ANVILDIS DUO 50 MG/850 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ANVILDIS 50 MG/850 MG
Az Anvildis Duo a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin‑hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt.
-
olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin‑hidroklorid kombinációval kezelnek.
-
más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1pontokban).
Adagolás
Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥90ml/perc)
Az Anvildis Duo‑val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin dózisa ne haladja meg a javasolt 100mg‑os maximális napi dózist. Az Anvildis Duo adagolása vagy az 50mg/850mg‑os vagy az 50mg/1000mg‑os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, az egyik tabletta reggel és a másik este.
-
A metformin‑monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:
Az Anvildis Duo kezdő dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.
-
A külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállított betegek:
Az Anvildis Duo‑t a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.
-
Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
Az Anvildis Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha az Anvildis Duo‑t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.
-
Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
Az Anvildis Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.
A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65év)
Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, az Anvildis Duo‑t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin‑tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2‑3részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR<60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin‑kezelést.
Amennyiben nem áll rendelkezésre az Anvildis Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.
| GFR ml/perc | Metformin | Vildagliptin |
| 60‑89 | A maximális napi dózis 3000mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. | A dózis módosítása nem szükséges. |
| 45‑59 | A maximális napi dózis 2000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A maximális napi dózis 50mg. |
| 30‑44 | A maximális napi dózis 1000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | |
| <30 | A metformin ellenjavallt. |
Májkárosodás
Az Anvildis Duo‑t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
Az Anvildis Duo alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18év alatti serdülők számára. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az Anvildis Duo étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis).
-
Diabeteses prekóma.
-
Súlyos vesekárosodás (GRF<30ml/perc) (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:
-
dehidráció,
-
súlyos infekció,
-
sokk,
-
jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:
-
keringési vagy légzési elégtelenség,
-
szívinfarktus a közelmúltban,
-
sokk.
Általános megfontolások
Az Anvildis Duo nem helyettesíti az inzulint az inzulint igénylő betegeknél, és nem alkalmazható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Laktátacidózis
A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID‑ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az astenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pHértéke (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).
Veseműködés
A GFR‑értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és a gyógyszer adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3pont).
Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változást okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát, nem szabad Anvildis Duo‑val kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8pont).
A májenzimek ellenőrzése
Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről vildagliptin-kezelés során. Ezekben az esetekben a betegek általában tünetmentesek voltak, klinikai következmények nélkül, és a kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében az Anvildis Duo-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót az Anvildis Duo-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az eredményeket, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt az Anvildis Duo-kezelés megszakítása. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, az Anvildis Duo adását abba kell hagyni.
Az Anvildis Duo-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően az Anvildis Duo-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Bőrbetegségek
A vildagliptinnel folytatott preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabeteses bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Ezenkívül, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni; ha az akut pancreatitis igazolódott, a vildagliptin szedését nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilurea és vildagliptin kombinációját szedő betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.
Sebészeti beavatkozások
A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek vildagliptinnel és metformin-hidrokloriddal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.
Vildagliptin
A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokrómP (CYP)450enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP450enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.
A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.
Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE‑gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.
Metformin
Együttadása nem ajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont).
Elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A glükokortikoidok, a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, az Anvildis Duo adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrug and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vildagliptin és metformin-hidroklorid tekintetében. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak. A metformin esetében az állatkísérletek során nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Az Anvildis Duo‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni.
Szoptatás
Állatkísérletek kimutatták, hogy mind a metformin, mind a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt az Anvildis Duo alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Termékenység
Az Anvildis Duo‑val nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként esetleg szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A vildagliptin/metformin kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a kombinációs termék, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2pont). Az itt bemutatott adatok a vildagliptin és metformin egyidejű alkalmazására vonatkoznak, amikor a vildagliptint metformin mellé adták. Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amikor a metformint adták vildagliptin mellé.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között.
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3‑szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
A vildagliptin mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE‑gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5.táblázatban felsorolt mellékhatások alapját az Európai Unióban kapható metformin alkalmazási előírásában található információk képezik. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000) nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat A kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé kiegészítésként adott, napi 100mg vildagliptint kapó betegeknél jelentett mellékhatások, összehasonlítva azokkal, akik a metformin mellé placebót kaptak (n=208)
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Tremor |
| Gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Szédülés |
| Nem gyakori | Fáradtság |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hányinger |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A napi 100mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.
A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája „gyakori” volt a vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.
A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2ttkg a vildagliptin és -1,0ttkg a placebo esetén).
A több mint 2éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták.
Kombináció egy szulfonilureával
2.táblázat A naponta kétszer 50mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Szédülés, tremor |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | Hyperhidrosis |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Gyakori | Gyengeség |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%‑kal.
A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban „gyakori” volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%‑kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek.
A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1ttkg a placebocsoportban).
Kombináció inzulinnal
3.táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta 100mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Csökkent vércukorszint |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Fejfájás, hidegrázás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hányinger, gastrooesophagealis refluxbetegség |
| Nem gyakori | Hasmenés, flatulencia |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50mg vildagliptint plusz inzulint – metforminnal vagy anélkül – kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg a placebocsoportban nem kellett kezelést abbahagyni.
A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%‑kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6betegnél a placebocsoportban.
A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6ttkg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban).
A fix kombináció egyes hatóanyagaival kapcsolatos további információk
Vildagliptin
4.táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100mg vildagliptin-monoterápiában részesülő betegeknél (n=1855) jelentett mellékhatások
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon ritka | Felső légúti fertőzés |
| Nagyon ritka | Nasopharyngitis |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Szédülés |
| Nem gyakori | Fejfájás |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Perifériás ödéma |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Székrekedés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | Arthralgia |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100mg‑os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátor szerek esetén (0,5%).
Összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi 100mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%‑ánál (1855‑ből 7‑nél) számoltak be róla, szemben az aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%‑kal (1082‑ből 2‑nél). Komoly vagy súlyos eseményről nem számoltak be.
A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3ttkg a vildagliptin és -1,3ttkg a placebo esetén).
A legfeljebb 2éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak a vildagliptin-monoterápia esetén.
Metformin
5.táblázat A metformin összetevő mellékhatásai
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon ritka | Csökkent B12‑vitamin-felszívódás és laktátacidózis* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Fémes íz érzése |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nagyon ritka | Májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei vagy hepatitis** |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon ritka | Bőrreakciók, mint például erythema, pruritus és urticaria |
| *Nagyon ritkán a B12‑vitamin-felszívódás csökkenését és emellett a szérumszintek csökkenését figyelték meg a hosszú ideig metforminnal kezelt betegeknél. Megaloblastos anaemiával jelentkező betegnél ennek az etiológiának a megfontolása javasolt. **A kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy a hepatitis egyedülálló eseteinek a metformin abbahagyását követő megszűnéséről számoltak be. | |
Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javasolt a metformint naponta 2adagban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri toleranciát.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalat
6.táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | Pancreatitis |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem ismert | Hepatitis (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nem ismert | Myalgia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nem ismert | Urticaria Exfoliativ és bullosus bőrléziók, beleértve a bullous pemphigoidot is. |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vildagliptin és metformin-hidroklorid túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Vildagliptin
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400mg‑os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600mg‑os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C‑reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Metformin
A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.
Kezelés
A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - ANVILDIS 50 MG/850 MG
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08
Hatásmechanizmus
Az Anvildis Duo a 2‑es típusú dibeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok osztályába tartozik.
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz‑4- (DPP‑4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.
Farmakodinámiás hatások
Vildagliptin
A vildagliptin elsősorban a DPP‑4 gátlásával hat, ami a GLP‑1 (glükagon-szerű fehérje‑1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.
A vildagliptin alkalmazása a DPP‑4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP‑1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a béta‑sejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50‑100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta‑sejt működés markereit, köztük a HOMA‑β‑t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta‑sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.
Az endogén GLP‑1‑szintek növelése révén a vildagliptin fokozza az alfa‑sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.
A magasabb inkretin hormon szintek hatására fokozódik a hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke, ennek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP‑1‑szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Metformin
A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.
A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:
-
a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;
-
az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;
-
a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.
A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT‑1 és GLUT‑4) transzportkapacitását.
Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvezően hat a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett, kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL‑koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.
A prospektív, randomizált UKPDS‑vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2‑es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:
-
a diabetes okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8esemény/1000betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023, és az összevont szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;
-
a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5esemény/1000betegév, csak diéta 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;
-
az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5esemény/1000betegév, szemben a csak diétával, 20,6esemény/1000betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal, 18,9esemény/1000betegév (p=0,021);
-
a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11esemény/1000betegév, csak diéta 18esemény/1000betegév (p=0,01).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közötti különbség 50mg vildagliptin esetén -0,7% és 100mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%‑os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebocsoportban (20%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%‑os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9ttkg‑os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3ttkg‑os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%); a statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%‑os CI -0,11–0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4ttkg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg‑ra vagy naponta kétszer 50mg/1000mg‑ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%‑kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%‑kal, a naponta kétszer 1000mg metformin -1,36%‑kal és a naponta kétszer 50mg vildagliptin -1,09%‑kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A 8,8%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szinttől mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.
A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2‑es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2‑es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c‑érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2‑es típusú cukorbetegek körében (HR [95%‑os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c‑érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%‑os kiindulási HbA1c‑szintről mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).
Egy másik, 24hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2‑es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80NE/nap), a HbA1c‑szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50hetes, a komparátorok esetében átlag 49hetes) időtartamú, III.fázisú és IV.fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével a komparátorokhoz viszonyítva. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke‑ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány [M-H RR] 0,82 [95%‑os CI 0,61–1,11]). A vildagliptin‑csoport 9599betege közül 83‑nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102betege közül 85‑nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%‑os CI 0,68–1,70).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombinációt tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2‑es típusú diabetesben (lásd 4.2pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Vildagliptin/metformin-hidroklorid
Felszívódás
Bizonyították a fix kombinációjú vildagliptin és metformin-hidroklorid három dóziserőssége (50mg/500mg, 50mg/850mg és 50mg/1000mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közötti bioekvivalenciát.
A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin felszívódásának mértékét vagy sebességét. A vildagliptin/metformin-hidroklorid 50mg/1000mg‑os kombinációban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%‑os, az AUC 7%‑os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0‑4,0óra) tükröz.
Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.
Vildagliptin
Felszívódás
Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax‑érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.
Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%‑ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%‑a). Egy DPP‑4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP‑4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance‑ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance‑ét.
Elimináció
14C‑pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%‑a ürült a vizeletben, és 15%‑a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%‑a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance‑értéke sorrendben 41, illetve 13l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin Cmax‑értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
A betegeknél megfigyelt jellemzők
Nem: Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.
Életkor: Egészséges időseknél (≥ 70év), a teljes vildagliptin-expozíció (100mg naponta egyszer) 32%‑kal, míg a plazma csúcskoncentráció 18%‑kal nőtt a fiatal (18‑40év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.
Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh A‑C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).
Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8‑66%; AUC 32‑134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva.
Etnikai csoportok: Korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Metformin
Felszívódás
Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500mg‑os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50‑60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20‑30% volt.
Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24‑48órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4μg/ml‑t, még maximális dózisoknál sem.
A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850mg‑os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%‑kal alacsonyabb volt, az AUC 25%‑kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63‑276l közti tartományba esik.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.
Elimináció
A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance-e >400ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
Gyógyszerészeti jellemzők - ANVILDIS 50 MG/850 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
hidroxipropilcellulóz
kroszpovidon
magnézium-sztearát
Filmbevonat
hipromellóz
titán-dioxid (E 171)
makrogol
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172)
Legfeljebb 25°C‑on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.
10db, 30db, 60db, filmtablettát tartalmazó csomagolásban kapható.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
