IMAAVY 185 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMAAVY 185 MG/ML
Az Imaavy a generalizált myasthenia gravis (gMG) kezelésére szolgáló standard terápia kiegészítéseként javallott olyan felnőtt és 12 éves, illetve idősebb gyermek és serdülő betegeknél, akik acetilkolin-receptor (acetylcholine receptor, AChR) elleni vagy izomspecifikus tirozin-kináz (muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) elleni antitest-pozitívak.
A kezelést egy, a neuromuscularis kórképek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie, és a gyógyszert egy egészségügyi szakembernek kell beadnia.
Adagolás
A javasolt adagolási rendet az 1. táblázat mutatja.
-
táblázat: Javasolt adagolási rend
Populáció Javasolt dózis (iv.) Kezdeti, egyszeri dózis Fenntartó dózis (2 hetenként) Felnőttek és 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők 30 mg/ttkg 15 mg/ttkg Kihagyott adag(ok)
Ha egy tervezett infúziós kezelés kimarad, akkor a fenntartó adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást minden 2. héten folytatni kell.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves és idősebb betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A nipokalimab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Ezt a gyógyszert kizárólag beépített vagy rászerelt szűrőt tartalmazó infúziós szerelékkel, intravénás infúzióként szabad beadni, amint az a 6.6 pontban leírásra kerül. Intravénás push vagy bolus injekció formájában nem adható be.
A gyógyszer első, egyszeri adagját megközelítőleg 30 perc alatt, a fenntartó adagot pedig megközelítőleg 15 perc alatt kell beadni.
A betegeket minden egyes infúzió után 30 percen keresztül monitorozni kell az infúzióval összefüggő vagy a túlérzékenységi reakcióra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében. Ha a beadás alatt mellékhatás alakul ki, az infúziót le lehet lassítani vagy abba lehet hagyni (lásd 4.4 pont).
A beadás előtt ezt a gyógyszert hígítani kell 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Az Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) szerinti
V. stádiumú betegek
A nipokalimab-kezelést nem vizsgálták az MGFA V. stádiumú betegeknél (vagyis myastheniás krízis esetén) – ami a meghatározás szerint gépi lélegeztetéssel vagy anélkül történő intubálást jelent, kivéve a rutin posztoperatív ápolási környezetet. A kezelés elindításakor a myastheniás krízisben már bevett terápiák és a nipokalimab alkalmazásának sorrendjét, valamint azok lehetséges kölcsönhatásait mérlegelni kell (lásd 4.5 pont).
Infúzióval összefüggő és túlérzékenységi reakciók
A nipokalimab alkalmazása infúzióval összefüggő és túlérzékenységi reakciókat okozhat. A leggyakrabban jelentett, infúzióval összefüggő reakciók a fejfájás, a bőrkiütés, a hányinger, a fáradtság, a szédülés, a hidegrázás és az erythema voltak. A leggyakrabban jelentett túlérzékenységi reakciók a bőrkiütés, a csalánkiütés és az ekzema voltak. A legtöbb, infúzióval összefüggő és túlérzékenységi reakció nem volt súlyos: enyhe vagy közepes intenzitású volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához. Egy anaphylaxiás esetről számoltak be, ami a kezelés abbahagyásához vezetett.
A beteget minden egyes infúzió után 30 percen keresztül monitorozni kell az infúzióval összefüggő vagy a túlérzékenységi reakcióra utaló klinikai jelek és tünetek észlelése érdekében. Ha a beadás alatt súlyos, infúzióval összefüggő vagy túlérzékenységi reakció jelentkezik, az infúziót abba kell hagyni, és szükség esetén megfelelő szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Amint a beteg állapota kielégítő, az alkalmazást újra el lehet kezdeni (lásd 4.2 pont).
Emelkedett plazmalipidszint
Az Imaavy-kezelés során nagyon gyakran fordul elő emelkedett plazmalipidszint, mind serdülőkorú, mind felnőtt betegeknél, minden életkorban (lásd 4.8 pont). A plazma lipidszintjét ezért a kezelés megkezdése után körülbelül 12 héttel meg kell mérni. Tizenkét éven felüli gyermekeknél és serdülőknél
(12 – <18 évesek) és nagyobb testtömegű/BMI-értékkel rendelkező (pl. ≥125 kg vagy BMI >35 kg/m²) betegeknél fontolóra kell venni a szorosabb, rendszeres monitorozást. Az Imaavy-kezelés folytatásának értékelésénél figyelembe kell venni a hosszú távú cardiovascularis kockázatra gyakorolt lehetséges negatív hatást, számolva az egyéb kockázati tényezőkkel is, és ezt mérlegelni kell a gMG-kezelés várható előnyeivel összevetve. A plazmalipidszint folyamatos monitorozását és az alternatív terápiás lehetőségeket fontolóra kell venni.
Fertőzések
Mivel a nipokalimab az IgG-szint csökkenését okozza, a fertőzések kockázata növekedhet, beleértve a latens vírusfertőzések, például a herpes zoster aktiválódását (lásd 4.8 pont). Az aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés alkalmazásának elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell. A kezelés alatt a betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló klinikai jelek és tünetek észlelése érdekében. Klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél megfelelő kezelést kell alkalmazni, és a
nipokalimab-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.
Immunizáció
Az élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció biztonságossága, valamint az ezekkel a vakcinákkal a kezelés alatt végzett immunizációra adott válaszreakció nem ismert.
A nipokalimabbal kezelt betegeknél nem javasolt a vakcináció élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal. Ha szükséges az élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő vakcináció, akkor ezeket a védőoltásokat legalább 4 héttel a kezelés előtt, és legalább 2 héttel a nipokalimab utolsó adagja után kell beadni.
A nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltások szükség szerint bármikor beadhatók a kezelés alatt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Minden védőoltást az immunizációs irányelvek szerint szükséges beadni.
Ismert hatású segédanyag
Ez a gyógyszer 0,97 mg (300 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg) vagy 3,9 mg (1200 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg) poliszorbát 80-at tartalmaz egyszer használatos injekciós üvegenként, ami megfelel 0,60 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
A nipokalimab hatása más gyógyszerekre
A nipokalimab egyidejű alkalmazása valószínűleg csökkenti az olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a humán neonatalis Fc-receptor (FcRn) immunglobulin G- (IgG-) kötőhelyéhez kötődnek (pl. IgG-készítmények, IgG-alapú monoklonális antitestek, olyan antitestszármazékok, amelyek az IgG alcsoport humán Fc doménjét tartalmazzák vagy Fc fúziós fehérjéket tartalmaznak).
Egy egészséges résztvevőkkel végzett, célzott klinikai kölcsönhatás-vizsgálatban a nipokalimab (egyszeri, 30 mg/ttkg-os intravénás adag) az ugyanazon a napon egyidejűleg alkalmazott fremanezumab (egy teljesen IgG-alapú monoklonális antitest) szisztémás Cmax-értékét 42%-kal, AUC-értékét pedig 66%-kal csökkentette. Amikor ugyanebben a vizsgálatban ugyanezt az adag nipokalimabot adták 14 nappal a fremanezumab dózisa után, a fremanezumab Cmax-értéke nem változott, miközben az AUC-értéke 53%-kal csökkent.
Egy másik, egészséges résztvevőkkel végzett, célzott klinikai kölcsönhatás-vizsgálatban a nipokalimab (minden 2. héten 15 mg/ttkg intravénásan) és az etanercept, egy Fc fúziós fehérje, egyidejű adagolása csökkentette az etanercept szisztémás expozícióját (a Cmax-értékét ~9%-kal és az AUC-értékét ~28%-kal).
Ha a nipokalimabot kapó betegeket olyan gyógyszerrel is szükséges kezelni, amely az FcRn IgG-kötőhelyéhez kötődik, akkor javasolt ezt a gyógyszert a nipokalimab előző dózisa után 2 héttel elkezdeni.
Amikor viszont az ilyen gyógyszer egyidejű, hosszan tartó alkalmazása elengedhetetlenül szükséges a beteg kezeléséhez, akkor ennek a gyógyszernek a csökkent hatásosságát szorosan monitorozni kell, és a nipokalimab abbahagyását vagy alternatív terápia alkalmazását mérlegelni szükséges.
Más gyógyszerek hatása a nipokalimabra
A plazmacsere, az immunadszorpció és a plazmaferezis csökkentheti a keringő nipokalimab szintjét.
Vakcinák
A nipokalimab T-sejt-dependens (Tdap) vagy T-sejt-independens (PPSV23) vakcina-válaszreakcióra gyakorolt hatását egészséges önkénteseknél értékelték (n = 16). A résztvevők képesek voltak specifikus IgG-válaszreakciót adni ezekre a vakcinákra, de a vakcinaspcifikus IgG-antitest-szint a nipokalimab-kezelés alatt csökkent, ami a kontrollcsoportnál mért szinthez hasonló szintre tért vissza a kezelés felfüggesztése után (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A nipokalimabbal kezelt betegeknél nem javasolt a vakcináció élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal. Ha szükséges az élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő vakcináció, akkor ezeket a védőoltásokat legalább 4 héttel a kezelés előtt, és legalább 2 héttel a nipokalimab utolsó adagja után kell beadni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
12 éves és idősebb, gMG-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegek
A felnőtt populációban megfigyelttel azonos kölcsönhatások jelentkezhetnek a 12 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél.
Terhesség
A nipokalimab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A nipokalimab gMG-ben szenvedő terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs rendelkezésre álló adat, és csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egy nyílt elrendezésű, II. fázisú klinikai vizsgálatból, amelybe 13 olyan terhes nőt vontak be, akinél a magzat és az újszülött haemolyticus betegségének kockázata nagy volt, és amelyben a nipokalimabot a terhesség második és harmadik trimeszterében vizsgálták. Ebben a vizsgálatban a nipokalimab alkalmazása az anyánál nem eredményezett farmakológiailag aktív koncentrációt az újszülöttnél vagy a csecsemőnél, köszönhetően a nipokalimab nagy affinitásának a semleges (extracelluláris) pH-n (lásd 5.1 pont).
Egy állatokkal végzett vizsgálatban, ahol vemhes közönséges makákóknak a vemhesség első trimeszterének késői szakaszában, illetve a második és harmadik trimeszterben adagoltak nipokalimabot, nagyméretű, centrális placentainfarctusokat és az anyai spiralis artériák thrombosisát figyelték meg.
Néhány esetben ezek az eltérések magzati veszteséggel jártak. Ugyanakkor ez a vizsgálat nem jelez anyai toxicitást, sem a pre- vagy postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatást. Az újszülött majmok IgG-szintjének reverzibilis, nipokalimab indukálta csökkenését viszont igazolták (lásd 5.3 pont).
A terhes nők Imaavy-kezelése csak akkor mérlegelhető, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat.
Mivel a nipokalimab várhatóan csökkenti az anyai IgG-antitest-szintet, előreláthatólag a passzív védelem csökken az újszülötteknél. A méhen belül nipokalimabnak kitett csecsemőknél az élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák beadása előtt a kockázatokat és az előnyöket mérlegelni kell.
Szoptatás
Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a terhesség alatt adott nipokalimab kis mennyiségben kiválasztódik a colostrumba és az emberi anyatejbe a szülés után, akár 8 napig is.
Az anyai IgG-ről ismert, hogy a születést követő első napokban jelen van az anyatejben, ami ezt követően hamar alacsony szintre csökken: következésképpen az anyatejjel táplált csecsemők vonatkozásában a
kockázatot nem lehet kizárni ebben a rövid időszakban. Ezt követően a szoptató nők Imaavy-kezelése mérlegelhető, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat.
Termékenység
A nipokalimab humán fertilitásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak káros hatást a fertilitásra (lásd 5.3 pont).
Az Imaavy nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az izomgörcsök (12%) és a perifériás oedema (12%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Összesen 250, gMG-ben szenvedő felnőtt beteget kezeltek nipokalimabbal II. fázisú és III. fázisú vizsgálatok során. Közülük 205 beteget kezeltek a III. fázisú vizsgálatban, ebből 98 beteget a kettős vak fázisban. Összesen 178-an kapták a javasolt fenntartó dózist (15 mg/ttkg 2 hetenként, lásd 4.2 pont) legalább 6 hónapig, és 132-en legalább 12 hónapig.
A mellékhatásokat az alábbi, 2. táblázat sorolja fel, amelyek MedDRA szervrendszeri kategóriánként kerültek besorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva: a leggyakoribb reakció szerepel az első helyen.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) vagy ritka (≥1/10 000 – <1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Herpes zoster1 | Gyakori |
| Húgyúti fertőzés* | Gyakori | |
| Alsó légúti fertőzés*2 | Gyakori | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Emelkedett lipidszintek*3 | Nagyon gyakori |
| Csökkent szérumalbuminszint* | Nagyon gyakori | |
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | Gyakori |
| Hasi fájdalom4 | Gyakori | |
| Hányinger | Gyakori | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomgörcsök | Nagyon gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Perifériás oedema5 | Nagyon gyakori |
| Láz | Gyakori |
* Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című bekezdést.
1 Beleértve a herpes zostert és a herpes zoster oticust; az értékelés és a gyakoriság a számos, kutatás alatt álló indikációban végzett, befejezett, II. és III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok eredményein alapul.
2 Beleértve a pneumoniát és a bronchitist.
3 Beleértve a hypercholesterinaemiát, az emelkedett LDL-szintet, az emelkedett koleszterinszintet a vérben és a hyperlipidaemiát is.
4 Beleértve a hasi fájdalmat és a has felső részét érintő fájdalmat is.
5 Beleértve a perifériás oedemát, az oedemát és a perifériás duzzanatot is.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A gMG-ben végzett III. fázisú kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a fertőzések teljes aránya ugyanaz volt a nipokalimab-csoportban lévő betegeknél és a placebocsoportban lévő betegeknél (42 [42,9%] mindkét csoportban). A legtöbb eset enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nem vezetett a nipokalimab-kezelés abbahagyásához. Húgyúti fertőzésről számoltak be 5 betegnél (5,1%) a nipokalimab-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 0 beteggel (0%). A húgyúti fertőzés
események enyhék (3 [3,1%]) és közepesen súlyosak (2 [2,0%]) voltak. A nipokalimabot kapó csoportban 5 betegnél (5,1%), a placebocsoportban pedig 2 betegnél (2,0%) számoltak be pneumoniáról vagy bronchitisről.
Emelkedett lipidszintek
A legtöbb, nipokalimabot kapó, gMG-ben szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegnél a lipidszintek emelkedését figyelték meg. Felnőtteknél a betegek 30%-ánál fordult elő a kezelés következtében kialakuló, jelentősen kóros összkoleszterinszint (≥6,2 mmol/l), míg ennek aránya 4% volt a placebocsoportban. Az éhgyomri összkoleszterinszint, HDL-szint és LDL-szint átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől számítva a 4. hétre érte el a csúcsát, ezt követően csökkent, és a 24. hétre platófázisba került; az átlagos emelkedés sorrendben 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l, illetve 0,19 mmol/l volt. Azok közül a betegek közül, akiknél a kezelés elkezdése előtt az LDL-szint <4,1 mmol/l volt, a nipokalimabbal kezelt betegek 11,3%-ánál az LDL-szint ≥4,1 mmol/l lett a 24. hétre, szemben a placebóval kezelt betegek 4,6%-ával. Lásd 4.4 pont.
Csökkent szérumalbuminszint
A gMG-ben végzett III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a szérumalbuminszintben a vizsgálat megkezdésétől számítva bekövetkezett, százalékban kifejezett átlagos (SD) változás a kettős vak fázisban, a nipokalimabbal kezelt betegek esetében -8,4% (5,27%) volt a
-
héten és -7,2% (5,37%) a 24. héten, míg a placebót kapó betegeket illetően ez a változás -0,5% (6,29%) volt a 2. héten és -2,1% (7,08%) a 24. héten. Egy betegnek sem csökkent a szérumalbuminszintje a laboratóriumi normálérték alsó határa (laboratory lower limit of normal, LLN) alá (LLN = 33 g/l) a kettős vak fázisban, illetve egyiküknél sem volt kifejezetten alacsony (≤20 g/l) a szérumalbuminszint a kettős vak vagy a nyílt elrendezésű fázisban sem.
Gyermekek és serdülők
A nipokalimab biztonságosságát egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, legfeljebb 24 héten keresztül értékelték, köztük 12 éves és idősebb, gMG-ben szenvedő gyermek és serdülő betegnél is (n = 8) (lásd 5.1 pont). Nem azonosítottak a biztonságossági profilban mutatkozó fontos különbséget a felnőtt és a gyermek, illetve serdülő betegek között. A gyermekeknél és serdülőknél észlelt lipidszint-emelkedés a felnőtteknél megfigyelthez hasonló tendenciát követett.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 60 mg/ttkg-os egyszeri dózisokat adtak intravénásan – dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Nincsenek a nipokalimab-túladagolásnak ismert, specifikus jelei és tünetei. Túladagolás esetén javasolt, hogy a betegeket szorosan monitorozzák bármely esetleges mellékhatás észlelése érdekében, és a megfelelő tüneti és szupportív kezelést azonnal meg kell kezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - IMAAVY 185 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AL03. Hatásmechanizmus
A nipokalimab egy humán IgG1 monoklonális antitest, amely mind semleges (extracelluláris), mind pedig savas (intracelluláris) pH-n nagy specificitással és nagy affinitással specifikusan célozza a humán neonatalis Fc-receptor (FcRn) IgG-Fc kötőhelyét, ami a keringő IgG, köztük az IgG autoantitestek mennyiségének csökkenését eredményezi, anélkül, hogy más immunglobulinokra (IgA, IgE vagy IgM) hatással lenne. A nipokalimab nem mutatott semmilyen, klinikailag jelentős hatást a keringő albumin szintjére, ami az FcRn más helyére kötődik.
Az IgG-autoantitestek a myasthenia gravis patogenezisének kiváltó okai. Az IgG-autoantitestek az AChR-hez, a MuSK-hoz vagy az LRP4-hez (low-density lipoprotein receptor 4 – alacsony sűrűségű lipoprotein receptor 4) kötődve gátolják a neuromuscularis transzmissziót.
A nipokalimab csökkenti az IgG placentán keresztüli átjutását az anyából a magzatba (lásd 4.6 pont). Farmakodinámiás hatások
Egy gMG-ben szenvedő betegekkel végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a nipokalimab javasolt adagolási rend szerinti (lásd 4.2 pont) intravénás alkalmazása az össz-IgG szérumkoncentráció jelentős, gyors, a kiindulási szinthez képest 75%-os csökkenését eredményezte a kezelés megkezdését követő 2 héten belül, amit a 4. héttől a 24. hétig egy tartós, a kiindulási szinthez viszonyított, megközelítőleg 70%-os csökkenés követett. Hasonló, dózisfüggő csökkenést minden IgG alosztálynál (IgG1, IgG2, IgG3 és IgG4) megfigyeltek.
Immunizáció (védőoltások)
A nipokalimab T-sejt-dependens (Tdap), valamint T-sejt-independens (PPSV23) vakcina-válaszreakcióra gyakorolt hatását egészséges résztvevőknél értékelték egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat keretében (n = 15 a kontrollcsoport, n = 16 a nipokalimab-csoport). A nipokalimabot kapó csoportban a résztvevők nipokalimabot kaptak a 0. héten (30 mg/ttkg iv.), a 2. héten (15 mg/ttkg iv.), valamint a
4. héten (15 mg/ttkg iv.), a nipokalimab első dózisa után 3 nappal pedig Tdap-ot és PPSV23-at adtak be nekik subcutan úton.
A résztvevők képesek voltak specifikus IgG-válaszreakciót adni ezekre a vakcinákra, de a vakcina-specifikus IgG-antitestszint a nipokalimab-kezelés alatt csökkent, míg a kontrollcsoportnál mért szinthez hasonló szintre tért vissza a kezelés felfüggesztése után. Az anti-TT- (anti-tetanustoxoid-) specifikus IgG-szinteket a 3. táblázat mutatja. A nipokalimabot kapó résztvevőknél az anti-TT-specifikus IgG-szint válaszreakciója a 2. héten érte el a csúcsértéket, a 4. héten csökkent, ezt követően pedig a 16. hétig, vagyis 12 héttel a nipokalimab 4. héten beadott utolsó dózisa utánig emelkedett. Az anti-PCP- (anti-pneumococcus-tokpoliszacharid-) specifikus IgG szintje hasonlóan alakult idővel. Lásd 4.4 és 4.5 pont.
-
táblázat: Anti-TT IgG-szint (átlag±SE) az idő függvényében
Időpont Nipokalimab (n = 16)NE/ml Kontroll (n = 15)NE/ml Kiindulás 1,97±0,612 2,38±0,538 2. hét 3,38±0,325 4,92±0,619 4. hét 1,63±0,269 4,56±0,591 8. hét (4 héttel az utolsó dózist követően) 2,39±0,491 3,87±0,538 16. hét (12 héttel az utolsó dózist követően) 2,53±0,223 3,20±0,474 SE (standard error) = standard hiba Immunogenitás
Gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) nagyon gyakran mutattak ki, alacsony titerben. Ugyanakkor nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a gyógyszerellenes antitestek hatást gyakorolnának a farmakokinetikai tulajdonságokra, a farmakodinámiára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
MOM-M281-011 vizsgálat (felnőttek)
A nipokalimab felnőttek generalizált myasthenia gravisának kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek a későbbiekben beléphettek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisba, amelyben minden beteg nipokalimabot kapott.
A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akik a szűréskor megfeleltek az alábbi, fő kritériumoknak:
-
betegségük az Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány (MGFA) klinikai klasszifikációja szerinti II–IV. stádiumú,
-
MG-ADL- (MG-Activities of Daily Living, Myasthenia gravis – mindennapi tevékenységek) összpontszámuk ≥6,
-
a vizsgálat megkezdése előtt stabil dózisú standard kezelést kaptak, beleértve az acetilkolin-észteráz- (AChE-) inhibitorokat, a szteroidokat vagy a nem szteroid immunszuppresszív kezeléseket (non-steroidal immunosuppressive therapies, NSISTs) is, akár kombinációban, akár monoterápiában.
Összesen 196 beteget (autoantitest-jelenléttel vagy anélkül) randomizáltak, akik vagy nipokalimab + standard kezelést (n = 98) vagy placebo + standard kezelést (n = 98) kaptak. Ezek közül a betegek közül 153 volt antitestpozitív (n = 77 a nipokalimab-, n = 76 a placebocsoportban). A betegeket a javasolt adagolási rend szerint kezelték nipokalimabbal (lásd 4.2 pont).
A 153, antitestpozitív beteg közül 88% volt antitestpozitív az AChR, 10% volt antitestpozitív a MuSK, és 2% volt antitestpozitív az LRP4 tekintetében. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok esetén, beleértve a szűréskori medián életkort (52 [20–81] év, a betegek 24%-a ≥65 éves), a
diagnózis óta eltelt medián időtartamot (6 [0–38] év), a nemet (60% nő) és a rasszt (63% fehér bőrű, 32% ázsiai). Az átlagos MG-ADL összpontszám 9,2, és az átlagos kvantitatív myasthenia gravis-összpontszám 15,4 volt.
A vizsgálat megkezdésekor mindkét terápiás csoportban a betegek több mint 97%-a kapott stabil, standard háttérkezelést. A kezelés alatt 85%-uk kapott AChE-inhibitort, 66% kapott szteroidokat, és 54% kapott nem szteroid immunszuppresszív kezelést (NSISTs) stabil dózisban.
A nipokalimab hatásosságát a Myasthenia gravis – mindennapi tevékenységek (MG-ADL) skálával mérték, ami a generalizált myasthenia gravis mindennapi funkciókra gyakorolt hatását értékeli. Az összpontszám 0 és 24 közé esik, ahol a magasabb pontszám nagyobb mértékű károsodást jelez. Ebben a vizsgálatban az MG-ADL-ben kifejezett terápiás választ az MG-ADL-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított, legalább 2 pontos csökkenésével definiálták. A nipokalimab hatásosságát a kvantitatív myasthenia gravis- (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG-) összpontszám segítségével is mérték, ami az izomgyengeséget méri. A lehetséges összpontszám 0 és 39 közé esik, ahol a nagyobb pontszám súlyosabb károsodást jelez. A QMG-ben kifejezett terápiás választ a QMG-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított, legalább 3 pontos csökkenésével definiálták.
Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket a 4. táblázat mutatja. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a nipokalimab javára az MG-ADL és a QMG kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásaiban.
-
-
táblázat: Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos klinikai terápiás válaszok összefoglalása
Nipokalimab (n = 77)LS átlaga (SE) Placebo (n = 76)LS átlaga (SE) Nipokalimab melletti változás a placebóhoz képestLS átlagának különbsége(95%-os CI) p-érték MG-ADL1 -4,68 (0,324) -3,29 (0,333) -1,39(-2,31; -0,47) 0,003 QMG2 -4,77 (0,488) -1,90 (0,491) -2,87(-4,23; -1,50) < 0,001 MG-ADL-reszponder, a 22., 23.és 24. hetek alatti átlagos változás alapján3 68,8% 52,6% 16,2(0,9; 31,5) 0,021 MG-ADL-reszponder, a 4. héttől a 24. hétig4 55,8% 26,3% 29,5(14,7; 44,4) - Az MG-ADL ≥50%-os javulása a 22., 23. és 24. hetek alattiátlagos változás alapján5 46,8% 25,0% 21,8(7,0; 36,6) - LS (least square) mean = legkisebb négyzetek átlaga
1 Átlagos változás a vizsgálat megkezdéséhez képest a 22., a 23. és a 24. hétre.
2 Átlagos változás a vizsgálat megkezdéséhez képest a 22. és a 24. hétre.
3 Az átlagos változás a 22., a 23. és a 24. hétre legalább 2 pontos javulást jelent a kiindulási értékhez képest.
4 Az MG-ADL-összpontszám legalább 2 pontos javulása a 4. héten és a 24. héten, és legalább 2 pontos javulás a 6. héttől a
23. hétig, amelynél nem több mint 2, nem egymást követő kiugrás (amikor a javulás kevesebb mint 2 pontos) megengedett.
5 Az átlagos változás a 22., a 23. és a 24. héten legalább 50%-os javulást jelent a kiindulási értékhez képest.
A terápiás válasz időbeni alakulása (kettős vak fázis)
A placebóval összehasonlítva a nipokalimabnál 24 héten át javulást figyeltek meg
A terápiás válasz időbeni lefolyását az elsődleges hatásossági végpont (MG-ADL) és a fő másodlagos hatásossági végpont (QMG) vonatkozásában az 1. ábra mutatja.
1. ábra: Az MG-ADL-összpontszámban (A) és a QMG-összpontszámban (B) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás legkisebb négyzetes becslésének átlaga, 24 hét alatt
Az idő múlásával a betegek nagyobb aránya ért el tartós, MG-ADL-ben (>2 pontos javulás a 2. héttől a 24. hétig) és QMG-ben (>3 pontos javulás a 2. héttől a 24. hétig) kifejezett terápiás választ a nipokalimab-csoportban (45,5%, illetve 33,8%), szemben a placebocsoporttal (21,1%, illetve 7,9%).
A terápiás válasz időbeni alakulása (nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázis)
A kettős vak, placebokontrollos fázisban a 153, antitestpozitív beteg közül 137 lépett be a nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisba, hogy nipokalimabot kapjon. Az elemzés időpontjában azoknál a betegeknél, akik kezdetben nipokalimabot kaptak a kettős vak fázis alatt, majd a nyílt elrendezésű kiterjesztett fázis első 48 hete (n = 52) és 84 hete (n = 20) alatt továbbra is nipokalimabot kaptak, az MG-ADL- és QMG-összpontszám átlagos javulása fennmaradt.
Gyermekek és serdülők
80202135MYG2001 vizsgálat (serdülő kohorsz)
A nipokalimab generalizált myasthenia gravisban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegek kezelése esetén mutatott farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságait és hatásosságát egy folyamatban lévő, nyílt elrendezésű vizsgálatban, a 24. héten értékelték.
A vizsgálat fő beválasztási kritériumai az alábbiak:
-
az MGFA klinikai klasszifikációja szerinti II–IV. stádium;
-
AchR- vagy MuSK-elleni autoantitest-pozitivitás;
-
a szűrés előtt stabil dózisú standard kezelést kaptak, beleértve az AChE-inhibitorokat, a szteroidokat vagy az NSIST-eket is, akár kombinációban, akár monoterápiában.
A nyolc beteg medián életkora a szűréskor 13,5 év volt (tartomány: 12–16 év), és a diagnózis óta eltelt medián időtartam 3,6 év volt (tartomány: 0,8–11,5 év). Hét beteg volt nő, 5 volt ázsiai, 1 volt fekete bőrű, és 2 volt ismeretlen rasszba tartozó. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos (SD) MG-ADL-összpontszám 4,4 (2,26) volt, az átlagos (SD) QMG-összpontszám pedig 13,3 (4,13). Minden beteg AChR-antitest-pozitív volt. A vizsgálat megkezdésekor 4 beteg kapott AChE-inhibitort, 6 kapott szteroidot, és 7 kapott NSIST-et, stabil dózisban.
A 8 gyermek és serdülő beteg közül 7-et értékeltek 24 héten keresztül, akik a nipokalimabot a javasolt adagolási rend szerint kapták (lásd 4.2 pont). Az elsődleges végpont a nipokalimab össz-IgG szérumszintre gyakorolt hatása volt. A 24. héten a vizsgálat megkezdésétől kezdve, az adagolás előtti medián teljes IgG-szérumszint százalékos csökkenése (n = 7) 73,3% volt, ami konzisztens volt a generalizált myasthenia gravisban felnőttekkel végzett vizsgálatban észlelt IgG-csökkenéssel.
Az MG-ADL-ben a 24. héten bekövetkezett átlagos (SD) változás -2,57 (0,535) volt, a QMG-ben a
24. héten bekövetkezett átlagos (SD) változás pedig -4,93 (3,81) volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Imaavy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a myasthenia gravis kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
Eloszlás
Az átlagos (SD) eloszlási térfogat 2,84 (0,63) liter vagy 0,0359 (0,0087) l/kg.
Biotranszformáció
A nipokalimab várhatóan – az endogén IgG-vel megegyező módon – katabolikus útvonalakon keresztül, proteolitikus enzimek által bomlik le kisebb peptidekké és aminosavakká.
Elimináció
A nipokalimab koncentrációfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat mutat. Egyszeri 15 mg/ttkg nipokalimab intravénás alkalmazása után az átlagos clearance 0,0627 l/óra, és a felezési idő 29,3 óra. Az alkalmazás abbahagyását követően a szérum IgG-koncentrációja hozzávetőlegesen 8 héten belül visszatér a kiindulási szintre.
Linearitás/nonlinearitás
A nipokalimab nem lineáris, dózisfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat mutat. A nipokalimab egészséges résztvevőknek 0,3–60 mg/ttkg dózistartományban adott, egyszeri intravénás infúziója után a Cmax a dózissal arányos módon növekedett, míg az AUC a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett.
A nipokalimab viszonylag rövid felezési ideje miatt a javasolt fenntartó dózis (lásd 4.2 pont) szerinti ismételt adagolás az idő előrehaladtával sem eredményezte a gyógyszer akkumulációját.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A nipokalimab farmakokinetikai tulajdonságait gMG-ben szenvedő, 12–17 éves gyermek és serdülő betegeknél értékelték (n = 8). A nipokalimabbal a javasolt adagolási rend (lásd 4.2 pont) szerint végzett kezelést követően a megfigyelt nipokalimab-szérumkoncentráció hasonló volt a gMG-ben szenvedő felnőtt és gyermek vagy serdülőkorú betegeknél (5. táblázat).
-
táblázat: A nipokalimab szérumkoncentrációja gMG-ben szenvedő felnőtt és gyermek vagy serdülőkorú betegeknél
| Időpont | Expozíciós paraméter | Gyermekek és serdülők (n = 8)Medián (IQ tartomány) | Felnőttek (n = 97) Medián (IQ tartomány) |
| Kezdő dózis | Ceoi,ld (μg/ml) | 701 (673; 922) | 864 (774; 1000) |
| Ctrough (µg/ml) | 0,01 (BQL; 0,02) | 0,02 (BQL; 0,03) | |
| Fenntartó dózisok | Ceoi,ss (μg/ml) | 394 (335; 491) | 424 (392; 479) |
| Ctrough,ss (μg/ml) | BQL | BQL |
BQL (Below Quantification Limit) = a mennyiségi meghatározás határértéke alatti, azaz < 0,01 µg/ml; Ceoi,ld (end of infusion concentration after initial dose) = az infúzió végén elért koncentráció 30 mg/ttkg kezdő dózist követően; Ctrough,ld = a dózis beadása előtti koncentráció a 2. héten, 30 mg/ttkg kezdő dózist követően; Ceoi,ss (end of infusion concentrations at steady state) = az infúzió végén elért koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban, kéthetenként alkalmazott 15 mg/ttkg fenntartó dózist követően; Ctrough,ss = a dózis beadása előtti koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban, 15 mg/ttkg fenntartó dózist követően; IQ (interquartile) = interkvartilis.
Idősek
A nipokalimabbal végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves vagy idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen állapítani, hogy ők eltérően reagálnak-e a kezelésre, mint a fiatalabb felnőtt betegek. Nem észleltek nyilvánvaló különbségeket a clearance-ben és az eloszlási térfogatban a
legalább 65 éves betegeknél, a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Életkor, nem és etnikai hovatartozás
Az életkor, a nem és a rassz hatásait értékelő populációs farmakokinetikai analízis nem utalt arra, hogy ezeknek a kovariánsoknak bármilyen, klinikailag releváns hatása lenne a nipokalimab-expozícióra.
Testtömeg
A testtömeg befolyásolja a nipokalimab szisztémás expozícióját. A javasolt, testtömeg alapú adagolást (mg/ttkg) a betegek eltérő testtömege indokolja.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatot. A vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a nipokalimab farmakokinetikai tulajdonságait. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek is részt vettek, a vesefunkció nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a nipokalimab látszólagos clearance-ére. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatot. A nipokalimabot nem metabolizálják a citokróm P450 enzimek, ezért a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a nipokalimab farmakokinetikai tulajdonságait. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben enyhe és korlátozott számban közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek is részt vettek, a májfunkció nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a nipokalimab látszólagos clearance-ére. A májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - IMAAVY 185 MG/ML
arginin-hidroklorid hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin
poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg
2 év. Hígítás után
Mikrobiológiai szempontból – kivéve, ha a hígítás módszere eleve kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát – a hígított oldatot (lásd 6.6 pont) az előkészítés után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények betartásáért a felhasználó felel. Ha az azonnali beadás nem lehetséges, a hígított oldat hűtőszekrényben, 2 °C – 8 °C-on, legfeljebb 24 órán át tárolható, és további 12 órán át tárolható szobahőmérsékleten, 15 °C – 30 °C-on, beleértve az infúzió beadásának időtartamát is. Nem fagyasztható!
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
300 mg nipokalimabot tartalmazó, 1,62 ml, oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum, egy egyszer használatos, I. típusú injekciós üvegben, elasztomer dugóval, rolnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal lezárva. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
1200 mg nipokalimabot tartalmazó, 6,5 ml, oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum, egy egyszer használatos, I. típusú injekciós üvegben, elasztomer dugóval, rolnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal lezárva. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
A beadás előtt az Imaavy egyadagos injekciós üveg tartalmát hígítani kell 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban.
Előkészítés
Az oldatos infúziót aszeptikus technikát alkalmazva, az alábbiak szerint készítse el:
-
A javasolt első, 30 mg/ttkg kezdő dózishoz vagy az ezt követő, minden 2. héten adandó,
15 mg/ttkg-s dózishoz a beteg aktuális testtömege alapján számolja ki a dózist (mg), az ehhez szükséges koncentrátum össztérfogatát (ml), valamint a szükséges injekciós üvegek számát. Minden egyes injekciós üvegben a koncentráció 185 mg/ml.
-
Ellenőrizze, hogy az oldat mindegyik injekciós üvegben színtelen vagy enyhén barnás színű, tiszta vagy enyhén opálos, és látható részecskéktől mentes. Ne alkalmazza, ha látható részecskék vannak benne, vagy ha az oldat elszíneződött (nem színtelen vagy enyhén barnás színű). Ne rázza fel!
-
Óvatosan szívja fel az injekciós üveg(ek)ből a koncentrátum kiszámított térfogatát. Az injekciós üvegekben lévő, fel nem használt maradékot meg kell semmisíteni.
-
A koncentrátum teljes felszívott térfogatát 40 kg vagy azt meghaladó testtömegű betegek számára egy 250 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó intravénás zsákba juttatva kell hígítani, a kevesebb mint 40 kg testtömegű betegek számára pedig egy 100 ml,
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó intravénás zsákba juttatva kell hígítani. Kizárólag poliolefinből, polipropilénből vagy PVC-ből készült infúziós zsák használható.
-
Az oldat összekeveréséhez legalább tízszer, óvatosan fordítsa meg az infúziós zsákot. Ne rázza fel!
-
Szemmel ellenőrizze, hogy homogén oldatot kapott-e. Ne használja fel, ha az oldat szemcsés anyagot tartalmaz vagy elszíneződött.
Alkalmazás
-
A hígított oldatot intravénás infúzióban adja be, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjemegkötésű, poliéterszulfon vagy poliszulfon, beépített vagy rászerelt szűrővel (pórusméret 0,2 mikrométer vagy annál kisebb) ellátott infúziós szereléken keresztül. Az infúziós szereléknek polibutadiénből, polietilénből, poliuretánból, polipropilénből vagy PVC-ből kell készülnie.
-
Ne infundálja a hígított koncentrátumot más gyógyszerekkel egyidejűleg, ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
-
Intravénásan adja be az infúziót, az első adag (30 mg/ttkg) esetén megközelítőleg 30 perc alatt, és a rákövetkező adagokat (15 mg/ttkg) körülbelül 15 perc alatt.
-
Ha a beadás alatt mellékhatás jelentkezik, az infúziót le lehet lassítani vagy abba lehet hagyni, a kezelőorvos megítélése szerint.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.