LYVDELZI 10 MG KEMÉNY KAPSZULA

Farmakoterápiás csoport: epe- és májterápia, egyéb epeterápiás gyógyszerek. ATC-kód: A05AX07 Hatásmechanizmus

A szeladelpar peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor delta (PPARδ) agonista vagy delpar. A PPARδ nukleáris receptor, amely a májban és más szövetekben expresszálódik. A PPARδ-aktiválása csökkenti az epesavszintézist a májban a CYP7A1 által, az epesavak koleszterinből történő szintézisében kulcsfontosságú enzim fibroblaszt növekedési faktor 21- (FGF21-) függő leszabályozásán, illetve a koleszterinszintézis és -abszorpció csökkentésén keresztül. Ez a májban alacsonyabb epesav-expozíciót, a keringésben csökkent epesavszintet eredményez.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatokban az ALP csökkenését figyelték meg 1 héten belül, ami tovább csökkent a

3. hónapig és stagnált a 24. hónapig.

A RESPONSE vizsgálatban a szeladelpar-kezelés az interleukin-31 (IL-31) csökkenéséhez vezetett 6, illetve 12 hónapos kezelést követően közepesen súlyos és súlyos pruritusban szenvedő betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szeladelpar hatásosságát PBC-betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos,

12 hónapos vizsgálatban (RESPONSE) értékelték. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek az ALP-értéke a normál érték felső határának (ULN) 1,67-szerese vagy magasabb volt, az össz-bilirubinszintjük pedig legfeljebb az ULN 2-szerese volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik a következő betegségekben szenvedtek: más krónikus májbetegség; klinikailag jelentős máj dekompenzáció, ideértve a szövődményekkel járó portalis hypertoniát; vagy szövődményekkel járó cirrhosis-t (például Model for End Stage Liver Disease [MELD] pontszám 12 vagy magasabb, ismert oesophagealis varixok vagy varicealis vérzés a kórtörténetben, hepatorenalis szindróma a kórtörténetben). A randomizálás előtt 14 napos bevezető időszakban állapították meg a viszketés kiindulási intenzitását, amit a beteg által közölt napi 24 órás numerikus értékelő skála (Pruritus-NRS) pontszámmal mértek (0 „nincs viszketés” és 10 „az elképzelhető legrosszabb viszketés” között).

A betegeket vagy naponta egyszer 10 mg szeladelpar (n = 128) vagy placebo (n = 65) 12 hónapig történő adására randomizálták (2:1). A vizsgálat során a szeladelpart vagy a placebót UDCA-val együtt alkalmazták 181 betegnél (94%); vagy monoterápiaként 12 betegnél (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t.

A két kezelési csoport általánosságban kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai adatokat és a betegségjellemzőket tekintve. A 193 randomizált betegnél az átlagos életkor 56,7 év volt (tartomány: 28-75 év); 41 (21%) beteg volt 65 éves vagy idősebb; 183 (95%) volt nő; 170 (88%) volt fehérbőrű,

11 (6%) volt ázsiai, 4 (2%) fekete vagy afroamerikai, 6 (3%) amerikai indián vagy alaszkai őslakos. Összesen 56 (29%) beteg volt hispán/latin-amerikai származású.

Az átlagos kiindulási ALP koncentráció 314,3 E/l volt, ami az ULN 2,7-szeresének felel meg. Az átlagos kiindulási összbilirubin-koncentráció 0,758 mg/dl volt, és kevesebb volt vagy megegyezett az ULN-nel a bevont betegek 87%-ánál. A kiinduláskor a vizsgálati populációban lévő betegek más máj-biokémiai vizsgálatokban a következő emelkedett értékeket mutatták: glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) az ULN 1,2-szerese, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) az ULN 1,2-szerese és

gamma-glutamil-transzferáz (GGT) az ULN 1,7-szerese. A kiindulási átlagos (SD) pruritus NRS pontszám 3,0 (2,85) volt. A bevont betegek között a 10 mg szeladelpar karban 49 (38%, átlag NRS pontszám 6,1), a placebokarban 23 (35%, átlag NRS 6,6) beteg szenvedett közepesen súlyos vagy súlyos pruritus-ban (NRS pontszám ≥ 4) a kiinduláskor (átlagos kiindulási NRS pontszám 6,3).

Cirrhosis (Child–Pugh A) a kiinduláskor a 10 mg szeladelpar karban 18 betegnél (14%), a placebokarban 9 betegnél (14%) volt jelen.

A RESPONSE vizsgálatban az elsődleges végpont a reszponderek elemzése volt a 12. hónapban, ahol a választ három kritérium kombinációjaként határozták meg: Az ALP az ULN 1,67-szeresénél kisebb, az össz-bilirubinszint ≤ ULN és az ALP csökkenése legalább 15%. Az ALP ULN értékének meghatározása 116 E/l volt nőknél és férfiaknál. Az összbilirubin ULN értékének meghatározása

1,1 mg/dl volt nőknél és férfiaknál. Az ALP normalizálódásának meghatározása az ALP ULN

≤ 1,0-szeresének elérése volt. A pruritus javulását a hetente átlagolt pruritus NRS pontszám kiindulástól a 6. hónapig tartó változásaként értékelték a kiinduláskor ≥ 4 NRS pontszámot mutató betegeknél.

Az elsődleges összetett végpont és az ALP normalizálódás eredményeit a 2. táblázat mutatja be.

1. táblázat: RESPONSE vizsgálat: összetett biokémiai végpont és ALP normalizálódás UDCA-val vagy anélkül alkalmazott szeladelpar mellett^a

   	Szeladelpar 10 mg(N = 128)	Placebo (N = 65)	Kezelési különbség% (95%-os CI)e
   Elsődleges összetett végpont a 12. hónapbanb
   Válaszarány (%)c [95%-os CI]	62[53, 70]	20[10, 30]	42 (28, 53)
   Az elsődleges végpont komponensei
   ALP kevesebb, mint az ULN 1,67-szerese (%)	66	26	39 (25, 52)
   Legalább 15%-os ALP-csökkenés (%)	84	32	51 (37, 63)
   Összbilirubin kevesebb vagy egyenlő az ULN-neld, (%)	81	77	4 (-7, 17)
   ALP normalizálódás
   ALP normalizálódás a 12. hónapban, ≤ 1,0×ULN (%)c[95%-os CI]	25[18, 33]	0[0, 0]	25 (18, 33)

   N = szám

   CI = konfidencia-intervallum

   1. A vizsgálatban volt 12 beteg (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t, és monoterápiaként kezdték a kezelést: a 10 mg

      szeladelpar karban 8 alany (6%), a placebokarban 4 beteg (6%).

   2. A válaszreakciót elérő betegek arányának meghatározása: az ALP értéke kevesebb, mint az ULN 1,67-szerese; legalább 15%-os ALP-csökkenés; és az összbilirubinszint kevesebb vagy egyenlő az ULN-nel. Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak értékek, úgy tekintették, hogy nem értek el terápiás választ.

   3. p < 0,0001 10 mg szeladelpar versus placebo. A p-értéket a Cochran–Mantel–Haenszel teszt segítségével kapták meg, amelyet a kiindulási < 350 E/l ALP szint versus ≥ 350 E/l ALP szint és a kiindulási pruritus NRS < 4 versus ≥ 4 pontszám szerint rétegeztek.

   4. Az átlagos kiindulási összbilirubin-érték 0,758 mg/dl volt, és kevesebb volt vagy megegyezett az ULN-nel a bevont betegek 87%-ánál.

   5. A 95%-os nem rétegzett Miettinen és Nurminen konfidencia-intervallumok (CI-k).

Alkalikus foszfatáz (ALP)

Az 1. ábra az ALP átlagos csökkenését mutatja a szeladelparral kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. Csökkenést figyeltek meg az 1. hónapnál, ami folytatódott a 6. hónapig és stagnált a

12. hónapig.

1. ábra: Az ALP változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól 12 hónapon át, kezelési

karonként, UDCA-vel vagy anélkül^a

Placebo (N = 65) Szeladelpar 10 mg (N = 128)

a A vizsgálatban volt 12 beteg (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t, és monoterápiaként kezdték a kezelést: a 10 mg

szeladelpar-karban 8 beteg (6%) és a placebokarban 4 beteg (6%).

A kiinduláskor < 350 E/l ALP-t (az ULN kb. háromszorosánál kisebb értéket) mutató betegek csoportjában a 10 mg szeladelpar-karban a betegek 76%-a (71/93), a placebokarban a betegek 23%-a (11/47) ért el terápiás választ a 12. hónapra. A kiinduláskor ≥ 350 E/l ALP-t mutató betegek csoportjában a 10 mg szeladelpar karban a betegek 23%-a (8/35), a placebokarban a betegek 11%-a (2/18) ért el terápiás választ a 12. hónapra.

Lipidparaméterek

Az LS átlagos különbség a placebóhoz képest az összkoleszterinszint, az LDL-C és a trigliceridszintek kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásában rendre -4,4 (95%-os CI: -8,5; -0,3) mg/dl, - 9,0 (95%-os CI: -15,0; -2,9) mg/dl és -15,1 (95%-os CI: -22,1; -8,1) volt a 12. hónapban. A magas denzitású lipoprotein koleszterin szintje stabil maradt a szeladelparral végzett kezelés során.

Pruritus

A szeladelpar a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a pruritust a 6. hónapra a kiinduláskori pruritus NRS pontszámmal mért ≥ 4 átlagos pruritus pontszámot mutató betegeknél, ami a RESPONSE vizsgálatban kulcsfontosságú másodlagos végpont volt (3. táblázat). A szeladelpar a pruritus beteg által jelentett intenzitásának csökkenéséhez vezetett az 1. hónapra, ami tovább csökkent a 6. hónapig.

1. táblázat: A pruritus pontszám változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól a

betegeknél^a

1. A pruritus NRS segítségével értékelve, amely a betegek napi legrosszabb viszketését 11 pontos osztályozó skálán értékeli 0 pontszámtól („nincs viszketés”) 10-es pontszámig („az elképzelhető legrosszabb viszketés”). A pruritus NRS-t a

   randomizálás előtti ≥ 14 napos bevezető időszakban naponta vették fel a 6. hónapig. A közepesen súlyos vagy súlyos pruritus meghatározása ≥ 4 NRS pontszám volt.

2. A kiindulás a bevezető időszakban és az 1. napon az összes napi feljegyzett pontszám átlagát foglalta magában. Az egyes

   betegeknél a pruritus pontszámot a kiindulást követő hónapokra úgy számolták ki, hogy minden hónapban átlagolták a pruritus NRS pontszámokat a tervezett héten belül.

3. A kiindulástól az 1. hónapig (4. hét), a 3. hónapig (12. hét) és a 6. hónapig (26. hét) történt változás ismételt méréses

   kevert hatású modelljéből (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) származó LS átlagok alapján, amelybe beleszámítódott a kiindulási átlagos pruritus pontszám, a kiindulási ALP-szint (<350 E/l vs. ≥350 E/l ALP-szint), a kezelési kar, az idő (hónapokban) és a kezelés–idő kölcsönhatás.

4. p < 0,005 a szeladelpar 10 mg-os adagja esetén a placebóhoz képest.

   A szeladelparnak a pruritusra gyakorolt hatását további, a betegek által jelentett kimeneti mérésekkel is értékelték a RESPONSE vizsgálatban. A 6. hónapban a szeladelparral kezelt betegek a pruritus javulását mutatták, amit a PBC-40 viszketési tartomány és az 5-D viszketési skála összpontszámának csökkenésén keresztül figyeltek meg (4. táblázat).

1. táblázat: A PBC-40 viszketési tartomány és az 5-D viszketési skála összpontszámainak változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól a 6. hónapig, a kiinduláskor közepesen súlyos és súlyos pruritusban szenvedő PBC betegeknél

a Az LS átlagok a kiindulástól a 6. hónapig történt változás MMRM modelljéből származtak, amely figyelembe vette a kiindulási PBC-40 életminőség-kérdőív viszketési tartományának pontszámát, a kiindulási ALP-szintet (<350 E/l vs.

≥350 E/l ALP-szint), a kezelési kart, az időt (hónapokban) és a kezelés–idő kölcsönhatást.

b Az LS átlagok a kiindulástól a 6. hónapig történt változás MMRM modelljéből származtak, amely figyelembe vette a kiindulási 5-D viszketési skálát, a kiindulási ALP-szintet (<350 E/l vs. ≥350 E/l ALP-szint), az időt (hónapokban), a kezelési kart és a kezelés–idő kölcsönhatást.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szeladelpar vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a primaer biliaris cholangitis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

Felszívódás

Egyetlen 10 mg-os szeladelpar dózis per os alkalmazását követően a szeladelpar könnyen felszívódik, a csúcskoncentrációja (t^max) eléréséig tartó medián idő körülbelül 1,5 óra.

A szeladelpar expozíciója megközelítőleg dózisarányosan növekedett 2 mg és 15 mg közötti egyszeri dózisokkal, ami után a C^max növekedése nagyobb volt a dózisarányosnál.

A szeladelpar nem mutatott jelentős gyógyszer-felhalmozódást ismétlődő napi adagolást követően, és a dinamikus egyensúlyi állapotot a 4. naptól kezdve érte el napi adagolást követően.

A szeladelpar étkezés közben történő alkalmazása 2,5 órával késleltette a t^max-ot az éhomi állapothoz képest, és a szeladelpar C^max értékének körülbelül 32%-os csökkenését eredményezte. Mivel a teljes expozíció (AUC) hasonló, az étkezés hatása a szeladelpar farmakokinetikájára nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Eloszlás

PBC-betegeknél a szeladelpar dinamikus egyensúlyi látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 110,3 l. A szeladelpar plazmafehérje-kötődése nagyobb, mint 99%.

Biotranszformáció

A szeladelpart elsődlegesen a CYP2C9, kisebb mértékben a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizálja. Az M2 a humán plazmában megfigyelt fő metabolit, ami az össz-plazmaradioaktivitás 17,6%-áért felel a tömegegyensúly-vizsgálatban, és körülbelül megduplázza a plazmaexpozíciót a szeladelparral összehasonlítva. Az M2-nek várhatóan nincsenek klinikailag releváns farmakológiai hatásai.

Elimináció

PBC-betegeknél a szeladelpar látszólagos oralis clearance-e 12,6 l/ó. Egyszeri, 10 mg-os dózis szeladelpar egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően az átlagos eliminációs felezési idő 6 óra volt. PBC-betegeknél a szeladelpar felezési ideje 3,8–6,7 óra volt.

Radioaktív izotóppal jelölt szeladelpar per os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás 92,9%-át visszanyerték: 73,4%-ot vizeletben, 19,5%-ot székletben. A dózis vizeletben változatlan szeladelparként történő kiválasztása elhanyagolható volt (kevesebb, mint 0,01%).

Jellemzők különleges csoportokban vagy speciális betegcsoportokban

CYP2C9 genotípus

A szeladelpart in vitro elsődlegesen a CYP2C9, egy polimorf enzim metabolizálja. 1 mg és 15 mg közötti, egyszeri dózisú szeladelpar alkalmazását követően a szeladelpar plazmaexpozíciója (dózisnormalizált AUC^0–inf) 18%-kal magasabb volt a CYP2C9 közepes metabolizálók (*1/*2, *1/*8,

*1/*3, *2/*2, n = 28) esetén, a CYP2C9 normál metabolizálókkal (*1/*1, n = 84) összehasonlítva. Nem vonhatók le következtetések a gyenge metabolizálókra vonatkozóan, mivel csak egy alanyt azonosítottak *2/*3, és nem azonosítottak alanyt *3/*3 metabolizációval.

Életkor, testtömeg, nem és rassz

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (19–79 év), a testtömeg (45,8–127,5 kg) a nem és a rassz (fehér, fekete, ázsiai, egyéb) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a szeladelpar farmakokinetikájára. E tényezők alapján nem indokolt a dózismódosítás.

Vesekárosodás

Egy célzott klinikai vizsgálatban egyszeri 10 mg-os szeladelpar dózis alkalmazását követően enyhe (eGFR ≥ 60 – < 90 ml/perc), közepesen súlyos (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc) és súlyos (< 30 ml/perc és nem kap dialysist) vesekárosodás esetén a szeladelpar AUC^0–inf rendre 48%-kal, 33%-kal, illetve 3%-kal volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. A szeladelpar C^max hasonló volt vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. A szeladelpar AUC^0–inf különbségei nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Nem szükséges a szeladelpar dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással élő betegeknél.

A szeladelpar farmakokinetikáját nem vizsgálták haemodialysisre szoruló betegeknél.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A, B, illetve C) szenvedő betegekkel végzett klinikai farmakológiai vizsgálat alapján a szeladelpar AUC rendre 1,10-szorosával,

2,52-szorosával, illetve 2,12-szorosával növekedett, a C^max 1,33-szorosával, 5,19-szorosával és 5,03-szorosával nőtt a normál májfunkciójú betegekkel összehasonlítva.

Egy további vizsgálatban egyetlen, 10 mg per os dózisú szeladelpar alkalmazását követően a szeladelpar-expozíció (C^max, AUC) 1,7–1,8-szer volt magasabb portalis hypertoniával járó enyhe májkárosodással (Child–Pugh A) élő PBC-betegeknél, 1,6–1,9-szer volt magasabb közepesen súlyos májkárosodással (Child–Pugh B) élő PBC-betegeknél, és 2,1–2,5-szer volt magasabb súlyos májkárosodással (Child–Pugh C) élő PBC-betegeknél, összehasonlítva azokkal a PBC-betegekkel, akik portalis hypertoniával nem járó enyhe májkárosodásban szenvedtek.

10 mg szeladelpar 28 napig naponta egyszer történő alkalmazását követően portalis hypertoniával járó enyhe májkárosodással (Child–Pugh A) élő PBC-betegeknél, illetve közepesen súlyos májkárosodással (Child–Pugh B) élő PBC-betegeknél nem volt klinikailag jelentős szeladelpar felhalmozódás (a felhalmozódási arány kevesebb, mint 1,2-szeres volt).

Gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok

A szeladelpar más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A szeladelpar nem gyakorol klinikailag releváns hatást a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát), a midazolám (CYP3A4 szubsztrát), a szimvasztatin (CYP3A4 és OATP szubsztrát), az atorvasztatin (CYP3A4 és OATP szubsztrát) és a rozuvasztatin (BCRP és OATP szubsztrát) farmakokinetikájára.

Más gyógyszerek szeladelparra gyakorolt hatása P-gp-inhibitor

Egy célzott klinikai gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatban a szeladelpar-expozíciók nem módosultak jelentősen egyetlen, 600 mg-os kinidin (egy P-gp-inhibitor) dózis egészséges alanyoknak történő egyidejű alkalmazásakor.

A kapszula tartalma

mikrokristályos cellulóz

mannit

kroszkarmellóz-nátrium butilhidroxitoluol magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid

Kapszulahéj

zselatin titán-dioxid

fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) indigókármin (E132)

Fekete tinta a „10” jelöléshez (a kapszula alsó részén)

sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid (E525) fekete vas-oxid (E172)

Fehér tinta a „CBAY” jelöléshez (a kapszula felső részén)

sellak (E904) propilénglikol (E1520) nátrium-hidroxid (E524) povidon (E1201)

titán-dioxid

Nem értelmezhető.

4 év

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A Lyvdelzi kemény kapszula zárófóliával ellátott, polipropilén, gyermekbiztos kupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén üvegbe van csomagolva. Minden üveg 30 db kapszulát tartalmaz.

A következő kiszerelések állnak rendelkezésre: 1 üveg 30 db kemény kapszulát tartalmazó doboz, illetve 3 üvegben, üvegenként 30, összesen 90 kemény kapszulát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.