Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus

A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/κ monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást.

Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, a hidradenitis suppurativa, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17A szintén up-regulálódik a hidradenitis suppurativás elváltozásokban, az érintett betegeknél pedig az IL-17A szérumszintjének emelkedését figyelték meg. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben.

Farmakodinámiás hatások

Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad

IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében.

A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent.

Kimutatták, hogy a szekukinumab (1–2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein – egy gyulladásos marker – szintjét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasis felnőtteknél

A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos,

III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a

„szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE].

A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés

(6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15–25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája.

A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a

1. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés

   első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek.

   A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett.

   A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimre randomizálták őket. A „szükség szerinti ismételt kezelésre” randomizált

   betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt.

   Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI – psoriasisos terület és súlyossági

   index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” választ (Investigator Global Assessment, IGA – a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a „tiszta” vagy „majdnem tiszta” bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt.

   1. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA⃰ mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” klinikai válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és JUNCTURE)

      12. hét			16. hét			52. hét
      	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
      1. vizsgálat
      A betegek száma	246	244	245	244	245	244	245
      PASI 50-válasz n (%)	22	203	222	212	224	187	207
      	(8,9%)	(83,5%)	(90,6%)	(87,2%)	(91,4%)	(77%)	(84,5%)
      PASI 75-válasz n (%)	11	174	200	188	211	146	182
      	(4,5%)	(71,6%)**	(81,6%)**	(77,4%)	(86,1%)	(60,1%)	(74,3%)
      PASI 90-válasz n (%)	3 (1,2%)	95	145	130	171	88	147
      		(39,1%)**	(59,2%)**	(53,5%)	(69,8%)	(36,2%)	(60,0%)
      PASI 100-válasz n (%)	2 (0,8%)	31	70	51	102	49	96
      		(12,8%)	(28,6%)	(21,0%)	(41,6%)	(20,2%)	(39,2%)
      IGA mod 2011 „tiszta”	6	125	160	142	180	101	148
      vagy „majdnem tiszta”	(2,40%)	(51,2%)**	(65,3%)**	(58,2%)	(73,5%)	(41,4%)	(60,4%)
      válasz n (%)
      3. vizsgálat
      A betegek száma	59	59	58	-	-	- -
      PASI 50-válasz n (%)	3 (5,1%)	51	51	-	-	- -
      		(86,4%)	(87,9%)
      PASI 75-válasz n (%)	0 (0,0%)	41 (69,5%)**	44 (75,9%)**	-	-	- -
      PASI 90-válasz n (%)	0 (0,0%)	27	35	-	-	- -
      		(45,8%)	(60,3%)
      PASI 100-válasz n (%)	0 (0,0%)	5	25	-	-	- -
      		(8,5%)	(43,1%)
      IGA mod 2011 „tiszta”vagy „majdnem tiszta”	0 (0,0%)	31 (52,5%)**	40 (69,0%)**	-	-	- -
      válasz n (%)

      4. vizsgálat
      A betegek száma	61	60	60	- - - -
      PASI 50-válasz n (%)	5 (8,2%)	48	58	- - - -
      		(80,0%)	(96,7%)
      PASI 75-válasz n (%)	2 (3,3%)	43(71,7%)**	52(86,7%)**	- - - -
      PASI 90-válasz n (%)	0 (0,0%)	24	33	- - - -
      		(40,0%)	(55,0%)
      PASI 100-válasz n (%)	0 (0,0%)	10	16	- - - -
      		(16,7%)	(26,7%)
      IGA mod 2011 „tiszta”vagy „majdnem tiszta”	0 (0,0%)	32 (53,3%)**	44 (73,3%)**	- - - -
      válasz n (%)

      * Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a „0 = tiszta”, „1 = majdnem tiszta”, „2 = enyhe”, „3 = közepesen súlyos” vagy „4 = súlyos”, ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A „tiszta” vagy

      „majdnem tiszta” terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy

      rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás.

      ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001.

   2. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE)

      			12. hét			16. hét			52. hét
      	Placebo	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept
      A betegek száma	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
      PASI 50-	49	266	296	226	290	302	257 (79,6%)	249	274	234 (72,4%)
      válasz n (%)	(15,1%)	(81,3%)	(91,6%)	(70,0%)	(88,7%)	(93,5%)		(76,1%)	(84,8%)
      PASI 75-	16	219	249	142	247	280	189 (58,5%)	215	254	179 (55,4%)
      válasz n (%)	(4,9%)	(67,0%)	(77,1%)	(44,0%)	(75,5%)	(86,7%)		(65,7%)	(78,6%)
      PASI 90-	5 (1,5%)	** 137	** 175	67 (20,7%)	176	234	101 (31,3%)	147	210	108 (33,4%)
      válasz n (%)		(41,9%)	(54,2%)		(53,8%)	(72,4%)		(45,0%)	(65,0%)
      PASI 100-	0 (0%)	47	78	14 (4,3%)	84	119	24 (7,4%)	65	117	32 (9,9%)
      válasz n (%)		(14,4%)	(24,1%)		(25,7%)	(36,8%)		(19,9%)	(36,2%)
      IGA mod 20	9 (2,8%)	167	202	88 (27,2%)	200	244	127 (39,3%)	168	219	120 (37,2%)
      11 „tiszta”vagy		(51,1%)**	(62,5%)**		(61,2%)	(75,5%)		(51,4%)	(67,8%)
      „majdnem
      tiszta” válaszn (%)

      ** p-érték versus etanercept: p = 0,0250

      Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a

      PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban („tiszta” vagy

      „majdnem tiszta”) mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és

      ez az 52. hétig folytatódott (6. táblázat).

   3. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban

      4. hét			16. hét		52. hét
      	300 mg	Usztekinumab*	300 mg	Usztekinumab*	300 mg	Usztekinumab*
      	szekukinumab		szekukinumab		szekukinumab
      A betegek	334	335	334	335	334	335
      száma
      PASI 75-válaszn (%)	166 (49,7%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	276 (82,4%)	306 (91,6%)	262 (78,2%)
      PASI 90-válasz n (%)	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	192 (57,3%)	250 (74,9%)***	203 (60,6%)
      PASI 100-válasz	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)	150 (44,9%)	123 (36,7%)
      n (%)
      IGA mod 2011	128 (38,3%)	41 (12,2%)	278 (83,2%)	226 (67,5%)	261 (78,1%)	213 (63,6%)
      „tiszta” vagy
      „majdnem
      tiszta” válasz n
      (%)

      * A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy

      90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint).

      ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a

      PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén.

      *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén.

      A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt.

      A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent.

      1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos

         rtékelhető betegek száma

         m = az é

         A kezelés hete

         n = az értékelhető betegek száma

         Szekukinumab 150 mg (n = 243) Szekukinumab 300 mg (n = 245)

         Placebo (n = 245)

         A PASI vizsgálat megkezdésétől számított

         %-os változása

         változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE)

         A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái

         Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés – palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mért szignifikáns javulás alapján.

         Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) pontszáma ≥ 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90 válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést.

         Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel

         A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI – Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1–4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten –10,4 és – 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve –7,7 és –10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt –1,1 és –1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat).

         Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták.

         A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig.

         A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat).

         A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében.

         Rugalmas adagolás plakkos psoriasisban

         Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban két fenntartó adagolást (300 mg 2 hetenként és 300 mg 4 hetenként) hasonlítottak össze, amelyeket 150 mg-os előretöltött fecskendővel adtak be 331 olyan közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörrel érintett betegnek, akiknek a testtömege elérte vagy meghaladta a 90 kg-ot. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesültek:

         • 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 2 hetenként az 52. hétig (n=165).

         • 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 4 hetenként a

2. hétig (n=166).

   • A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. héten PASI 90-válaszadók voltak, ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is az 52. hétig. A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. hétre nem érték el a PASI 90 terápiás választ, vagy ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is, vagy pedig áttértek 2 hetenként alkalmazott 300 mg szekukinumabra az 52. hétig.

Összességében a 2 hetenkénti adagolással kezelt csoportban elért hatásossági válaszarányok magasabbak voltak, mint a 4 hetenkénti adagolással kezelt csoportban (7. táblázat).

1. táblázat A klinikai válasz összefoglalása a plakkos psoriasis esetén alkalmazható adagolás rugalmasságát tanulmányozó vizsgálatban*

   	16. hét		52. hét
   	300 mg szekukinumab 2 hetenként	300 mg szekukinumab 4 hetenként	300 mg szekukinumab 2 hetenként	300 mg szekukinumab 4 hetenként1
   A betegek száma	165	166	165	83
   PASI 90-válasz n (%)	121 (73,2%) **	92 (55,5%)	126 (76,4%)	44 (52,4%)
   IGA mod 2011„tiszta” vagy„majdnem tiszta”válasz n (%)	122 (74,2%)2	109 (65,9%)2	125 (75,9%)	46 (55,6%)
   * Többszörös imputáció1 300 mg 4 hetenként: a betegek végig 4 hetenként kaptak 300 mg-ot, függetlenül a 16. heti PASI 90-választól; 43 beteg volt PASI 90-válaszadó a 16. héten, míg 40 beteg nem volt PASI 90-válaszadó a 16. héten** Az egy oldalú p-érték = 0,0003 a 16. heti PASI 90 elsődleges végpontjára vonatkozóan2 Statisztikailag nem szignifikáns

   A PASI 90-választ a 16. héten el nem érő, 2 hetenként 300 mg szekukinumabra emelt dozírozású betegek körében javult a PASI 90-válaszarány azokhoz képest, akik továbbra is 4 hetenkénti dozírozás szerint kaptak 300 mg szekukinumabot, míg az IGA mod 2011/01 válaszadási arányok stabilak maradtak az idő előrehaladtával mindkét kezelési csoportban.

   A két adagolási rend – 300 mg Cosentyx 4 hetenként alkalmazva, illetve 300 mg Cosentyx 2 hetenként alkalmazva – biztonságossági profilja a ≥90 kg testtömegű betegeknél hasonló és konzisztens volt a psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal.

   Hidradenitis suppurativa

   A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 1084 betegnél határozták meg két randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban olyan közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél, akik alkalmasak voltak szisztémás biológiai terápiára. A betegeknek kiinduláskor legalább öt gyulladásos lézióval kellett rendelkezniük legalább két anatómiai területen. A HS 1. vizsgálatában (SUNSHINE) és a HS 2. vizsgálatában (SUNRISE) sorrendben a betegek 4,6%-a és 2,8%-a volt Hurley I. stádiumú, 61,4%-a és 56,7%-a volt Hurley

Rheumatology (ACR) 20 válaszreakció volt. Az Arthritis Psoriatica 1 vizsgálat (PsA 1 vizsgálat) és az Arthritis Psoriatica 2vizsgálat (PsA 2 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 24. héten volt. Az Arthritis Psoriatica 3 vizsgálat (PsA 3 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 16. héten volt, és a legfontosabb másodlagos végpont, a módosított teljes Sharp-féle pontszámban (mTSS) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten volt.

A PsA 1 vizsgálat, a PsA 2 vizsgálat és a PsA 3 vizsgálat betegeinek sorrendben 29%-át, 35%-át és 30%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, akik abba hagyták az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya, vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ /IR/ adó betegek).

A PsA 1 vizsgálatban (FUTURE 1) 606 beteget értékeltek, akiknek a 60,7%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett, a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és egyéb, placebót kapó betegek a 24. héten szekukinumabot kaptak (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett.

A PsA 2 vizsgálatban (FUTURE 2) 397 beteget értékeltek, akiknek a 46,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik responderek voltak a 16. héten, szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan) a 24. héten, amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett.

A PsA 3 vizsgálatban (FUTURE 5) 996 beteget értékeltek, akiknek az 50,1%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A betegeket vagy havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekcióra randomizálták (telítő dózis nélkül) vagy a 0., 1., 2., 3. és 4. héten subcutan adott 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab- dózisokra, illetve placebóra randomizálták, amit a 4. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), átléptek a szekukinumab-kezelésre (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit ezután a 16. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik reszponderek voltak a 16. héten, csak a 24. héten léptek át valamelyik szekukinumab-karra (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit onnantól havi adagolás követett.

Jelek és tünetek

A szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest a 16. és a 24. héten (lásd 9. táblázat).

1. táblázat A klinikai válaszreakció a PsA 2 és a PsA 3 vizsgálatban a 16. héten és a 24. héten

   	PsA 2 vizsgálat PsA 3 vizsgálat
   	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
   A randomizált betegek száma	98	100	100	332	220	222
   ACR20-
   válaszreakció
   n (%)
   16. hét	18	60	57	91◊	122◊	139◊
   	(18,4%)	(60,0%***)	(57,0%***)	(27,4%)	(55,5%***)	(62,6%***)
   24. hét	15◊	51◊	54◊	78	117	141
   	(15,3%)	(51,0%***)	(54,0%***)	(23,5%)	(53,2%***)	(63,5%***)
   ACR50-
   válaszreakció
   n (%)
   16. hét	6	37	35	27	79	88
   	(6,1%)	(37,0%***)	(35,0%***)	(8,1%)	(35,9%*)	(39,6%*)
   24. hét	7	35	35	29	86	97
   	(7,1%)	(35,0%)	(35,0%**)	(8,7%)	(39,1%***)	(43,7%***)
   ACR70-
   válaszreakció
   n (%)
   16. hét	2	17	15	14	40	45
   	(2,0%)	(17,0%**)	(15,0%**)	(4,2%)	(18,2%***)	(20,3%***)
   24. hét	1	21	20	13	53	57
   	(1,0%)	(21,0%**)	(20,0%**)	(3,9%)	(24,1%***)	(25,7%***)
   DAS28-CRP16. hét24. hét	–0,50	–1,45***	–1,51***	–0,63	–1,29*	–1,49*
   	–0,96	–1,58**	–1,61**	–0,84	–1,57***	–1,68***
   Betegek száma,	43	58	41	162	125	110
   akiknél a vizsgálat	(43,9%)	(58,0%)	(41,0%)	(48,8%)	(56,8%)	(49,5%)
   megkezdésekor a
   psoriasis a
   testfelszín ≥3%-át
   érinti
   PASI 75-válasz
   n (%)
   16. hét	3	33	27	20	75	77
   	(7,0%)	(56,9%***)	(65,9%***)	(12,3%)	(60,0%*)	(70,0%*)
   24. hét	7	28	26	29	80	78
   	(16,3%)	(48,3%**)	(63,4%***)	(17,9%)	(64,0%***)	(70,9%***)
   PASI 90-válasz
   n (%)
   16. hét	3	22	18	15	46	59
   	(7,0%)	(37,9%***)	(43,9%***)	(9,3%)	(36,8%*)	(53,6%*)
   24. hét	4	19	20	19	51	60
   	(9,3%)	(32,8%**)	(48,8%***)	(11,7%)	(40,8%***)	(54,5%***)
   Dactylitis
   megszűnése n (%) †
   16. hét	10	21	26	40	46	54
   	(37%)	(65,6%*)	(56,5%)	(32,3%)	(57,5%*)	(65,9%*)
   24. hét	4	16	26	42	51	52
   	(14,8%)	(50,0%**)	(56,5%**)	(33,9%)	(63,8%***)	(63,4%***)

   Enthesitis
   megszűnése n (%) ‡
   16. hét	17	32	32	68	77	78
   	(26,2%)	(50,0%**)	(57,1%***)	(35,4%)	(54,6%*)	(55,7%*)
   24. hét	14	27	27	66	77	86
   	(21,5%)	(42,2%*)	(48,2%**)	(34,4%)	(54,6%***)	(61,4%***)
   * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; a placebóhoz viszonyítvaAz előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70, dactylitis és enthesitis kivételével, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, a PsA 2 vizsgálat esetén a 24. héten, és az összes végpont esetén a 16. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására.Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70 kivételével, ami feltáró jellegű végpont volt, a PsA 3 vizsgálat esetén a 16. héten, és az összes végpont esetén a 24. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására.A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták.ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index (psoriasisos terület és súlyossági index); DAS: Disease Activity Score (betegségaktivitási pontszám); BSA: Body Surface Area (testfelszín terület)1Szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd havi adagolásban†A dactylitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 27, 32, 46, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 124, 80, 82, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén)‡Az enthesitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 65, 64, 56, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 192, 141, 140, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén)

   • Elsődleges végpont

   A szekukinumab hatása már a 2. héten kialakul. Az ACR 20-ban a placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns különbség a 3. héten kialakult.

   Az ACR 20-válaszreakciót elérő betegek kontrollvizsgálatonkénti százalékarányát a 2. ábra mutatja.

   Idő (hét)

   A reszponderek százalékaránya

   2. ábra Az ACR 20-válaszreakció időbeni alakulása a PsA 2 vizsgálatban az 52. hétig

   Hasonló válaszreakciókat észleltek az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok esetén az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak egyidejűleg

   metotrexát-kezelést, vagy sem. A PsA 2 vizsgálatban a 24. héten a szekukinumabbal kezelt, és egyidejűleg metotrexátot kapó betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 47,7% és 54,4% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 20,0%-kal), valamint az ACR 50- válasz (sorrendben 31,8% és 38,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti

   8,0%-kal). A metotrexát nélkül szekukinumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 53,6% és 53,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 10,4%-kal), valamint az ACR 50-válaszadás (sorrendben 37,5% és 32,1% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 6,3%-kal).

   A PsA 2 vizsgálatban mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó, szekukinumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ACR 20-válaszadás a 24. héten, mint a placebo esetén, egy kissé magasabb válaszadással az anti-TNF-alfa-naív-csoportban (anti-TNF- alfa-naív: sorrendben 64% és 58%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 15,9%-kal; az anti-TNF-alfára inadekvát választ adóknál: sorrendben 30% és 46%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,3%-kal). Az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek alcsoportjában csak a 300 mg-os dózis mutatott szignifikánsan magasabb, placebóhoz viszonyított ACR 20-válaszadási arányt (p<0,05) és jelentős kedvező klinikai hatás mutatott a

   150 mg-hoz képest, a többszörös másodlagos végpontokban. A PASI 75-válaszban bekövetkező javulás volt látható mindkét alcsoportban, és a 300 mg-os dózis statisztikailag szignifikáns előny mutatott az anti-TNF-alfára-ra inadekvát választ adó betegeknél.

   Javulást mutattak az ACR-pontszámok összes összetevőjében, beleértve a beteg általi fájdalom értékelését is. A PsA 2 vizsgálatban a módosított arthritis psoriatica válaszadási kritériumoknak (PsA Response Criteria – PsARC) megfelelő válaszreakciót elérő betegek aránya magasabb volt a szekukinumabbal kezelt betegeknél a 24. héten (sorrendben 59,0% és 61,0% 150 mg és 300 mg esetén), mint a placebo mellett (26,5%).

   A PsA 1 vizsgálatban és a PsA 2 vizsgálatban a hatásosság akár a 104. hétig fennmaradt. A PsA 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg és 300 mg szekukinumabra randomizált 200 beteg közül 178 beteg (89%) még folytatta a kezelést az 52. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 39 és 20 beteg ért el ACR 20/50/70-válaszreakciót. A 300 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 44 és 24 beteg ért el ACR 20/50/70 válaszreakciót.

   Radiológiai válasz

   A PsA 3 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai úton értékelték, és a módosított teljes Sharp-féle pontszámmal (modified total Sharp Score – mTSS) és annak összetevőivel, az erosio-pontszámmal (Erosion Score – ES) és az ízületi rés szűkület-pontszámmal (Joint Space Narrowing score – JSN) fejezték ki. A kezek, a csuklók és a lábak röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, a 16. héten és/vagy a 24. héten végezték el, és egymástól független értékeléssel legalább két, az alkalmazott kezelést és a kontrollvizsgálat számát nem ismerő leletező pontozta. A 150 mg-os és a 300 mg-os szekukinumab-kezelés a placebokezeléshez képest jelentősen gátolta a perifériás ízületi károsodás progressziójának arányát, melyet a 24. héten a módosított teljes Sharp-féle pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (10. táblázat).

   A PsA 1 vizsgálatban szintén értékelték a strukturális károsodás progressziójának gátlását, a kiindulási értékhez viszonyítva a 24. és az 52. héten. A 24. heti adatokat a 10. táblázat mutatja.

2. táblázat A módosított teljes Sharp-féle pontszámban bekövetkezett változás arthritis psoriaticában

   	PsA 3 vizsgálatPlacebo Szekukinumab Szekukinumab n = 296 150 mg1 300 mg1n = 213 n = 217			PsA 1 vizsgálat Placebo Szekukinumab n = 179 150 mg2n = 185
   Összpontszám
   A vizsgálat megkezdésekor(SD)	15,0(38,2)	13,5(25,6)	12,9(23,8)	28,4(63,5)	22,3(48,0)
   Átlagosváltozás a24. héten	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
   *p < 0,05 a nominális érték alapján, de nem korrigált p-érték1szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett.210 mg/ttkg a 0., 2. és 4. héten, amit 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisok követtek

   A PsA 1 vizsgálatban a strukturális károsodás gátlása a szekukinumab-kezelés mellett 52 hétig fennmaradt.

   A PsA 3 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a randomizációtól a

   24. hétig nem progrediált (meghatározása szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤ 0,5), sorrendben 80,3%, 88,5% és 73,6% volt a 150 mg és a 300 mg szekukinumab, valamint a placebo esetén. A strukturális károsodást gátló hatást figyeltek meg a korábban anti-TNF- alfával még nem kezelt betegeknél és az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél, valamint az egyidejűleg metotrexáttal vagy anélkül kezelt betegeknél.

   A PsA 1 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség nem progrediált (definíció szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤0,5) a randomizációtól a 24. hétig 82,3% volt a 10 mg/ttkg szekukinumab intravénás telítő dózis – 150 mg subcutan fenntartó dózis, és 75,7% volt a placebo mellett. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a 24. hét és az 52. hét között nem progrediált 10 mg/ttkg szekutimab intravénás telítő dózis mellett, amelyet 150 mg szubkután fenntartó dózis követett, illetve a placebót kapó betegeké, akiket a 16. vagy a 24 héten 4 hetente beadott 75 mg vagy 150 mg szubkután dózisra állítottak át, sorrendben 85,7% és 86,8% volt.

   Axialis manifesztációk arthritis psoriaticában

   Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MAXIMISE) értékelték a szekukinumab hatásosságát 485 axialis manifesztációkat mutató arthritis psoriaticában szenvedő betegnél, akik még nem kaptak biológiai terápiát, az NSAID-okra pedig nem reagáltak megfelelően. Az elsődleges végpont Assessment of SpondyloArthritis International Society kritériumainak legalább 20%-os javulása (ASAS 20) teljesült a 12. héten. A 300 mg és 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés a placebóval összehasonlítva szintén nagyobb mértékben javította a jeleket és tüneteket (beleértve a gerincfájdalom mérséklődését a kiinduláshoz képest), valamint a fizikális funkciót (lásd 11. táblázat).

3. táblázat Klinikai válasz a MAXIMISE vizsgálatban a 12. héten

   	Placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
   ASAS 20-válasz, %(95%-os CI)	31,2 (24,6; 38,7)	66,3 (58,4; 73,3)*	62,9 (55,2; 70,0)*
   ASAS 40-válasz, % (95%-os CI)	12,2 (7,8; 18,4)	39,5 (32,1; 47,4)**	43,6 (36,2; 51,3)**
   BASDAI 50, %(95%-os CI)	9,8 (5,9; 15,6)	32,7 (25,8; 40,5)**	37,4 (30,1; 45,4)**
   Gerincfájdalom, VAS (95%-os CI)	–13,6 (–17,2; –10,0)	–28,5 (–32,2; –24,8)**	–26,5 (–30,1; –22,9)**
   Fizikális funkció, HAQ-DI(95%-os CI)	–0,155 (–0,224; –0,086)	–0,330 (–0,401;–0,259)**	–0,389 (–0,458;–0,320)**
   * p<0,0001 a placebóhoz viszonyítva, többszörös imputáció felhasználásával.** A placebóval való összehasonlítást nem korrigálták multiplicitásra.ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); VAS: vizuális analóg skála; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire – Disability Index (Egészségértékelő kérdőív –rokkantsági index).

   A szekukinumab mindkét dózisával megfigyelték az ASAS 20 és az ASAS 40 javulását, amelyek 52 hétig terjedően fennmaradtak.

   A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség

   A PsA 2 vizsgálatban és a PsA 3 vizsgálatban a 150 mg (p=0,0555 és p < 0,0001) és 300 mg (p=0,0040 és p < 0,0001) szekukinumabbal kezelt betegek a Health Assessment

   Questionnaire-Disability Index-szel (HAQ-DI) értékelve sorrendben a 24. héten és a 16. héten, a fizikális funkció javulását mutatták a placebóval kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-pontszámokban bekövetkező javulást a korábbi anti-TNF-alfa expozíciótól függetlenül észlelték. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban.

   A szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) pontszámmal mért szignifikáns javulásról számoltak be (p<0,001). A feltáró jellegű végpontokban szintén statisztikailag szignifikáns javulásokat igazoltak „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Kimerültség” - (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F)) pontszámmal mérve a

   150 mg-os és a 300 mg-os dózis esetében a placebóhoz képest (7,97, 5,97 versus 1,63 a megadott sorrendben), és ezek a javulások a PsA 2 vizsgálatban akár 104 hétig is fennmaradtak.

   Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban, és a hatásosság akár az 52. hétig fennmaradt.

   Axialis spondyloarthritis (axSpA)

   Spondylitis ankylopoetica (AS) / Röntgen axialis sponyloarthritis

   A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos,

   III. fázisú vizsgálatban értékelték 816, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID), kortikoszteroiddal vagy a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelés ellenére is aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél, akiknél a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4 volt. Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálatban (AS 1 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálatban (AS 2 vizsgálat) résztvevő betegeknél a spondylitis ankylopoetica diagnózis felállításának medián időtartama 2,7–5,8 év. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS 20) kritériumaiban bekövetkezett, legalább 20%-os javulás volt a 16. héten.

   Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálat (AS 1 vizsgálat), az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálat (AS 2 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 3 vizsgálat (AS 3 vizsgálat) betegeinek sorrendben 27,0%-át, 38,8%-át és 23,5%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, és hagyták abba az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek).

   Az AS 1 vizsgálatban (MEASURE 1) 371 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 14,8%-a és 33,4%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik

   non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és minden más, placebót kapó beteg a 24. héten szekukinumabot kapott (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett.

   Az AS 2 vizsgálatban (MEASURE 2) 219 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 11,9%-a és 14,2%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 75 mg-ra vagy 150 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak.

   Az AS 3 vizsgálatban (MEASURE 3) 226 beteget értékeltek, akiknek a 13,3%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot és 23,5%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 150 mg-os vagy 300 mg-os dózis követett subcutan. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 150 mg-ra vagy 300 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak. Az elsődleges végpont a 16. héten az

   ASAS 20 volt. A betegek az 52. hétig kapott kezelési rendet nem ismerték, és a vizsgálat a 156. hétig folyatatódott.

   Jelek és tünetek

   Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg-os szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz

   viszonyított, nagyobb mértékű javulását eredményezte a 16. héten (lásd 12. táblázat).

4. táblázat A klinikai válaszreakció az AS 2 vizsgálatban a 16. héten

   Végpont (p-érték versus placebo)	Placebo (n = 74)	75 mg(n = 73)	150 mg(n = 72)
   ASAS 20-válasz, (%)	28,4	41,1	61,1***
   ASAS 40-válasz, (%)	10,8	26,0	36,1***
   hsCRP, (poszt-BSL/BSL-arány)	1,13	0,61	0,55***
   ASAS 5/6, (%)	8,1	34,2	43,1***
   ASAS parciális remisszió, %	4,1	15,1	13,9
   BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
   ASDAS-CRP major javulás	4,1	15,1*	25,0***
   * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; a placebóhoz viszonyítvaAz előre meghatározott hierarchia alapján a BASDAI 50 és az ASDAS-CRP kivételével az összes p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására.A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták.ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a nemzetközi SpondyloArthritis társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: ultraszenzitív C-reaktív protein; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám); BSL: kiindulási

   Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumab hatása az ASAS 20 esetén már az 1. héten, ASAS 40 esetén pedig már a 2. héten kialakul (szuperioritás a placebóhoz képest).

   Az ASAS 20-válaszreakciók a 150 mg szekukinumab esetén a placebóhoz képest javultak a 16. héten, mind az anti-TNF-alfa-naív betegeknél (68,2% versus 31,1%; p<0,05), mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (50,0% versus 24,1%; p<0,05).

   Az AS 1 és AS 2 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg az AS 2 vizsgálatban és mindkét rezsim az AS 1 vizsgálatban) a jelek és tünetek jelentős javulását mutatták a 16. héten, és hasonló nagyságú válaszreakció és hatásosság maradt fenn az 52. hétig, mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél. Az AS 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül 61 beteg (84,7%) még mindig kapta a kezelést az

   52. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül sorrendben 45 és 35 beteg ért el ASAS 20/40-válaszreakciót.

   Az AS 3 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg és 300 mg) a jelek és tünetek javulását mutatták és az elsődleges végpont tekintetében (ASAS 20) a dózistól függetlenül hasonló hatásossági válasz volt megfigyelhető a 16. héten, amely jelentősen jobb volt, mint a placebo esetében. Összességében a 300 mg-os csoport hatásossági válaszaránya következetesen magasabb volt a másodlagos végpontok esetében a 150 mg-os csoporthoz képest. A vak időszakban az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok az 52. héten sorrendben 69,7% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,3% és 57,4% a 300 mg-os csoportban. Az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok tartósak maradtak egészen a

   156. hétig (sorrendben 69,5% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,8% és 55,6% a 300 mg- os csoportban). Nagyobb válaszarányt figyeltek meg az ASAS részleges remisszió- (ASAS PR) válasz tekintetében a 16. héten a 300 mg-os csoport előnyére , amely a 156. hétig megmaradt. Nagyobb különbségeket észleltek a válaszarány tekintetében a 300 mg-os csoport előnyére a 150 mg-os csoporthoz képest az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (n = 36), szemben az anti- TNF-alfa-kezelésben nem részesült betegekkel (n = 114).

   Gerincmobilitás:

   A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek gerincmobilitása a kiindulásihoz képesti BASMI- változással mérve a 16. héten mind az AS 1 vizsgálatban (–0,40 versus –0,12 a placebóra; p=0,0114), mind az AS 2 vizsgálatban (–0,51 versus –0,22 a placebóra; p=0,0533) javulást mutatott. Ezek a javulások fennmaradtak az 52. hétig.

   A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség:

   Az AS 1 vizsgálatban és AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a spondylosis ankylopoetica életminőség kérdőívvel (AS Quality of Life Questionnaire – ASQoL) (p = 0,001) és az SF-36 fizikai komponens összesítővel

   (SF-36 Physical Component Summary – SF-36PCS) (p < 0,001) mérve javulás mutatkozott. A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutattak (– 2,15 versus –0,68) a feltáró jellegű végpontokon is a Bath-i spondylitis ankylopoetica funkcionalitási index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI) mért fizikális funkciókban. A

   „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Fáradtság” domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue – FACIT-F) skálával mért fáradtságban szintén statisztikailag szignifikáns javulást észleltek a placebóhoz képest (8,10 versus 3,30). Ezek a javulások akár az 52. hétig fennmaradtak.

   Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA)

   A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 555 betegnél értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (PREVENT), amely egy 2 éves fő szakaszból és egy 2 éves kiterjesztéses szakaszból állt. Ebben a vizsgálatban olyan aktív nem röntgen axialis spondyloarthritises (nr-axSpA) betegek vettek részt, akik teljesítették az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) axialis spondyloarthritisre (axSpA) vonatkozó

   besorolási kritériumait és nem állt rendelkezésre náluk a sacroiliacalis ízületek elváltozásait bizonyító olyan röntgenfelvétel, amely teljesítené a spondylitis ankylopoetica (AS) módosított New York-i kritériumait. A beválasztott betegeknél aktív betegség állt fenn, mely akkor teljesült, ha a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4, a teljes hátfájdalom vizuális analóg skálán (VAS) kifejezve ≥40 (0 és 100 mm közötti skálán) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) végzett jelenlegi vagy korábbi kezelés dacára, valamint emelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy igazolt sacroileitis mágneses rezonancia képalkotással (MRI). Azon betegeknél, akik ebben a vizsgálatban részt vettek, átlagosan 2,1–3,0 éve diagnosztizáltak axSpA-t és a vizsgálati résztvevők 54%-a nő volt.

   A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,7%-át korábban anti-TNF-alfa szerrel kezelték, és az

   anti-TNF-alfa szert a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt hagyták abba (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek).

   A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,9%-a alkalmazott egyidejűleg MTX-et és 14,8%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A kettős vak időszakban a betegek placebót vagy szekukinumabot kaptak 52 héten át. A szekukinumabra randomizált betegek 150 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és

   4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett, vagy pedig havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekciót kaptak. Az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society pontszám legalább 40%-os javulása (ASAS 40) volt a 16. héten anti-TNF-alfa-naív betegeknél.

   Jelek és tünetek

   A PREVENT vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés eredményeként szignifikánsan javultak a betegségaktivitás mérőszámai placebóval összehasonlítva a 16. héten. Ezek a mérőszámok a következők: ASAS 40-, ASAS 5/6-, BASDAI-pontszám, BASDAI 50, magas szenzitivitású CRP (hsCRP), ASAS 20 és ASAS részleges remisszió-válasz placebóval összehasonlítva (13. táblázat). A válaszok az 52. hétig fennmaradtak.

5. táblázat Klinikai válasz a PREVENT vizsgálatban a 16. héten

   Végpont (p-érték versus placebo)	Placebo	150 mg1
   Randomizált anti-TNF-alfa-naív betegek száma	171	164
   ASAS 40-válasz, %	29,2	41,5*
   Az összes randomizált beteg száma	186	185
   ASAS 40-válasz, %	28,0	40,0*
   ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
   BASDAI, LS átlagos változása a kiindulási pontszámhoz képest	–1,46	–2,35*
   BASDAI 50, %	21,0	37,3*
   hsCRP, (poszt BSL/BSL-arány)	0,91	0,64*
   ASAS 20-válasz, %	45,7	56,8*
   ASAS parciális remisszió, %	7,0	21,6*
   *p<0,05 a placebóhoz viszonyítvaAz előre meghatározott hierarchia alapján az összes p-értéket korrigálták multiplicitásraA hiányzó bináris végpont esetén a nem válaszolók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták1szekukinumab 150 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követettASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: magas szenzitivitású C-reaktív protein; BSL: kiindulási; LS: legkisebb négyzet

   A 150 mg szekukinumab hatása már a 3. héten kialakult az ASAS 40-re vonatkozóan

   anti-TNF-alfa-naív betegeknél (jobbnak bizonyult a placebónál) a PREVENT vizsgálatban. Az ASAS 40-válaszreakciót elérő betegek százalékos arányát anti-TNF-alfa-naív betegek körében a 3. ábra mutatja.

   1. ábra Az ASAS 40-válaszreakciók időbeni alakulása anti-TNF-alfa-naív betegeknél a PREVENT vizsgálatban a 16. hétig

      A reszponderek százalékaránya

      Idő (hét)

      Szekukinumab 150 mg telítő dózis Placebo

      Az ASAS 40-választ adók aránya szintén nőtt a 16. héten az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek körében szekukinumab 150 mg esetén, placebóval összehasonlítva.

      A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség:

      A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél a BASFI szerint meghatározott fizikális funkció statisztikailag szignifikáns javulása mutatkozott a 16. hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (16. hét: –1,75, illetve –1,01; p<0,05). A szekukinumabbal kezelt betegek a placebót kapó betegekkel összehasonlítva az egészséggel összefüggő életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a 16. hétre az ASQoL kérdőívvel (LS átlagos változása: 16. hét: –3,45, illetve –1,84, p<0,05) és az SF-36 fizikai komponensének (SF-36 PCS) (LS átlagos változása: 16. hét: 5,71, illetve 2,93; p<0,05) értékelésével. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak.

      Gerincmobilitás:

      A gerincmobilitást a BASMI-val értékelték a 16. hétig. Számszerűen nagyobb javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekkel összehasonlítva a 4., 8., 12. és

      16. héten.

      Gyulladásgátlás mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) értékelve:

      A gyulladás jeleit MR-vizsgálattal értékelték kiinduláskor és a 16. héten, majd a sacroiliacalis ízületekre vonatkozóan a sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszámának, a gerincre vonatkozóan pedig az ASspiMRI-a pontszám és a Berlin-gerincpontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásával fejezték ki. A szekukinumabbal kezelt betegeknél a gyulladás jeleinek javulását figyelték meg mindkét sacroiliacalis ízületben és a gerincben. A sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszáma átlagosan –1,68 ponttal változott a kiinduláshoz képest a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél (n=180), míg ugyanez a változás –0,39 volt a placebóval kezelt betegeknél (n=174) (p<0,05).

      Gyermekek és serdülők

      Gyermek- és serdülőkori plakkos psoriasis

      Igazolták, hogy a szekukinumab javítja a 6 éves és idősebb plakkos psoriasisos betegeknél a jeleket és

      tüneteket, valamint egészséggel összefüggő életminőségét (lásd 15. és 17. táblázat).

      Súlyos plakkos psoriasis

      A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebo- és etanercept- kontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték 6 és <18 éves kor közötti, súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥20, IGA mod 2011 pontszám = 4, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A betegek körülbelül 43%-a kapott korábban fényterápiát, 53%-a konvencionális szisztémás kezelést, 3%-uk biológiai szereket és 9%-uknál állt fenn egyidejűleg arthritis psoriatica is.

      A psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálatában 162 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint vagy kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot

      ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy placebót kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként, vagy pedig etanerceptet kaptak. Az etanerceptre randomizált betegek 0,8 mg/ttkg-ot kaptak hetenként (legfeljebb 50 mg-ig terjedően). A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlását a 14. táblázat mutatja be.

6. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

   1. gyermekgyógyászati vizsgálatában

      Randomizálási réteg	Leírás	Szekukinumab kis dózisn = 40	Szekukinumab nagy dózisn = 40	Placebon = 41	Etanerceptn = 41	ÖsszesenN = 162
      Életkor	6–<12 év	8	9	10	10	37
      	≥12–<18 év	32	31	31	31	125
      Testtömeg	<25 kg	2	3	3	4	12
      	≥25–<50 kg	17	15	17	16	65
      	≥50 kg	21	22	21	21	85

      Azokat a placebóra randomizált betegeket, akik a 12. héten nem adtak terápiás választ, átsorolták vagy a kis, vagy a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportba (a dózis a testtömegtől függött) és vizsgálati készítményt kaptak a 12., 13., 14. és 15. héten, utána pedig a 16. héttől kezdve ugyanazt a dózist kapták 4 hetenként. Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten.

      A 12 hetes placebokontrollos időszak során a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A szekukinumab mindkét dózisának előnyét mutató esélyhányados-becslések statisztikailag szignifikánsak voltak a PASI 75-, valamint az IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz tekintetében egyaránt.

      Az összes beteget az első dózis utáni 52 héten át követték hatásosság és biztonságosság tekintetében. Már a kiindulás utáni első viziten, a 4. héten elkülönült a szekukinumabot kapó kezelési csoportokban elért PASI 75- és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) válaszarány a placebocsoportétól. A különbség a 12. hétre még nagyobbá vált. A válasz végig fennmaradt az

      52 hetes időszak során (lásd 15. táblázat). A PASI 50-, 90-, 100-válaszarány és a gyermekek életminőségi indexének (Children’s Quality of Life Index, CDLQI) 0 vagy 1 értéke szintén végig fennmaradt az 52 hetes időszak során.

      Továbbá a 12. heti és az 52. heti PASI 75-, IGA 0 vagy 1-, valamint a PASI 90-válaszarány is magasabb volt a kis és a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportban, mint az etanercepttel kezelt betegeknél megfigyelt arány (lásd 15. táblázat).

      A 12. héten túl a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, noha a nagy dózis hatásossága magasabb volt a ≥50 kg-os betegeknél. A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

7. táblázat A klinikai válasz összefoglalása súlyos gyermekgyógyászati psoriasisban a 12. és az 52. héten (a psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

   Válaszkritérium	Kezelések összehasonlítása	„vizsgálati készítmény”	„kontroll”	esélyhányados becslés (95%-os CI)	p-érték
   	a „vizsgálati készítmény” a„kontroll” ellenében	n**/m (%)	n**/m (%)
   12. hét***
   PASI 75	kis dózisú szekukinumab placebóval összehasonlítvanagy dózisú szekukinumab placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumabetanercepttel összehasonlítva	32/40 (80,0)31/40 (77,5)32/40 (80,0)31/40 (77,5)	6/41 (14,6)6/41 (14,6)26/41 (63,4)26/41 (63,4)	25,78 (7,08; 114,66)22,65 (6,31; 98,93)2,25 (0,73; 7,38)1,92 (0,64; 6,07)	<0,0001<0,0001
   IGA 0/1	kis dózisú szekukinumab placebóval összehasonlítvanagy dózisú szekukinumab placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumabetanercepttel összehasonlítva	28/40 (70,0)24/40 (60,0)28/40 (70,0)24/40 (60,0)	2/41 (4,9)2/41 (4,9)14/41 (34,1)14/41 (34,1)	51,77 (10,02; 538,64)32,52 (6,48; 329,52)4,49 (1,60; 13,42)2,86 (1,05; 8,13)	<0,0001<0,0001
   PASI 90	kis dózisú szekukinumab placebóval	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83;	<0,0001
   	összehasonlítva			6395,22)
   	nagy dózisú szekukinumab	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22;	<0,0001
   	placebóval összehasonlítva			4850,13)
   	kis dózisú szekukinumab	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34; 23,19)
   	etanercepttel összehasonlítva
   	nagy dózisú szekukinumab	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82; 16,75)
   	etanercepttel összehasonlítva
   52. hét
   PASI 75	kis dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva	35/40 (87,5)35/40 (87,5)	28/41 (68,3)28/41 (68,3)	3,12 (0,91; 12,52)3,09 (0,90; 12,39)
   IGA 0/1	kis dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítvanagy dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva	29/40 (72,5)30/40 (75,0)	23/41 (56,1)23/41 (56,1)	2,02 (0,73; 5,77)2,26 (0,81; 6,62)
   PASI 90	kis dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab etanercepttel összehasonlítva	30/40 (75,0)32/40 (80,0)	21/41 (51,2)21/41 (51,2)	2,85 (1,02; 8,38)3,69 (1,27; 11,61)
   * a hiányzó értékeket nem reagálónak tekintették** n a válaszadók száma, m = az értékelhető betegek száma*** kiterjesztett vizitablak a 12. hétenAz esélyhányados, a 95%-os megbízhatósági tartomány és a p-érték egy egzakt logisztikus regressziós modellből származik, amely faktorokként a kezelési csoportot, a kiindulási testtömeg-kategóriát és az életkori kategóriát alkalmazza

   A szekukinumabbal kezelt betegek a placebóval kezelteknél nagyobb arányban számoltak be az

   egészséggel összefüggő életminőség javulásáról (meghatározása: a CDLQI-pontszám 0 vagy 1) a

   12. héten (kis dózis: 44,7%, nagy dózis: 50%, placebo: 15%). A kezelés folyamán az 52. hétig, beleértve az 52. hetet is, a szekukinumabbal elért CDLQI-pontszám mindkét adagolási csoportban számszerűen felülmúlta az etanercept-csoportot (kis dózis: 60,6%, nagy dózis: 66,7%, etanercept: 44,4%).

   Közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis

   A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis felnőtteknél igazolt hatásossága, gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggések, valamint azonos expozíciós szintek esetén a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél hasonló betegséglefolyás, kórélettan és gyógyszerhatás alapján jelezték előre, hogy a szekukinumab hatásos lesz a közepesen súlyos gyermekkori plakkos psoriasis kezelésében.

   Továbbá a szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, kétkaros, párhuzamos csoportos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták 6 és <18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥12, IGA mod 2011 pontszám ≥3, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges.

   A psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálatában 84 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot

   ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) kaptak a 0., 1., 2.,

   3. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként. A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlását a 16. táblázat mutatja be.

8. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

   2. gyermekgyógyászati vizsgálatában

   Alcsoportok	Leírás	Szekukinumab kis dózisn = 42	Szekukinumab nagy dózisn = 42	ÖsszesenN = 84
   Életkor	6–<12 év	17	16	33
   	≥12–<18 év	25	26	51
   Testtömeg	<25 kg	4	4	8
   	≥25–<50 kg	13	12	25
   	≥50 kg	25	26	51

   Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten.

   A szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, valamint statisztikailag jelentős javulást mutatott a historikus placebóhoz képest az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A pozitív kezelési hatás becsült utólagos valószínűsége 100% volt.

   A betegeket 52 héten keresztül követték hatásosság tekintetében az első dózis után. A hatásosságot (amely alatt PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” [0 vagy 1] eredményt értettek) már a kiindulás utáni első viziten, a 2. héten megfigyelték, továbbá a 24 hétig nőtt és az

   52. hétig fennmaradt azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy

   „majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ értek el. A PASI 90 és a PASI 100 javulását is megfigyelték a

   12. hétre, a 24 hétig növekedett és az 52. hétig fennmaradt (lásd 17. táblázat).

   A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél

   megfigyelt biztonságossági profillal.

9. táblázat A klinikai válasz összefoglalása közepesen súlyos vagy súlyos gyermekgyógyászati psoriasisban a 12. és a 52. héten (a psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

   	12. hét		52. hét
   	Szekukinuma bkis dózis	Szekukinuma bnagy dózis	Szekukinuma bkis dózis	Szekukinuma bnagy dózis
   A betegek száma	42	42	42	42
   PASI 75-válasz n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	37 (88,1%)	38 (90,5%)
   IGA mod 2011 „tiszta” vagy„majdnem tiszta” válasz n (%)	33 (78,6%)	35 (83,3%)	36 (85,7%)	35 (83,3%)
   PASI 90-válasz n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	32 (76,2%)	35 (83,3%)
   PASI 100-válasz n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	22 (52,4%)	29 (69,0%)
   * a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait

   Ezek az eredmények a közepesen súlyos vagy súlyos gyermekkori plakkos psoriasisos populációban igazolták a fent említett prediktív feltevéseket a felnőtt betegek gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggése alapján.

   A kis dózisú csoportban a betegek 50%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg

   70,7%-uk érte el ezt a 52. héten. A nagy dózisú csoportban a betegek 61,9%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,3%-uk érte el ezt a 52. héten.

   Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

   Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA)

   A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát 86 betegnél tanulmányozták egy 3 szakaszból álló, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt, randomizált III. fázisú vizsgálatban olyan 2–<18 éves betegeknél, akiknél a reumatológiai szervezetek nemzetközi ligája (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) módosított JIA-besorolási kritériumai szerint aktív ERA-t vagy JPsA-t állapítottak meg. A vizsgálat része volt egy nyílt elrendezésű időszak (1. szakasz), amelyben mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten JIA ACR 30 választ adó betegek továbbléptek a 2. szakaszban sorra kerülő kettős vak szakaszba, és 1:1 arányú randomizálás szerint vagy folytatták a szekukinumab-kezelést, vagy pedig placebokezelést kezdtek (randomizált megvonás) a 104. hétig, illetve betegségfellángolás bekövetkezéséig. Azok a betegek, akiknél fellángolás következett be, nyílt elrendezésű szekukinumab-kezelést kezdtek, ami a 104. hétig tartott (3. szakasz).

   A JIA-s betegek a következő JIA-alcsoportokba tartoztak a vizsgálatba való belépéskor: 60,5% ERA és 39,5% JPsA, akik vagy elégtelenül reagáltak ≥1 betegségmódosító reumaellenes szerre (disease- modifying antirheumatic drug, DMARD) és ≥1 nem-szteroid gyulladáscsökkentőre (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), vagy nem tolerálták azokat. Kiinduláskor a betegek 65,1%-ánál számoltak be MTX alkalmazásáról (63,5% [33/52] az ERA-s betegeknél és 67,6% [23/34] a JPsA-s betegeknél). Az 52 ERA-s betegből 12 főt kezeltek együttesen alkalmazott szulfaszalazinnal (23,1%) is. A kiinduláskor <50 kg testtömegű betegek (n=30) 75 mg-os dózist, az ≥50 kg testtömegű betegek (n=56) pedig 150 mg-os dózist kaptak. A kiindulási életkor 2 és 17 év között alakult: 3 beteg 2 és

   < 6 év közötti, 22 beteg 6 és < 12 év közötti, 61 beteg pedig 12 és < 18 év közötti volt. Kiinduláskor a juvenilis arthritis betegségaktivitását mérő JADAS-27 pontszám 15,1 volt (SD: 7,1).

   Az elsődleges végpont a randomizált megvonásos időszak (2. szakasz) során bekövetkező fellángolásig eltelt idő volt. A betegség fellángolását a következők szerint határozták meg: a hat JIA ACR válaszkritérium közül legalább három ≥30%-kal rosszabbodik, valamint a hat JIA ACR válaszkritérium közül legfeljebb egy javul ≥30%-kal, továbbá legalább kettő ízület aktív.

   Az 1. szakasz végén a 86-ból 75 betegnél (87,2%) mutatkozott JIA ACR 30 válasz; ők továbbléptek a

   2. szakaszba.

   A vizsgálat igazolta, hogy a 2. szakasz során statisztikailag szignifikánsan meghosszabbodott a betegség fellángolásáig eltelt idő a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz képest, ezzel pedig elérte elsődleges végpontját. A fellángolás kockázata 72% volt a szekukinumabot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva a 2. szakasz során (relatív hazárd=0,28; 95%-os CI: 0,13–0,63, p<0,001) (4. ábra és 18. táblázat). A 2. szakaszban a placebocsoportban összesen

   21 főnél (11 JPsA és 10 ERA), míg a szekukinumab-csoportban 10 betegnél (4 JPsA és 6 ERA) lépett fel fellángolás.

   1. ábra A 2. szakasz során a betegség fellángolásáig eltelt idő Kaplan–Meier-becslése

      A betegség fellángolásával érintett betegek aránya (%)

      Idő (napok)

      Szekukinumab ------ Placebo a 2. részben + Cenzorált

      A kockázatnak kitett betegek száma

      Szekukinumab	37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20	14	0
      Placebo a2. részben	38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15	10	0

10. táblázat A betegség fellángolásáig eltelt idő túlélési elemzése – 2. szakasz

    	Szekukinumab(N=37)	Placebo a2. szakaszban(N=38)
    Fellángolásos események száma a 2. szakasz végén, n (%)	10 (27,0)	21 (55,3)
    Kaplan–Meier-becslés:
    Medián, napokban (95%-os CI)	NSZ (NSZ, NSZ)	453,0 (114,0, NSZ)
    Fellángolásmentes betegek aránya a6. hónapban (95%-os CI)	85,8 (69,2; 93,8)	60,1 (42,7; 73,7)
    Fellángolásmentes betegek aránya a12. hónapban (95%-os CI)	76,7 (58,7; 87,6)	54,3 (37,1; 68,7)
    Fellángolásmentes betegek aránya a18. hónapban (95%-os CI)	73,2 (54,6; 85,1)	42,9 (26,7; 58,1)
    Relatív hazárd placebóhoz képest: becslés (95%-os CI)	0,28 (0,13; 0,63)
    A rétegezett lograng-próba p-értéke	<0,001**
    Az elemzés során valamennyi olyan randomizált beteget figyelembe vették, aki legalább egy dózis vizsgálati készítményt kapott a 2. szakaszban.Szekukinumab: az összes olyan beteg, aki egyáltalán nem alkalmazott placebót. Placebo a2. szakaszban: az összes olyan beteg, aki placebót kapott a 2. szakaszban és szekukinumabot kapottmás időszak(ok)ban. NSZ = nem számítható ki. ** = Statisztikailag szignifikáns 0,025-ös egyoldalú szignifikanciaszinten.

    A nyílt elrendezésű 1. szakasz során mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten a gyermekek sorrendben 83,7%-a, 67,4%-a és 38,4%-a volt JIA ACR 50, 70 és 90 szerinti válaszadó (5. ábra). A szekukinumab hatása már a 1. héten kialakult. A 12. héten a JADAS-27 pontszám 4,64 volt (SD: 4,73) és a JADAS-27 átlagos csökkenése a kiinduláshoz képest –10,487 volt (SD: 7,23).

    1. ábra JIA ACR 30/50/70/90 szerinti válasz a résztvevőknél a 12. hétig az 1. szakaszban*

    A válaszadók százalékos aránya

    Idő (hetek)

    *a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait

    A 2–<6 éves korcsoport adataiból a vizsgálatba bevont 6 év alatti betegek alacsony száma miatt nem

    lehetett egyértelmű következtetéseket levonni.

    Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén a születéstől a 6 évesnél fiatalabb életkorig eltekint a Cosentyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől plakkos psoriasisban és a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig krónikus idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A legtöbb megfigyelt farmakokinetikai tulajdonság hasonló plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél.

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél a folyékony formulában adott 300 mg-os egyszeri, subcutan dózis után a szekukinumab 43,2±10,4 mikrogramm/ml-es szérum-csúcskoncentrációt ért el az adagolást követő 2. és 14. nap között.

A populációs farmakokinetikai analízis alapján a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 150 mg-os vagy a 300 mg-os egyszeri subcutan dózis adása után a szekukinumab sorrendben 13,7±4,8 mikrogramm/ml-es vagy 27,3±9,5 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt ért el az adagolást követő 5. és 6. nap között.

A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezdeti hetenkénti adagolás után az első hónap alatt a

maximális koncentráció eléréséig eltelt idő 31 és 34 nap közé esett.

Szimulált adatok alapján 150 mg vagy 300 mg subcutan adása után dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax,ss) sorrendben 27,6 mikrogramm/ml és 55,2 mikrogramm/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a havonkénti adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 20 hét után került elérésre.

Az egyszeri adag utáni expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a fenntartó kezelés alatt a havonkénti ismételt adagolást követően a betegeknél

2-szeresére emelkedett a szérum-csúcskoncentráció és a görbe alatti terület (AUC).

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab 73%-os átlagos abszolút biohasznosulással szívódott fel. A vizsgálatok során a számított abszolút biohasznosulás a 60–77%-os tartományba esett.

A szekukinumab biohasznosulása az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél egy populációs

farmakokinetikai modell alapján 85%-os volt.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egyszeri subcutan beadását követően a szekukinumab szisztémás expozíciója hasonló volt a korábban két

150 mg-os injekcióval megfigyelthez.

300 mg szekukinumabot subcutan alkalmazva a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd 300 mg-ot 2 hetenként alkalmazva, a szekukinumab mélyponti koncentrációjának átlaga ± SD dinamikus egyensúlyi állapotban a 16. héten hozzávetőlegesen 55,1±26,7 mikrogramm/ml volt a HS 1. vizsgálatában, míg 58,1±30,1 mikrogramm/ml volt a HS 2. vizsgálatában.

Eloszlás

A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után a terminális fázisban az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 7,10–8,60 liter volt, ami arra utal, hogy a szekukinumab korlátozott mértékben oszlik meg a perifériás kompartmentekben.

Biotranszformáció

Az IgG-elimináció többsége folyadékfázis vagy receptor-mediált endocytosist követően intracellularis

katabolizmuson keresztül történik. Elimináció

A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,13–0,36 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai analízisben az átlagos szisztémás clearance a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 0,19 l/nap volt. A clearance-t nem befolyásolta a nemi hovatartozás. A clearance független volt a dózistól és az időtől.

A populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 27 nap volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, ami 18 és 46 nap közé esett az intravénás alkalmazással psoriasisban végzett vizsgálatokban.

Egy populációs farmakokinetikai elemzésben a szisztémás CL átlaga 300 mg dózis 0., 1., 2., 3. és

4. héten történő subcutan alkalmazását követően – amely után 300 mg-ot adtak 2 hetenként – hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél 0,26 l/nap volt.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 23 nap volt

hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél.

Linearitás/nonlinearitás

A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab egyszeri és többszöri dózisainak farmakokinetikai tulajdonságait az 1×0,3 mg/ttkg és 3×10 mg/ttkg közé eső intravénás dózisokkal és 1×25 mg és többszöri 300 mg-os dózisok közé eső subcutan dózisokkal végzett különböző vizsgálatokban határozták meg. Az expozíció az összes adagolási rend mellett a dózissal arányos volt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Korlátozott számú idős beteg (n = 71 a ≥65 éveseknél és n = 7 a ≥75 éveseknél) populációs farmakokinetikai analízise alapján idős betegeknél és a 65 évesnél fiatalabb betegeknél a clearance hasonló volt.

Vese- vagy májkárosodás

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt szekukinumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és kisebb jelentőségű. Az IgG-k elsősorban katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szekukinumab clearance-ét.

A testtömeg hatása a farmakokinetikára

A testtömeg emelkedésével nő a szekukinumab clearance és megoszlási térfogat értéke.

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis

A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeket (életkoruk 6 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a

≥25 és <50 ttkg-os betegeknél 75 mg szekukinumab adagolása után 19,8±6,96 mikrogramm/ml volt

(n=24), míg a ≥50 ttkg-os betegeknél 150 mg szekukinumab adagolása után

27,3±10,1 mikrogramm/ml (n=36) volt. A dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a

<25 ttkg-os betegeknél 75 mg dózis után (n=8) 32,6±10,8 mikrogramm/ml volt a 24. héten.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban az ERA-s és JPsA-s betegeket (életkoruk 2 évestől kevesebb

mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A

24. héten a dinamikus egyensúlyi mélyponti koncentráció átlaga ± SD az <50 kg-os betegeknél 25,2±5,45 mikrogramm/ml volt (n=10), míg az ≥50 kg-os betegeknél 27,9±9,57 mikrogramm/ml (n=19) volt.

trehalóz-dihidrát hisztidin

hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin

poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

2 év

Szükség esetén a Cosentyx egyszeri alkalommal legfeljebb 4 napig hűtőszekrényen kívül, szobahőmérsékleten, 30 °C alatt tárolható.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egy előretöltött, 1 ml-es szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendőben kerül forgalomba, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev sztirol-butadién gumi tűvédővel, egy polikarbonát automata biztonsági tűvédőben összeállítva.

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 6 (3 doboz 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egy előretöltött, 2,25 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendőben kerül forgalomba, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev szintetikus poliizoprén gumi tűvédővel, egy polikarbonát automata biztonsági tűvédőben összeállítva.

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 3 (3 doboz 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban egy egyszer használatos, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, amely egy átlátszó ablakú, felcímkézett, háromszögletű formájú injekciós tollba van beszerelve. Az injekciós toll belsejében lévő előretöltött fecskendő egy 1 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendő, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev sztirol-butadién gumi tűvédővel.

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 6 (3 doboz 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban egy egyszer használatos, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, amely egy átlátszó ablakú, felcímkézett, négyszögletű formájú injekciós tollba van beszerelve. Az injekciós toll belsejében lévő előretöltött fecskendő egy 2,25 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendő, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev szintetikus poliizoprén gumi tűvédővel.

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolásban és 3 (3 doboz 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendőt 20 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendőt 30–45 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A Cosentyx 150 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Az injekciós tollat 20 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Az injekciós tollat 30–45 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vagy az injekciós toll vizuális ellenőrzése. A folyadéknak tisztának kell lennie. A színe a színtelentől az enyhén sárgáig változhat. Egy kis légbuborékot is láthat, ami normális. Ne alkalmazza, ha a folyadék minden kétséget kizáróan látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros, vagy egyértelműen barna.

A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.