladagolás eseteit jelentették azon betegeknél, akik legfeljebb 17 napig legfeljebb napi 72 mg-os dózisokat kaptak.
A megfigyelt mellékhatások összhangban álltak a nerandomilaszt ismert biztonságossági profiljával. Terápia
Túladagolás esetén a betegnél javasolt monitorozni a mellékhatások jeleinek és tüneteinek jelentkezését, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - JASCAYD 18 MG
Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA61 Hatásmechanizmus
A nerandomilaszt egy szelektív foszfodiészteráz 4- (PDE4-) inhibitor, amely elsődlegesen a PDE4B izoenzimet gátolja, és kisebb mértékben a PDE4A, -C és -D izoformákat. In vitro adatok alapján a PDE4B izoenzimet a PDE4D-hez képest 9-szer, a PDE4A-hoz képest 24-szer és a PDE4C-hez képest 870-szer szelektívebben gátolja. Az ajánlott dózisokban a PDE4B gátlása és a PDE4D enyhébb gátlása várható. A PDE4 végzi a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) hidrolízisét és inaktiválását. A nerandomilaszt antifibrotikus és immunmoduláns hatással is rendelkezik, mivel a PDE4B szelektív gátlása növeli az intracelluláris cAMP-szintet, valamint csökkenti a profibrotikus növekedési faktorok és gyulladásos citokinek expresszióját, amelyek expressziója fokozott fibrotikus tüdőbetegségben.
Farmakodinámiás hatások
Szív-elektrofiziológia
A nerandomilaszt legfeljebb 48 mg-os egyszeri dózisai esetében (a legnagyobb ajánlott humán dózisú expozíciónál a becsült Cmax,ss 2,2-szerese) nem figyelték meg a QTc-intervallum klinikailag jelentős megnyúlását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF)
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (FIBRONEER-IPF) értékelték a nerandomilaszt klinikai hatásosságát és biztonságosságát IPF-ben szenvedő, nintedanibbal vagy pirfenidonnal végzett alapterápiában részesülő vagy alapterápiában nem részesülő felnőtt betegeknél. A betegeknek a várható értékhez képest 45%-os vagy nagyobb várható forszírozott vitálkapacitással (Forced Vital Capacity, FVC) és hemoglobinra (Hb) korrigált várható normál értékhez képest 25%-os vagy nagyobb tüdő szén‑monoxid-diffúziós kapacitással (DLCO) kellett rendelkezniük. 1177 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, hogy naponta kétszer 9 mg nerandomilaszttal, naponta kétszer 18 mg nerandomilaszttal vagy naponta kétszer placebóval végzett kezelésben részesüljenek legalább 52 héten keresztül. A randomizációt a nintedanib- vagy pirfenidon-alapterápia kiinduláskori megléte vagy hiánya alapján rétegezték. A vizsgálat elsődleges végpontja az FVC kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása volt az 52. héten, ml-ben mérve, összehasonlítva a placebóval. A kulcsfontosságú másodlagos végpont az összetett végpont bármely komponensének első megjelenéséig eltelt idő volt:
az IPF első akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelés, illetve a vizsgálat időtartama alatt bekövetkező halál. A betegek követésének medián időtartama 14,6 hónap volt a fő kiértékelés időpontjáig, és 17,0 hónap a vizsgálatvégi kiértékelésig.
A vizsgálati populációban a férfiak aránya 83%, a nők aránya 17% volt, 70 éves átlagéletkor mellett (tartomány: 42–90 év). A betegek 31%-a volt 75 éves vagy idősebb. A betegpopuláció 68%-a volt fehér bőrű, 32%-a ázsiai és 0,5%-a fekete bőrű vagy afroamerikai. Kiinduláskor a betegek 3%-ánál jelentettek pulmonalis hypertoniát. A betegek 78%-a részesült stabil nintedanib- (46%) vagy pirfenidon- (32%) kezelésben és 22%-a nem kapott ilyen kezeléseket (15%-a nem részesült korábbi kezelésben és 8%-a korábban abbahagyta a nintedanibbal vagy pirfenidonnal végzett kezelést).
Kiinduláskor az átlagos FVC 2843 ml volt, ami a becsült normál érték 78%-a volt. Nintedanib, illetve pirfenidon-alapterápiában részesülő betegeknél a betegség előrehaladottabb állapotú volt a kiinduláskor, mint az alapterápiában nem részesülő betegeknél, amelyet az FVC várhatóhoz viszonyított kisebb átlagos százalékos értéke (77% vs. 82%), a DLCO várhatóhoz viszonyított kisebb átlagos százalékos értéke (50% vs. 55%), az első diagnózis óta eltelt idő átlagának nagyobb értéke (3,7 év vs. 2,8 év) és a kiegészítő oxigénterápia gyakoribb alkalmazása (23% vs. 16%) tükrözött.
Az FVC kiindulástól mért változása
Összességében, az elsődleges végpont – az FVC kiindulástól mért abszolút változása (ml-ben) az 52. héten – a nerandomilasztot kapó betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a placebót kapó betegekkel összehasonlítva. A naponta kétszer 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a korrigált átlagos csökkenés –115 ml, a naponta kétszer 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél pedig –139 ml volt, míg a placebocsoportban –183 ml korrigált átlagos csökkenést figyeltek meg. A kezelési különbség – a placebóval összehasonlítva – a 18 mg-os csoportban 69 ml (95%-os CI: 30–107;
p-érték: 0,0005), a 9 mg-os csoportban 45 ml (95%-os CI: 6–83; p-érték: 0,0222) volt.
Gyógyszerinterakciót figyeltek meg az IPF elleni alapterápia részeként pirfenidont kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Ezeknél a betegeknél nem volt megfigyelhető a kezelés hatása, amikor naponta kétszer 9 mg nerandomilasztot kaptak.
Az elsődleges végpont eredményei a teljes populációban és az IPF elleni alapterápia szerint, a 18 mg-os és a 9 mg-os nerandomilaszt-dózisokra vonatkozóan, a megfelelő placebóval összehasonlítva az 1. és a 2. ábrán láthatók.
-
ábra: Az FVC kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása (ml-ben) az 52. héten a FIBRONEER-IPF vizsgálatban a 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Azokhoz a betegekhez, akik az 52. hét előtt elhaláloztak, a kiindulási értékhez viszonyított változás
10. percentilisének megfelelő értéket rendeltek hozzá.
-
ábra: Az FVC kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása (ml-ben) az 52. héten a FIBRONEER-IPF vizsgálatban a 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Azokhoz a betegekhez, akik az 52. hét előtt elhaláloztak, a kiindulási értékhez viszonyított változás
10. percentilisének megfelelő értéket rendeltek hozzá.
A 3. ábra mutatja be az FVC kiindulástól mért időbeli változását a naponta kétszer 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél, összehasonlítva a megfelelő placebóval. Az FVC átlagos korrigált, kiindulástól mért változásának az idő függvényében történő ábrázolásakor a görbék a 2. héten elkezdtek szétválni és folytatták a távolodást az 52. hétig és azon túl is. Ez az időbeli hatás minden IPF elleni alapterápia szerinti alcsoportban következetesen megfigyelhető volt.
-
ábra: Az FVC kiindulástól mért változása (ml-ben) az idő függvényében a FIBRONEER-IPF vizsgálatban a 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Az IPF első akut exacerbációjáig, a légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelésig vagy az elhalálozásig eltelt idő
A kulcsfontosságú másodlagos összetett végpont az IPF első akut exacerbációjáig, a légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelésig, illetve a vizsgálat időtartama alatt bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az IPF akut exacerbációját a dyspnoe akut súlyosbodásaként vagy jellemzően 1 hónapnál rövidebb ideig tartó dyspnoe kialakulásaként, a CT-felvételen az IPF-fel összeegyeztethető háttérmintázatra rakódó, új, kétoldali tejüveghomály és/vagy konszolidáció megjelenéseként; valamint szívelégtelenséggel vagy folyadék-túlterheléssel nem teljes mértékben magyarázható állapotromlásként határozták meg. Sem az IPF akut exacerbációja, sem a légzőrendszeri problémák miatti kórházi kezelés, mint esemény, nem képezte független vizsgálóbizottsági elbírálás tárgyát.
Összességében nem volt statisztikailag szignifikáns kezelési különbség a 18 mg-os, illetve a 9 mg-os nerandomilaszt-csoportokra vonatkozóan a placebóval összehasonlítva a kulcsfontosságú másodlagos összetett végpont tekintetében. A fő kiértékelés idejében a kulcsfontosságú másodlagos végpont eseményei a 18 mg-os csoportban 85 betegnél (22%), a 9 mg-os csoportban 79 betegnél (20%) és a placebocsoportban 80 betegnél (20%) következtek be. A placebóval összehasonlítva a relatív hazárd (hazard ratio, HR) az első eseményig eltelt időre vonatkozóan 1,17-nek adódott a 18 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,86–1,59; p = 0,3102) és 1,03-nak a 9 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,75–1,41; p = 0,8568).
A 18 mg-os és a 9 mg-os nerandomilaszt-dózisok placebóval összehasonlított, kulcsfontosságú másodlagos végpontra és annak komponenseire vonatkozó eredményei a FIBRONEER-IPF vizsgálat ideje alatt, a vizsgálatvégi kiértékelés idejében a 4. és az 5. ábrán láthatók.
-
ábra: Az IPF akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő kórházi kezelés vagy halálozás a FIBRONEER-IPF vizsgálat ideje alatt a 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
-
ábra: Az IPF akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő kórházi kezelés vagy halálozás a FIBRONEER-IPF vizsgálat ideje alatt a 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Az eredmények a napi kétszeri 9 mg nerandomilaszt-kezelésben részesülő teljes populációra vonatkoznak, összehasonlítva a megfelelő placebocsoporttal.
A vizsgálatvégi kiértékeléskor halálozás a 18 mg-os csoportban 26 betegnél (7%), a 9 mg-os csoportban 36 betegnél (9%) és a placebocsoportban 42 betegnél (11%) következett be. A placebóval összehasonlítva, a relatív hazárd a halálozásig eltelt időre vonatkozóan 0,66-nak adódott a 18 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,41–1,08) és 0,95-nek a 9 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,61–1,49).
A 6. és a 7. ábra mutatja a teljes vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő kiértékelését (vizsgálatvégi kiértékelés) a 18 mg-os és a 9 mg-os nerandomilaszt-csoportokban, az alapterápia szerinti alcsoportokra vonatkozó megfelelő placebóhoz képest.
-
ábra: A FIBRONEER-IPF vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő a 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
-
ábra: A FIBRONEER-IPF vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő a 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Az eredmények a napi kétszeri 9 mg nerandomilaszt-kezelésben részesülő teljes populációra vonatkoznak, összehasonlítva a megfelelő placebocsoporttal.
Progresszív pulmonalis fibrosis (PPF)
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (FIBRONEER-ILD) értékelték a nerandomilaszt hatásosságát és biztonságosságát PPF-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A PPF-ben szenvedő betegeket akkor választották be, ha a nagy felbontású komputertomográfiás (HRCT) felvételeken releváns (10%-ot meghaladó kiterjedésű) fibrosis volt látható, és a progresszió klinikai jeleit mutatták (ennek meghatározása: az FVC legalább 10%-os csökkenése; vagy az FVC legalább 5%-os, de 10%-nál kisebb mértékű csökkenése a légzőszervi tünetek vagy a képalkotási eredmények romlásával kísérve; vagy a légzőszervi tünetek és a képalkotási eredmények együttes romlása a szűrést megelőző 24 hónapon belül. A betegeknek a várható értékhez képest 45%-os vagy nagyobb várható FVC-vel, és hemoglobinra (Hb) korrigált várható normál értékhez képest 25%-os vagy nagyobb tüdő szén‑monoxid-diffúziós kapacitással (DLCO) kellett rendelkezniük. Az alkalmas betegek nintedanibbal végzett stabil alapterápiában részesültek vagy nem részesültek. 1178 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, hogy naponta kétszer 9 mg nerandomilaszttal, naponta kétszer 18 mg nerandomilaszttal vagy naponta kétszer placebóval végzett kezelésben részesüljenek legalább 52 héten keresztül. A randomizációt a nintedanib-alapterápia megléte vagy hiánya, és a központi értékeléssel megállapított nagy felbontású komputertomográfiai (HRCT) mintázat (szokásos interstitialis pneumonia [Usual Interstitial Pneumonia, UIP] vagy UIP-szerű fibrotikus mintázat szemben más fibrotikus mintázatokkal) alapján rétegezték.
A vizsgálat elsődleges végpontja az FVC kiindulástól mért abszolút változása (ml-ben) volt az
52. héten, összehasonlítva a placebóval. A kulcsfontosságú másodlagos végpont az összetett végpont bármely komponensének első megjelenéséig eltelt idő volt: az interstitialis tüdőbetegség (ILD) első akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelés, illetve a vizsgálat időtartama alatt bekövetkező halálozás. A betegek követésének medián időtartama 15,4 hónap volt a fő kiértékelés időpontjáig, és 17,2 hónap a vizsgálatvégi kiértékelésig.
A vizsgálati populációban a férfiak aránya 56%, a nők aránya 44% volt, 66 éves átlagéletkor mellett (tartomány: 26–88 év). A betegek 20%-a volt 75 éves vagy idősebb. A betegpopuláció 58%-a volt fehér bőrű, 39%-a ázsiai és 1%-a fekete bőrű vagy afroamerikai. Kiinduláskor a betegek 5%-ánál jelentettek pulmonalis hypertoniát.
A betegek 44%-a részesült stabil nintedanib-kezelésben és 56%-a nem kapott nintedanib-kezelést (44%-a nem részesült korábbi kezelésben és 12%-a korábban abbahagyta a nintedanibbal végzett kezelést). A kiindulási HRCT-n a betegek 71%-ánál volt UIP vagy UIP-szerű fibrotikus mintázat és a betegek 29%-ánál fordult elő egyéb fibrotikus mintázat. Az alapvető klinikai ILD-diagnózisok a következők voltak: autoimmun ILD-k (28%), hiperszenzitív pneumonitis (20%), nem osztályozható idiopathiás interstitialis pneumonia (20%), idiopathiás nem specifikus interstitialis pneumonia (19%) és egyéb ILD-k (14%). Kiinduláskor az átlagos FVC 2353 ml volt, ami a becsült normál érték 70%-a volt. Nintedanib-alapterápiában részesülő betegeknél a betegség előrehaladottabb állapotú volt a kiinduláskor, mint az alapterápiában nem részesülő betegeknél, amelyet az FVC várhatóhoz
viszonyított valamivel kisebb átlagos százalékos értéke (69% vs. 71%), a DLCO várhatóhoz viszonyított kisebb átlagos százalékos értéke (45% vs. 52%), az első ILD-diagnózis óta eltelt idő átlagának valamivel nagyobb értéke (4,4 év vs. 4,0 év) és a kiegészítő oxigénterápia gyakoribb alkalmazása (38% vs. 19%) tükrözött.
Az FVC kiindulástól mért változása
Összességében, az elsődleges végpont – az FVC kiindulástól mért abszolút változása (ml-ben) az
52. héten – a nerandomilasztot kapó betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a placebót kapó betegekkel összehasonlítva.
A naponta kétszer 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a korrigált átlagos csökkenés –99 ml, a naponta kétszer 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél pedig –85 ml volt, míg a placebocsoportban – 166 ml korrigált átlagos csökkenést figyeltek meg. A kezelési különbség – a placebóval összehasonlítva – a 18 mg-os csoportban 67 ml (95%-os CI: 32–102; p-érték: 0,0002), a 9 mg-os csoportban 81 ml (95%-os CI: 46–116; p-érték: < 0,0001) volt.
Az elsődleges kiértékelés az előre meghatározott alcsoportokban (a nintedanibbal végzett alapterápia megléte vagy hiánya, a HRCT‑mintázat és az alapvető klinikai ILD-diagnózisok alapján) konzisztens volt. Lásd a 8. és a 9. ábrát.
-
ábra: Az FVC kiindulástól mért abszolút változása (ml-ben) az 52. héten a FIBRONEER-ILD vizsgálatban 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Azokhoz a betegekhez, akik az 52. hét előtt elhaláloztak, a kiindulási értékhez viszonyított változás
10. percentilisének megfelelő értéket rendeltek hozzá.
-
ábra: Az FVC kiindulástól mért abszolút változása (ml-ben) az 52. héten a FIBRONEER-ILD vizsgálatban 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Azokhoz a betegekhez, akik az 52. hét előtt elhaláloztak, a kiindulási értékhez viszonyított változás
-
percentilisének megfelelő értéket rendeltek hozzá.
A 10. ábra mutatja be az FVC kiindulástól mért időbeli változását a naponta kétszer 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél, összehasonlítva a megfelelő placebóval. Az FVC átlagos korrigált, kiindulástól mért változásának az idő függvényében történő ábrázolásakor a görbék a 2. héten elkezdtek szétválni, és a távolság fennmaradt az 52. hétig és azon túl is. Ez az időbeli hatás következetesen megfigyelhető volt a nintedanibbal végzett alapterápia meglététől függetlenül.
-
ábra: Az FVC kiindulástól mért változása (ml-ben) az idő függvényében 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva, a FIBRONEER-ILD vizsgálatban.
Az ILD első akut exacerbációjáig, a légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelésig vagy az elhalálozásig eltelt idő
A kulcsfontosságú másodlagos összetett végpont az ILD első akut exacerbációjáig, a légzőrendszeri okból történő első kórházi kezelésig, illetve a vizsgálat időtartama alatt bekövetkező halálozásig eltelt idő volt. Az ILD akut exacerbációját a dyspnoe akut súlyosbodásaként vagy jellemzően 1 hónapnál rövidebb ideig tartó dyspnoe kialakulásaként, a CT-felvételen a fibrotizáló ILD-vel összeegyeztethető háttérmintázatra rakódó, új, kétoldali tejüveghomály és/vagy konszolidáció megjelenéseként; valamint szívelégtelenséggel vagy folyadék-túlterheléssel nem teljes mértékben magyarázható állapotromlásként határozták meg. Sem az ILD akut exacerbációja, sem a légzőrendszeri problémák miatti kórházi kezelés, mint esemény, nem képezte független vizsgálóbizottsági elbírálás tárgyát.
A kulcsfontosságú másodlagos végpontra vonatkozó kockázat a placebóhoz képest számszerűen alacsonyabb volt mindkét dózisú nerandomilaszt-csoportban. A fő kiértékelés idejében a kulcsfontosságú másodlagos végpont eseményei a 18 mg-os csoportban 95 betegnél (24%), a 9 mg-os csoportban 110 betegnél (28%) és a placebocsoportban 122 betegnél (31%) következtek be. A placebóval összehasonlítva, a relatív hazárd az első eseményig eltelt időre vonatkozóan 0,77-nek adódott a 18 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,59–1,01; p-érték: 0,0602) és 0,88-nak a 9 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,68–1,14; p-érték: 0,3398).
A 18 mg és 9 mg nerandomilaszt placebóval összehasonlított, kulcsfontosságú másodlagos végpontra és annak komponenseire vonatkozó eredményei a FIBRONEER-ILD vizsgálat ideje alatt, a vizsgálatvégi kiértékelés idejében a 11. és a 12. ábrán láthatók.
-
ábra: Az ILD akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő kórházi kezelés vagy halálozás a FIBRONEER-ILD vizsgálat ideje alatt 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél, a placebóval összehasonlítva.
-
ábra: Az ILD akut exacerbációja, légzőrendszeri okból történő kórházi kezelés vagy halálozás a FIBRONEER-ILD vizsgálat ideje alatt 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél, a placebóval összehasonlítva.
A kulcsfontosságú másodlagos végpont eredményei általánosságban konzisztensek voltak a nintedanib-alapterápia meglététől és a HRCT‑mintázattól függetlenül.
A vizsgálatvégi kiértékeléskor halálozás a 18 mg-os csoportban 34 betegnél (9%), a 9 mg-os csoportban 36 betegnél (9%) és a placebocsoportban 64 betegnél (16%) következett be. A placebóval összehasonlítva a relatív hazárd a halálozásig eltelt időre vonatkozóan 0,51-nek adódott a 18 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,34–0,78), és 0,51-nek a 9 mg-os dózis esetében (95%-os CI: 0,34–0,78).
A 13. és a 14. ábra mutatja a teljes vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő kiértékelését (vizsgálatvégi kiértékelés) a 18 mg-os és a 9 mg-os dózisú nerandomilaszt-csoportokban, az alapterápia és a HRCT-mintázat, valamint az alapvető klinikai ILD-diagnózis szerinti alcsoportokra vonatkozó megfelelő placebóhoz képest.
-
ábra: A FIBRONEER-ILD vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő a 18 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
-
ábra: A FIBRONEER-ILD vizsgálat ideje alatti halálozásig eltelt idő a 9 mg nerandomilasztot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Jascayd vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A nerandomilaszt farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél, valamint IPF-ben és PPF-ben szenvedő betegeknél jellemezték. Ezeknél a populációknál nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a nerandomilaszt farmakokinetikájában.
Felszívódás
A nerandomilaszt plazma‑csúcskoncentrációját (Cmax) 1,00-1,25 óra (tartomány: 0,5-4 óra) medián időnél (tmax) érte el 9 mg-os és 18 mg-os dózisok szájon át történő adagolását követően. A szájon át alkalmazott nerandomilaszt abszolút biohasznosulása 73% (90%-os CI: 67–79%) volt.
18 mg nerandomilaszt magas zsír- és magas kalóriatartalmú étellel való alkalmazása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a nerandomilaszt-expozíciót (az AUC körülbelül 15%-kal emelkedett, míg a Cmax körülbelül 14%-kal csökkent).
Eloszlás
A nerandomilaszt egyszeri intravénás adagolását követően az eloszlási térfogat (Vss) mértani átlaga körülbelül 94 l (gCV 32,0%) volt. In vitro a nerandomilaszt a P-gp transzporterfehérje szubsztrátja volt, de nem volt szubsztrátja a BCRP, az OATP1B1, az OATP1B3, az OAT1, az OAT3 és az OCT2 transzportereknek.
In vitro a nerandomilaszt humán plazmafehérjékhez való kötődése 77%-nak adódott és koncentrációfüggetlen volt.
Egészséges önkénteseknél a nerandomilaszt elsődlegesen a plazmában oszlott el, 0,6-0,8 vér–plazma aránnyal.
Biotranszformáció
A nerandomilaszt döntően CYP3A által mediált oxidációval és több uridin-5′-difoszfo-glükuronil-transzferáz enzim által végzett glükuronidációval metabolizálódik.
Egyszeri szájon át történő adagolást követően a nerandomilaszt volt a keringésben kimutatható elsődleges komponens; a keringő radioaktivitás körülbelül 50%-át adta.
Naponta kétszer 12 mg nerandomilaszt többszöri szájon át történő adagolását követően egyensúlyi állapotban egyetlen fő metabolitként a BI 764333/M480(4) dioxidatív metabolitot azonosították a plazmában. Ez a farmakológiailag inaktív metabolit egyensúlyi állapotban a plazmában kimutatható összes hatóanyag-eredetű komponens (a kiindulási hatóanyag és annak összes metabolitja együtt) mennyiségének 12%-át adta.
A nerandomilaszt egy királis kénatomot tartalmaz, és a Jascayd többnyire kiralitás szempontjából tiszta nerandomilasztot tartalmaz (R-enantiomer). A nerandomilaszt szájon át történő adagolását követően az R-enantiomer S-enantiomerré történő királis inverziója metabolizmus révén következik be. Az S-enantiomert a nerandomilaszt kevésbé jelentős metabolitjaként azonosították (a teljes keringő radioaktivitás 3%-a), és farmakológiailag inaktív. A farmakológiailag aktív R-enantiomer maradt a meghatározó keringő enantiomer.
Elimináció
Naponta kétszer 18 mg nerandomilaszt többszöri szájon át alkalmazott adagját követően a terminális felezési idő körülbelül 10–17 óra volt és a látszólagos plazmaclearance mértani átlaga az egyensúlyi állapotban 274 ml/perc volt, 23,6%-os egyéni eltérések mellett (gCV%). 18 mg radioaktívan jelzett nerandomilaszt egyszeri szájon át alkalmazott dózisát követően a dózis körülbelül 95%-a volt
visszanyerhető az adagolást követő 9 napon belül: 58%-a a székletből (13%-ban változatlan formában) és 36%-a a vizeletből (12%-ban változatlan formában).
Linearitás/nonlinearitás
A nerandomilaszt dózisarányos farmakokinetikát mutatott mind egyszeri adagolású (0,06–48 mg), mind többszöri adagolású (1–18 mg, naponta kétszer) szájon át történő adagolást követően.
Naponta kétszer 18 mg nerandomilaszt szájon át történő adagolását követően az egyensúlyi állapot 4 napon belül állt be, az AUC- és Cmax-értékein alapján legfeljebb 1,38 akkumulációs arány mellett.
Farmakokinetika a különleges betegcsoportokban
Életkor, nem, etnikum, vese-, illetve májkárosodás
Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a nerandomilaszt farmakokinetikájában az életkor (18-90 év), a nem, az etnikai hovatartozás (spanyolajkú/latin-amerikai vagy nem spanyolajkú/latin-amerikai), az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 15 és
< 90 ml/perc, a CKD-EPI képlet alapján), illetve az enyhe (Child–Pugh A) és közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodás megléte alapján. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő alanyoknál nem végeztek vizsgálatokat.
Rassz
Ázsiai betegeknél a nerandomilaszt mélyponti koncentrációja legfeljebb 47%-kal magasabb volt, mint a fehér bőrű betegeknél. Ez a hatás várhatóan klinikailag nem jelentős.
Testtömeg
A populációs farmakokinetikai elemzés a nerandomilaszt magasabb expozícióját jelezte alacsonyabb testtömegű betegeknél és alacsonyabb expozícióját a nagyobb testtömegű betegeknél. A testtömeg nerandomilaszt plazmakoncentrációjára kifejtett hatása várhatóan klinikailag nem jelentős.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A nerandomilaszt egyensúlyi mélyponti koncentrációinak emelkedése jobb hatásossággal társult IPF-ben és PPF-ben szenvedő betegeknél, ahogy azt a kiindulástól számított abszolút forszírozott vitálkapacitás (FVC) 52 héten keresztüli kisebb mértékű csökkenése is jelezte.
Gyógyszerészeti jellemzők - JASCAYD 18 MG
9 mg-os filmtabletta
Laktóz‑monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz Kroszkarmellóz‑nátrium Magnézium‑sztearát Hipromellóz 2910 Talkum
Mannit Makrogol 8000
Sárga vas‑oxid (E172) 18 mg-os filmtabletta
Laktóz‑monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz Kroszkarmellóz‑nátrium Magnézium‑sztearát Hipromellóz 2910 Talkum
Mannit Makrogol 8000
Vörös vas‑oxid (E 172) Fekete vas‑oxid (E 172)
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Adagonként perforált PVC/alumínium buborékcsomagolás.
10 × 1, 30 × 1, illetve 60 × 1 db filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
HDPE tartály gyermekbiztonsági zárókupakkal.
60, illetve 180 db filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.