ENSPRYNG 120 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ENSPRYNG 120 MG
Az Enspryng monoterápiában vagy immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban javallt a neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) kezelésére anti-akvaporin-4 IgG- (AQP4-IgG-) szeropozitív felnőtt, valamint 12 évesnél idősebb gyermek és serdülő betegeknél (lásd 5.1 pont).
A kezelést a neuromyelitis optica (NMO) vagy az NMOSD kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.
Adagolás
Az Enspryng monoterápiában vagy orális kortikoszteroiddal (OC), azatioprinnal (AZA) vagy mikofenolát-mofetillel (MMF) kombinálva alkalmazható (lásd 5.1 pont). Az adagolás a 12. életévet betöltött, legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő betegeknél megegyezik a felnőtt betegeknél alkalmazandó adagolással.
Feltöltő dózis
Az ajánlott feltöltő dózis három alkalommal 120 mg szubkután injekció kéthetente beadva (az első adag a 0. héten, a második adag a 2. héten és a harmadik adag a 4. héten).
Fenntartó dózis
Az ajánlott fenntartó dózis 120 mg szubkután injekció négyhetente beadva.
A kezelés időtartama
Az Enspryng hosszú távú kezelésre szolgál.
Késve beadott vagy kihagyott dózis
Ha egy injekció beadása bármilyen, a májenzimszintek emelkedésétől eltérő okból kimaradt, azt az
-
táblázatban leírtak szerint kell beadni.
-
táblázat: Dózisajánlás késve beadott vagy kihagyott dózis esetén
Utolsó beadott adag A késve beadott vagy kihagyott dózis esetén ajánlott adag Kihagyott feltöltő dózis esetén; vagy ha a fenntartó időszak alatt kevesebb mint 8 hét telt el Az ajánlott dózist a lehető leghamarabb adja be, anélkül hogy a következő tervezett dózisig várna.Feltöltő időszakHa a második feltöltő dózis beadása késett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 2 héttel később a harmadik és egyben utolsó feltöltő dózist.Ha a harmadik feltöltő dózis beadása késett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 4 héttel később az első fenntartó dózist.Fenntartó időszakMiután a megkésett vagy kihagyott dózist beadta, az adagolási rendet állítsa vissza minden 4. hétre. Ha legalább 8 hét, de kevesebb mint 12 hét telt el Az ajánlott dózist a 0.* és 2. héten kell beadni, és ezután minden4. héten. Ha 12 hét vagy ennél hosszabb idő telt el Az ajánlott dózist a 0.*, 2. és 4. héten kell beadni, és ezután minden 4. héten. * A “0. hét” az első alkalmazás időpontját jelöli a kihagyott adag után.
Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén
Ha a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT, ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, és ehhez a bilirubinszint bármilyen mértékű emelkedése társul, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni.
Ha a GPT vagy a GOT emelkedése több mint ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, és ehhez nem társul a bilirubinszint emelkedése, a kezelést abba kell hagyni. A kezelés újraindítható 120 mg dózisú szubkután injekcióval négyhetente, ha a GPT- és GOT-szint normalizálódott, illetve a kezelési előny/kockázat arány értékelése alapján az adott betegnél.
Amennyiben a kezelés újraindítása mellett döntenek, a májparamétereket szorosan monitorozni kell, és ha a GOT (ASAT), a GPT (ALAT) vagy a bilirubin bármilyen további emelkedését észlelik, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont).
-
táblázat: Dózisajánlás a kezelés újrakezdéséhez a májtranszaminázszintek emelkedését követően
Utolsó beadott dózis Javasolt adagolás a kezelés újrakezdésekor Kevesebb mint 12 hét telt el A kezelést az ajánlott dózissal kell újrakezdeni, 4 hetente adva. 12 hét vagy ennél hosszabb idő telt el A kezelést az ajánlott dózissal kell újrakezdeni a 0.*, 2 és 4. héten, és ezután minden 4. héten. * A “0. hét” az első alkalmazás időpontját jelöli a kezelés újraindítása után.
Dózismódosításra vonatkozó ajánlás neutropenia esetén
Amennyiben a neutrofilszám 1,0 ×109/l alá csökken, és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést le kell állítani mindaddig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1,0 ×109/l értéket.
Dózismódosításra vonatkozó ajánlás alacsony vérlemezkeszám esetén
Ha a vérlemezkeszám alacsonyabb mint 75 ×109/l, és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést le kell állítani mindaddig, amíg a vérlemezkeszám el nem éri legalább a 75 ×109/l értéket.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az adagolás a 12 éves és annál idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő betegek, illletve a felnőtt betegek esetén megegyezik (lásd 5.1 és 5.2 pont). A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát a 40 kg testtömeg alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. Nem áll rendelkezésre adat.
Idősek
A 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében formálisan nem vizsgálták. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont).
A szatralizumab-kezelés alatt májenzimszint-emelkedést figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az adagolás módosítását lásd fent: Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén.
Az alkalmazás módja
A 120 mg szatralizumab-dózist szubkután injekcióban kell beadni, egyadagos előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll használatával. Az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll teljes tartalmát (1 ml) be kell adni.
Az injekció javasolt beadási helye a comb és a has, a köldöktől legalább 5 cm távolságra. Az injekció beadásának helyét mindig váltogatni kell úgy, hogy az legalább 5 cm-re legyen az injekció legutóbbi
beadási helyétől. Az injekciót soha nem szabad anyajegybe, hegbe vagy olyan területre beadni, ahol a bőr érzékeny, sérült, vörös, kemény vagy nem ép.
A szatralizumab alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat lásd a betegtájékoztató végén.
A beteg és/vagy a gondozó általi beadás
Az első injekciót képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni.
Megfelelő oktatás után – arról, hogy hogyan kell előkészíteni és beadni az injekciót – a további adagokat a felnőtt beteg/gondozó otthon is beadhatja, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, és a felnőtt beteg/gondozó képes az injekciózási technika végrehajtására.
A betegnek/gondozónak azonnal a kezelőorvoshoz kell fordulnia, ha a betegnél súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek, és egyeztetnie kell az egészségügyi szakemberrel, hogy a kezelés folytatható-e vagy sem.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
A szatralizumab beadását el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, amíg a fertőzés meg nem szűnik (lásd 4.2 pont).
Fokozott figyelem szükséges a fertőzés időben történő észleléséhez és diagnosztizálásához a szatralizumab-kezelésben részesülő betegeknél. A kezelést el kell halasztani, ha a betegnél bármilyen súlyos vagy opportunista fertőzés lép fel, és a megfelelő kezelést további megfigyelés alatt kell elkezdeni. A betegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésekor mielőbb forduljanak kezelőorvosukhoz a fertőzések időben történő diagnosztizálásának megkönnyítése érdekében. A betegeknek betegkártyát kell átnyújtani.
Védőoltások
Élő és élő, attenuált vakcinákat a szatralizumabbal egyidejűleg nem szabad alkalmazni, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák beadása és a szatralizumab-kezelés megkezdése közötti időintervallumnak meg kell felelnie az immunmoduláns vagy immunszuppresszív szerekre vonatkozó aktuális oltási irányelveknek.
Nem állnak rendelkezésre adatok a védőoltások hatásairól szatralizumab-kezelésben részesülő betegek esetén. A szatralizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden beteg immunizálását – az aktuális immunizálási irányelvekkel összhangban – naprakész állapotba hozni.
Májenzimek
A szatralizumab-kezelés során a májtranszaminázszintek enyhe és közepes mértékű emelkedését figyelték meg, a legtöbb emelkedés a normálérték felső határának ötszöröse alatt volt (lásd 4.8 pont).
A GPT (ALAT) és/vagy a GOT (ASAT) szintjét a kezelés első három hónapjában négyhetente kell ellenőrizni, majd ezt követően egy éven át háromhavonta, a továbbiakban pedig amint az klinikailag indokolt.
A szatralizumab-kezelést abba kell hagyni, ha a GPT (ALAT ) és/vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét (lásd 4.2 pont).
Neutrofilszám
A neutrofilszám csökkenése fordult elő a szatralizumab-kezelést követően (lásd 4.8 pont).
A neutrofilszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig monitorozni kell, ezt követően pedig amint az klinikailag indokolt. Az adagolás leállítására vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A populációs farmakokinetikai (PK) elemzések nem mutatták ki, hogy az azatioprin (AZA), az orális kortikoszteroid (OC), vagy a mikofenolát-mofetil (MMF) hatást gyakorolna a szatralizumab clearance-ére.
Mind az in vitro, mind az in vivo vizsgálatok azt jelezték, hogy bizonyos CYP450 májenzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4) expresszióját a citokinek, mint pl. az IL-6, szupprimálják.
Ezért elővigyázatosan kell eljárni a szatralizumab-kezelés indításakor vagy leállításakor olyan betegeknél, akik a CYP450 3A4, 1A2, 2C9 vagy 2C19 szubsztrátját is kapják, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre (mint pl. warfarin, karbamazepin, fenitoin és teofillin), és az adott gyógyszer dózisát szükség esetén módosítani kell.
A szatralizumab hosszabb terminális felezési ideje miatt a szatralizumab hatása a kezelés befejezése után még több hétig fennállhat.
Terhesség
A szatralizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A majmokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
Az Enspryng alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a szatralizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG ismerten kiválasztódik az anyatejbe a szülést követő néhány nap alatt, majd röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülött vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni ebben a rövid időszakban. Ezt követően az Enspryng alkalmazása a szoptatás alatt csak akkor fontolható meg, ha az alkalmazás klinikailag szükséges.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a szatralizumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem mutattak ki a férfi vagy női termékenységre gyakorolt káros hatást. (lásd
5.3 pont).
Az Enspryng nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (19,2%), ízületi fájdalom (13,5%), csökkent fehérvérsejtszám (13,5%), hyperlipidaemia (13,5%) és az injekcióval összefüggő reakciók (12,5%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket szatralizumab-monoterápia esetén vagy immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban jelentettek a klinikai vizsgálatok során.
A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A mellékhatásokat a 100 betegévre vetített nemkívánatos események számával és a gyakoriságra vonatkozó számadatokkal mutatjuk be. Az egyes nemkívánatos hatások gyakorisági kategóriái a gyakoriságra vonatkozó számadatokon és a következő konvención alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
-
táblázat: Mellékhatások összefoglalása
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Hypofibrinogenaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Migrén Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Érbetegségek és tünetek Hipertenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Allergiás rhinitis Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Gastritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, viszketés A csont- és izomrendszer, valaminta kötőszövet betegségei és tünetei Izületi fájdalom Csont- és izomrendszerimerevség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Injekcióval összefüggő reakciók Perifériás oedema Szervrendszeri kategória Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Fehérvérsejtszám- Neutrofilszám- eredményei csökkenés csökkenés, vérlemezkeszám- csökkenés, transzaminázszint- emelkedés, bilirubinszint- emelkedés a vérben, testtömeg-növekedés A kiválasztott mellékhatások leírása
Injekcióval összefüggő reakciók (IRR)
A szatralizumabbal kezelt betegeknél a jelentett, injekcióval összefüggő reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és legtöbbször az injekciót követő 24 órán belül jelentkeztek. A leggyakrabban jelentett szisztémás tünet a hasmenés és a fejfájás volt. A leggyakrabban jelentett helyi reakciók az injekció beadásának helyén: kipirulás, erythema, duzzanat, induratio, viszketés, bőrkiütés és fájdalom.
Testtömeg
A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkel kombinációban) kezelt betegek 3,8%-ánál figyeltek meg 15%-os vagy annál nagyobb testtömeg-növekedést, míg a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegeknél ez az arány 2,7% volt.
Laboratóriumi eltérések Neutrofilek
A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 31,7%-ánál csökkent a neutrofilszám, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 21,6%-ával. A neutrofilszám többnyire csak átmenetileg vagy intermittálva csökkent.
A neutrofilszám a szatralizumabbal kezelt betegek 9,6%-ánál 1 ×109/l alatt volt, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 5,4%-ával.
Vérlemezkék
A kettős vak kezelési periódusban a vérlemezkeszám a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 24,0%-ánál csökkent (150 ×109/l érték alá), szemben a placebót, vagy placebót és IST-t, kapó betegek 9,5%-ával. A csökkent vérlemezkeszám nem állt összefüggésben vérzéses eseményekkel.
A vérlemezkeszám csökkenése többnyire átmeneti volt, és a vérlemezkeszám nem csökkent 75 ×109/l érték alá.
Májenzimek
A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 27,9%-ánál fordult elő a GPT (ALAT) és 18,3%-ánál a GOT (ASAT) szintjének emelkedése, szemben a placebót, vagy placebót és IST-t, kapó betegek 12,2%-ával, illetve 13,5%-ával. Az emelkedés többnyire a normálérték felső határának háromszorosa alatti és átmeneti jellegű volt, továbbá a szatralizumab adagolásának megszakítása nélkül rendeződött.
A GPT (ALAT), illetve a GOT (ASAT) szintjének emelkedése a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 2,9%-ánál, illetve 1,9%-ánál haladta meg a normálérték felső határának háromszorosát. Ezen emelkedések nem álltak összefüggésben az összbilirubinszint emelkedésével.
A szatralizumabbal és IST-vel kombinációban kezelt egyik betegnél (1%) a GPT-nek (ALAT) a normálérték felső határának ötszöröse fölé emelkedését figyelték meg 4 héttel a kezelés megkezdése után; ez a kezelés abbahagyása után normalizálódott, és a szatralizumab alkalmazását ennél a betegnél nem indították újra (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Lipidparaméterek
A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 10,6%-ánál emelkedett az összkoleszterin szintje 7,75 mmol/l fölé, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 1,4%-ával. A szatralizumabbal kezelt betegek 20,2%-ánál emelkedett a trigliceridszint 3,42 mmol/l fölé, szemben a placebót kapó betegek 10,8%-ával.
Gyermekek és serdülők
A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát 9 gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akik 12 évesek vagy annál idősebbek voltak. A 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőtteknél tapasztalttal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ENSPRYNG 120 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC19 Hatásmechanizmus
A szatralizumab egy rekombináns, humanizált immunglobulin-G2 (IgG2) monoklonális antitest (mAb), amely kötődik az oldható és membránhoz kötött humán IL-6-receptorhoz (IL-6R), és ezáltal megakadályozza az IL-6 többlépéses jelátvitelét ezen a receptoron keresztül.
Az IL-6 szintje megemelkedik a cerebrospinalis folyadékban és a szérumban az NMO-ban, illetve NMOSD-ban szenvedő betegeknél a betegség aktivitásának időszakaiban. Az IL-6 funkcióit – úgymint a B-sejtek aktiválását, a B-sejtek plazmablasztokká történő differenciálódását és a patológiás autoantitestek (pl. az AQP4 vízcsatorna-fehérje ellen, amelyet főként az astrocyták expresszálnak a központi idegrendszerben) előállítását, a Th17-sejtek aktivációját és differenciálódását, a T-reguláló sejtek gátlását és a vér–agy gát permeabilitásának változásait – kapcsolatba hozták az NMO és az NMOSD patogenezisével.
Farmakodinámiás hatások
A szatralizumab NMO és NMOSD esetén végzett klinikai vizsgálataiban a C-reaktív protein (CRP), a fibrinogén és a komplement (C3, C4 és CH50) csökkenését figyelték meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szatralizumab hatásosságát és biztonságosságát két pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték NMOSD-ben szenvedő betegeknél, akiknél AQP4-IgG-szeropozitív vagy -szeronegatív NMO-t (Wingerchuck 2006-kritériumok) vagy AQP4-IgG-szeropozitív NMOSD-t (Wingerchuk 2007-kritériumok) diagnosztizáltak.
A BN40898 vizsgálatba olyan, 12 és 74 év közötti, NMOSD-ben szenvedő, IST-vel stabil dózisban kezelt felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeket vontak be, akiknek legalább 2 relapszusa volt a szűrést megelőző 2 évben (amiből legalább egy relapszus a szűrés előtti 12 hónapban volt) és a kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) értékük 0 és 6,5 között volt; míg a BN40900 vizsgálatba olyan, 18 és 74 év közötti, immunszuppresszív háttérterápiában nem részesülő felnőtt betegeket vontak be, akiknek legalább 1 relapszusa volt – vagy akiknél bekövetkezett az első roham – a szűrést megelőző 12 hónapban, és az EDSS értékük 0-6,5 között volt.
Mindkét vizsgálatban a betegek kb. 30%-a AQP4-IgG-szeronegatív NMO-beteg volt.
A hatásosságot mindkét vizsgálatban az első relapszusig eltelt idő alapján értékelték, egy független klinikai végpont bizottság (Clinical Endpoint Committee, CEC) megítélése alapján: a relapszust az EDSS és a funkcionális rendszer pontszám (functional system score, FSS) előre meghatározott romlásával definiálták, és 7 nappal azután értékelték, miután a beteg tüneteket jelentett (igazolt relapszus).
BN40898 vizsgálat (más néven SA-307JG vagy SAkuraSky)
A BN40898 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a stabil dózisú IST-vel (OC: naponta legfeljebb 15 mg [prednizolon-ekvivalens], AZA: legfeljebb 3 mg/ttkg/nap vagy MMF: napi 3000 mg/nap dózisban; a gyermekek és serdülők AZA és OC vagy MMF és OC kombinációt kaptak) kombinációban alkalmazott szatralizumab hatását vizsgálta. A vizsgálat kettős vak szakaszába 83, AQP4-IgG-szeropozitív és -szeronegatív beteget (76 felnőtt és 7 serdülő) vontak be. A betegek a szatralizumab első három, 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer.
A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 4. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A BN40898 vizsgálat elrendezése és a kiindulási jellemzők az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
Vizsgálat elnevezése BN40898 vizsgálat (AQP4-IgG-szeropozitív: N = 55; ITT*: N = 83) Vizsgálati elrendezés Vizsgálati populáció NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő, stabil dózisú IST-vel kezelt gyermek és serdülő, valamint felnőtt betegek 12–74 éves kor, ≥2 relapszus a szűrést megelőző 2 évben(legalább egy relapszus a szűrést megelőző 12 hónapban),EDSS: 0–6,5 Vizsgálati időtartam a hatásosság értékeléséhez Eseményvezérelt** (26 igazolt relapszus) Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 139,4 hét,placebo 40,2 hét (az ITT-ben: 115,1 hét és 42,5 hét) Kezelési csoportok, 1 : 1 arányú randomizálás A csoport: szatralizumab, 120 mg szubkutánB csoport: placebo Az AQP4-IgG-szeropozitív betegek kiindulási jellemzői Szatralizumab + IST (n = 27) Placebo + IST (n = 28) Diagnózis, n (%)NMO NMOSD 19 (70,4)8 (29,6) 14 (50,0)14 (50,0) Átlagéletkor (év) (SD) (Min-Max) 44,4 (15,7)(13–73) 43,4 (12,9)(14–65) Idősek (≥65 év), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6) Gyermekek és serdülők (≥12 és<18 év között), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1) Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő 0 / 27 (100) 0 / 28 (100) Immunszuppresszív terápia (IST), n (%):Orális kortikoszteroid (OC) Azatioprin (AZA) Mikofenolát-mofetil (MMF) AZA + OC***MMF + OC*** 14 (51,9)11 (40,7)1 ( 3,7)01 ( 3,7) 13 (46,4)11 (39,3)3 (10,7)01 (3,6) * Beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT)
** A mentő kezelést kapó, de igazolt relapszust nem mutató betegek beléphettek a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett (open-label extension, OLE) fázisába, és cenzorálták őket az elsődleges hatásossági elemzésből.
*** Gyermek és serdülő betegeknél megengedett kombináció
BN40900 vizsgálat (más néven SA-309JG vagy SAkuraStar)
A BN40900 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a szatralizumab-monoterápia hatását a placebóhoz hasonlítva vizsgálta. A vizsgálatban 95, AQP4-IgG-szeropozitív és -szeronegatív felnőtt beteg vett részt. A betegek a szatralizumab első három, 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer.
A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be.
- táblázat: A BN40900 vizsgálat elrendezése és a kiindulási jellemzők AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
| Vizsgálat elnevezése | BN40900 vizsgálat(AQP4-IgG-szeropozitív: N = 64; ITT*: N = 95) | |
| Vizsgálati elrendezés | ||
| Vizsgálati populáció | NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő felnőtt betegek 18–74 éves kor, ≥1 relapszus vagy az első roham a szűrést megelőző 12 hónapban, EDSS: 0–6,5. A betegek korábban arelapszus megelőzésére NMSOD-kezelésben részesültek, vagysemmilyen kezelést nem kaptak. | |
| Vizsgálati időtartam a hatásosság értékeléséhez | Eseményvezérelt (44 igazolt relapszus, vagy az utolsó bevont beteg randomizálása után eltelt 1,5 év – attól függően, hogy melyik következik be előbb)Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 96,7 hét, placebo 60,1 hét (az ITT-ben: 95,4 hét és 60,5 hét) | |
| Kezelési csoportok, 2 : 1 arányú randomizálás | Monoterápia:A csoport: szatralizumab, 120 mg szubkutánB csoport: placebo | |
| AQP4-IgG-szeropozitív betegek kiindulási jellemzői | Szatralizumab (n = 41) | Placebo (n = 23) |
| Diagnózis, n (%): NMONMOSD | 26 (63,4)15 (36,6) | 15 (65,2)8 (34,8) |
| Átlagos életkor (év) (SD) (Min-Max) | 46,0 (12,0)(22–70) | 40,1 (11,5)(20–56) |
| Idősek (≥65 év), n (%) | 1 (2,4) | 0 |
| Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
* Beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT)
Elsődleges hatásosság
Az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél az igazolt relapszus relatív kockázata a BN40898 vizsgálatban 79%-kal (Relatív hazárd, HR [95%-os CI]: 0,21 [0,06–0,75]), a BN40900 vizsgálatban 74%-kal (HR [95%-os CI]: 0,26 [0,11–0,63]) csökkent (lásd 1. és 2. ábra). A BN40898 és a BN40900 vizsgálat összevont adatai alapján a szatralizumab-kezelés – immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban vagy anélkül – az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél a teljes kockázat 75%-os csökkenését eredményezte (HR [95%-os CI]; 0,25 (0,12–0,50]). A 48. héten a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegek 85,7%-a volt igazoltan relapszusmentes, ha a készítményt immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban, illetve monoterápiában alkalmazták – összehasonlítva a placebocsoport 58,7%-os értékével. A 96. héten a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegek 81,4%-a volt igazoltan relapszusmentes, ha a készítményt immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban , illetve monoterápiában alkalmazták – összehasonlítva a placebocsoport 47,2%-os értékével. A hatásosság nem volt szignifikáns az AQP4-IgG-szeronegatív betegeknél.
- ábra: BN40898 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
- ábra: BN40900 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
A szatralizumab-kezelés AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél 88%-kal csökkentette az igazolt relapszusok évesített arányát (ARR) (arányszám hányados [rate ratio, RR] = 0,122; 95%-os CI: 0,027–0,546; p = 0,0039) a BN40898 vizsgálatban; és 90%-kal (RR = 0,096; 95%-os CI: 0,020–0,473;
p = 0,0086) a BN40900 vizsgálatban – a placebokezeléshez képest.
A kiegészítő kezelések (pl. kortikoszteroid, intrvénás immunoglobulin és/vagy aferézis [beleértve a plazmaferézist vagy plazmacserét]) szükségessége a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, 61%-kal csökkent (esélyhányados [odds ratio,
OR] = 0,3930; 95%-os CI: 0,1343–1,1502; p = 0,0883) a BN40898 vizsgálatban; és 74%-kal (OR = 0,2617; 95%-os CI: 0,0862–0,7943; p = 0,0180) a BN40900 vizsgálatban.
Az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél végzett szatralizumab-kezelés a BN41898 vizsgálatban a placebokezeléshez képest 85%-kal (súlyos, igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban; HR = 0,15; 95%-os CI: 0,02–1,25; p = 0,0441), a BN40900 vizsgálatban pedig 79%-kal (HR = 0,21; 95%-os CI: 0,05–0,91; p = 0,0231) csökkentette a súlyos relapszus előfordulásának kockázatát, amelyet a korábbi EDSS-eredményhez viszonyított ≥2 pontos EDSS-növekedéssel definiáltak.
Főbb másodlagos végpontok
A kiindulástól a 24. hétig mérve a változást, a fájdalom vagy fáradtság végpont nem teljesült a BN40898 és BN40900 vizsgálatokban.
Nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz
A hosszabb távú adatok analízise, beleértve a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszt (amelynek alapja a mentő kezeléssel kezelt relapszus volt) is, azt muttata, hogy 120 héttel a kezelés után a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegek 58%-a maradt relapszusmentes, ha a szatralizumabot kiegészítő (add-on) kezelésként, illetve 73%-uk maradt relapszusmentes, ha a szatralizumabot monoterápiaként adták.
Immunogenitás
A III. fázisú BN40898 vizsgálatban (IST-vel kombinációban) és a III. fázisú BN40900 vizsgálatban (monoterápiában) szatralizumabot kapó betegek 41%-ánál, illetve 71%-ánál figyeltek meg gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug-antibody, ADA) a kettős vak periódusban. Nem ismert, hogy az ADA-k milyen képességgel rendelkeznek a szatralizumab kötődésének semlegesítésére.
Az expozíció alacsonyabb volt az ADA-pozitív betegeknél, azonban az ADA-k nem befolyásolták a biztonságosságot, és nem volt olyan egyértelmű hatásuk sem a hatásosságra, sem a farmakodinámiás markerekre, amely valamilyen célhoz való kötődést jelezne.
A szatralizumab-kezelés hasonló mértékű csökkenést eredményezett az igazolt relapszus kockázatában a III. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél, annak ellenére, hogy az ADA-k aránya a vizsgálatok között eltérő volt.
Gyermekek és serdülők
A BN40898 vizsgálat kettős vak periódusába 7 gyermek és serdülő beteget vontak be. Az átlagéletkoruk 15,4 év volt, az átlagos testtömegük pedig 79,6 kg. A női nem volt többségben (n = 6). Négy beteg fehér bőrű volt, 2 fekete bőrű / afroamerikai és 1 ázsiai. Három serdülő beteg (42,9%) AQP4-IgG-szeropozitív volt a szűrés során (2 a placebocsoportban és 1 a szatralizumab-csoportban). A kettős vak periódusban a placebocsoport 3 serdülő betege közül 1-nél, a szatralizumab-csoport 4 serdülő betege közül szintén 1-nél jelentkezett igazolt relapszus. A kis mintaméret miatt ebben az alcsoportban nem számították ki az elsődleges végpontra, az első igazolt relapszus bekövetkezéséig eltelt időre vonatkozó relatív hazárdot. Két további serdülő beteget vontak be a vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Enspryng vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően NMOSD indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A szatralizumab farmakokinetikáját japán és kaukázusi egészséges önkéntesek, valamint NMO-ben, illetve NMOSD-ben szenvedő betegek esetén is jellemezték. Az ajánlott adagot alkalmazó NMO- és NMOSD-betegeknél a farmakokinetikát a populációs farmakokinetikai elemzés módszereivel jellemezték egy 154 beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján.
A szatralizumab farmakokinetikája hasonló volt az előretöltött fecskendővel, illetve az előretöltött injekciós tollal való beadást követően.
A szatralizumab koncentráció–idő folyamatát NMO-ban vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél egy kétkompartmentes populációs farmakokinetikai modellel pontosan leírták: párhuzamos lineáris és célmediált (Michaelis–Menten-féle) elimináció és elsőrendű szubkután abszorpció jellemzi. A szatralizumab clearance- és térfogat-paramétereit a testtömeggel allometrikusan skálázták (hatványfunkció segítségével, 0,75-ös rögzített hatványfunkcióval a clearance-, illetve 1-es hatványfunkcióval a térfogat-paramétereknél). Kimutatták, hogy a testtömeg szignifikáns kovariáns, és a 123 kg tömegű betegek clearance-e és Vc-értéke (a tömegeloszlás 97,5-ödik percentilise) 71,3%-kal, illetve 105%-kal nőtt, egy 60 kg-os betegéhez képest.
Az egyensúlyi állapotú farmakokinetikát a feltöltő időszak (8 hét) után a Cmin, Cmax és AUC esetében az alábbiak szerint – átlag (±SD) – érték el: Cmin: 19,7 (12,2) mcg/ml, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/ml és AUC: 737 (386) mcg×ml/nap.
Felszívódás
A szatralizumab abszorpciós sebességi állandója 0,0104/óra volt, amely megegyezik a javasolt dózis körülbelül 3 napos (66 órás) abszorpciós felezési idejével (lásd 4.2 pont). A biohasznosulás magas volt (85,4%).
Eloszlás
A szatralizumab kétfázisú eloszláson megy keresztül. A centrális eloszlási térfogat 3,46 l, a perifériás eloszlási térfogat 2,07 l volt. A kompartmentek közötti clearance 14 ml/óra volt.
Biotranszformáció
A szatralizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel a monoklonális antitesteket a szervezet elsősorban katabolizmus útján távolítja el.
Elimináció
A szatralizumab teljes clearance-e koncentrációfüggő. A lineáris clearance (a teljes clearance körülbelül felét teszi ki dinamikus egyensúlyi állapotban NMO- és NMOSD-betegeknél, az ajánlott adag alkalmazása esetén) becsült értéke 2,50 ml/óra. A III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján az ezzel összefüggő terminális t1/2 körülbelül 30 nap (tartomány: 22–37 nap).
Különleges betegcsoportok
Az NMO-ban vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegek populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta jelentősen a szatralizumab farmakokinetikáját. Bár a testtömeg befolyásolta a szatralizumab farmakokinetikáját, egyik felsorolt demográfiai jellemző esetén sem javasolt az adag módosítása.
Gyermekek és serdülők
A felnőtt dózissal kezelt 8 gyermek és serdülő (13–17 éves) beteg adatai azt mutatják, hogy a szatralizumab populációs farmakokinetikai paraméterei gyermek és serdülő betegeknél nem
különböznek szignifikánsan a felnőtt populációban megfigyeltektől. Ezért dózismódosításra nincs szükség.
Idősek
A szatralizumab farmakokinetikájának vizsgálatára 65 éves vagy idősebb betegeknél nem végeztek külön vizsgálatokat, azonban a BN40898 és a BN40900 klinikai vizsgálatba 65–74 éves NMO- vagy NMOSD-betegeket is bevontak.
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem végeztek formális vizsgálatokat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokba azonban bevontak enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeket (kreatinin-clearance ≥50 ml/perc és <80 ml/perc). A populációs farmakokinetikai analízis alapján a vesekárosodásnak nincs hatása a szatralizumab farmakokinetikájára, amely megfelel a szatralizumab-clearence ismert mechanizmusának, ezért dózismódosításra nincs szükség.
Májkárosodás
A májkárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem végeztek formális vizsgálatokat (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - ENSPRYNG 120 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Enspryng 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
3 év
Enspryng 120 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2 év
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható! Ne használja az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat, ha az megfagyott!
Mindig tartsa szárazon az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében tartsa a dobozában.
A bontatlan és dobozában tárolt előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll a hűtőszekrényből kivehető, és egy egyszeri alkalommal, 30 °C alatti hőmérsékleten, legfeljebb 8 napon át hűtőszekrényen kívül tárolható. A szobahőmérsékleten tárolás után a gyógyszert nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni.
Enspryng 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
1 ml oldat előretöltött fecskendőben (polimer), rögzített rozsdamentes acél tűvel, klórbutilgumi–polipropilén merev tűvédővel ellátva, és klórbutil gumidugóval lezárva. Az előretöltött fecskendő címkével van ellátva és automata tűvédővel, dugattyúrúddal és hosszabbított ujjtámasszal (extended finger flanges, EFF) van felszerelve.
1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés vagy 3 darab (3 × 1 darab) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Enspryng 120 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
1 ml oldat előretöltött fecskendőben (polimer), rögzített rozsdamentes acél tűvel, klórbutilgumi–polipropilén merev tűvédővel ellátva, és klórbutil gumidugóval lezárva. Az előretöltött fecskendő az előretöltött injekciós toll szerkezetének részegysége.
1 vagy 3 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A hűtőszekrényből kivéve a lezárt dobozból ki kell venni az előretöltött fecskendőt vagy az előtöltött injekciós tollat. Az előretöltött fecskendőt a fecskendőhengernél fogva óvatosan kell kiemelni a dobozból. Fontos, hogy a beadási folyamat megkezdése előtt 30 percig várni kell, hogy az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletre melegedjen.
A gyógyszer nem használható fel, ha a folyadék zavaros, elszíneződött, látható részecskék vannak benne, vagy ha az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll sérültnek tűnik, vagy azt leejtették.
A gyógyszer beszáradásának és a tű eldugulásának megakadályozása érdekében meg kell kezdeni az injekció beadását a kupak eltávolítása után azonnal és nem több mint 5 percen belül. Ha az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat nem használják fel a kupak eltávolításától számított
5 percen belül, akkor szúrásbiztos hulladékgyűjtő tartályba kell dobni, és új előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat kell használni.
Nem szabad megérinteni az előretöltött injekciós toll zöld tűvédőjét, illetve visszahelyezni a már levett kupakot, mert ezáltal az előretöltött injekciós toll véletlenül is aktiválódhat.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.