VILDAGLIPTIN HEXAL 50 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VILDAGLIPTIN 50 MG
A vildagliptin 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
monoterápiaként olyan betegeknél, akiknél a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.
-
más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a diabetes kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).
Adagolás
Felnőttek
Monoterápiaként, továbbá metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi dózisa 100mg, melyből 50mg-ot reggel 50mg‑ot pedig este kell bevenni.
Egy szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazva a vildagliptin javasolt dózisa naponta egyszer 50mg, reggel bevéve. Ebben a betegcsoportban a napi egyszer 100mg vildagliptin nem volt hatásosabb, mint a napi egyszeri 50mg vildagliptin.
Szulfonilureával kombinációban alkalmazva, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell egy alacsonyabb szulfonilurea dózis adását.
100mg-ot meghaladó dózisok alkalmazása nem javasolt.
Amennyiben a Vildagliptin HEXAL egy dózisa kimarad, akkor azt a betegnek be kell vennie, amint eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózist bevenni.
A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Idősek (≥65év)
Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd még 5.1 és 5.2pont).
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥50ml/perc) nem szükséges módosítani a dózist. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél a Vildagliptin HEXAL javasolt dózisa naponta egyszer 50mg (lásd még 4.4, 5.1 és 5.2pont).
Májkárosodás
A Vildagliptin HEXAL-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje meghaladja a normálérték felső határának a 3-szorosát (lásd még 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A Vildagliptin HEXAL alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél (18éves kor alatt). A Vildagliptin HEXAL biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vildagliptin HEXAL étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános megfontolások
A Vildagliptin HEXAL nem helyettesíti az inzulint az inzulinkezelésre szoruló betegeknél. A Vildagliptin HEXAL nem használható 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére.
Vesekárosodás
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a Vildagliptin HEXAL-t ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2pont).
Májkárosodás
A Vildagliptin HEXAL nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának a 3-szorosát (lásd még 4.2 és 5.2pont).
Májenzimek ellenőrzése
Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről. Ezekben az esetekben a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, klinikai következmények nélkül, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Vildagliptin HEXAL-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Vildagliptin HEXAL-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan kell ellenőrizni. Azoknál a betegeknél, akiknél megnő a transzamináz-szint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt a Vildagliptin HEXAL-kezelés leállítása.
Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Vildagliptin HEXAL alkalmazását abba kell hagyni.
A Vildagliptin HEXAL-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Vildagliptin HEXAL-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Szívelégtelenség
A New York Heart Association (NYHA) I-III-as funkcionális stádiumába tartozó betegekkel végzett vildagliptin klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin-kezelés nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III-as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek (lásd még 5.1pont).
Nincs klinikai tapasztalat a NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin‑kezeléséről, így alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.
Bőrbetegségek
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál beszámoltak bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről (lásd 5.3pont). Habár a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók nagyobb incidenciáját, csupán korlátozottan állt rendelkezésre tapasztalat a diabeteses betegek bőr-szövődményeivel kapcsolatosan.
Továbbá, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról.
Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptint nem szabad újra kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében egy alacsonyabb szulfonilurea dózis adása mérlegelhető.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, nem valószínű, hogy interakcióba lép azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és glibenklamiddal
Az ezekkel az orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.
Digoxin (P-gp szubsztrát), warfarin (CYP2C9 szubsztrát)
Az egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjában azonban ezt eddig nem állapították meg.
Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal
Interakciós vizsgálatokat egészséges alanyok bevonásával végeztek, amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.
Terhesség
A vildagliptin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Emberre nézve a potenciális kockázat nem ismert.
Humán adatok hiányában a Vildagliptin HEXAL a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vildagliptin kiválasztódik a tejbe. A Vildagliptin HEXAL nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
Termékenység
A vildagliptinnel nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
Biztonságossági adatokat összesen 5451olyan betegről gyűjtöttek, akik 100mg-os napi dózisban (naponta kétszer 50mg) kaptak vildagliptint a legalább 12hétig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 4622beteg kapott vildagliptint monoterápiában, 829beteg pedig placebót.
Ezekben a vizsgálatokban a mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. Hypoglykaemiáról beszámoltak olyan betegeknél, akik a vildagliptint szulfonilureával és inzulinnal egyidejűleg kapták. A vildagliptin alkalmazásával összefüggésben akut pancreatitis kockázatát jelentették (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Kontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a vildagliptint monoterápiában vagy kiegészítő kezelés formájában kapó betegeknél
| Szervrendszer – mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nasopharyngitis | Nagyon gyakori |
| Felső légúti fertőzés | Gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Hypoglykaemia | Nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori |
| Tremor | Gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Homályos látás | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Székrekedés | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is | Gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Flatulencia | Nem gyakori |
| Pancreatitis | Ritka |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Hepatitis | Nem ismert* |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Hyperhidrosis | Gyakori |
| Kiütés | Gyakori |
| Pruritus | Gyakori |
| Dermatitis | Gyakori |
| Urticaria | Nem gyakori |
| Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve | Nem ismert* |
| Cutan vasculitis | Nem ismert* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Arthralgia | Gyakori |
| Myalgia | Gyakori |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Erectilis dysfunctio | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Asthenia | Gyakori |
| Perifériás oedema | Gyakori |
| Kimerültség | Nem gyakori |
| Hidegrázás | Nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem gyakori |
| Testtömeg-növekedés | Nem gyakori |
* A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.
Kiválasztottmellékhatásokismertetése
Májkárosodás
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről beszámoltak. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés leállítását követően visszatértek a normálértékre. A 24hétig tartó, monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája 0,2% volt napi egyszer 50mg vildagliptin esetén, 0,3% napi kétszer 50mg vildagliptin mellett és 0,2% az összes komparátor esetén. A transzamináz-szintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
Angiooedema
A vildagliptin alkalmazásakor ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint angiotenzin‑konvertáló‑enzim‑gátlóval (ACE-gátlóval) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során megszűnt.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori (0,4%) volt, amikor a vildagliptint monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be súlyos vagy komoly hypoglykaemiás esetekről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadásakor a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. A vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges alanyok 10napon keresztül kaptak vildagliptint. 400mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. 600mg-os dózis mellett egy alanynál lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin-foszfokináz (CPK), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további alany tapasztalt lábödémát, melyet két esetben paresthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Kezelés
Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) eltávolítható hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - VILDAGLIPTIN 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, dipeptidil peptidáz 4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív DPP-4 inhibitor.
Hatásmechanizmus
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű fehérje) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Farmakodinámiás hatások
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél lényegesen javította a béta‑sejt-működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia vizsgálattal mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.
Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.
Az inkretin hormon magasabb szintjei miatt a hyperglykaemia alatt fokozódó inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepaticus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását nem észlelték a vildagliptin-kezelés kapcsán.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Több mint 15000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktív-kontrollos, 2éves kezelési időtartamot meghaladó klinikai vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000beteg kapott napi egyszer 50mg vagy napi kétszer 50mg vagy napi egyszer 100mg vildagliptint. Több mint 5000férfi- és több mint 4000nőbeteg kapott napi 50mg vagy 100mg vildagliptint. A napi egyszer 50mg vagy napi 100mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900beteg volt 65éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.
Összességében a monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adott vildagliptin, a kiindulási értékhez képest mért, klinikailag releváns HbA1c‑szint csökkenés alapján, javította a glykaemiás kontrollt a vizsgálat megkezdése és befejezése közötti időszakban (lásd 2. táblázat).
A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés mértéke vildagliptin mellett nagyobb mértékű volt azoknál a betegeknél, akiknek nagyobb volt a kiindulási HbA1c-értékük.
Egy 52hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50mg) 1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2g/nap értékig emelték) 1,6%-os csökkenést tapasztaltak, és nem értek el statisztikai non-inferioritást. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága.
Egy 24hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett -1,20%, a roziglitazon mellett -1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6kg), míg azoknál a betegeknél, akik vildagliptint kaptak, nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin esetében (2,1%) mint a roziglitazon-csoportban (4,1%).
Egy, 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,5% volt a vildagliptin és 0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el.
A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3kg-os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg ‑ átlagos dózis a két év alatt: 4,6mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c‑érték átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg változása a vildagliptin mellett -0,2kg, míg a glimepirid mellett +1,6kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c‑érték mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, továbbá a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI: -0,11; 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4kg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a kezdeti kezelésként adott fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg-ra vagy naponta kétszer 50mg/1000mg-ra) hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000mg metformin 1,36%-kal és a naponta kétszer 50mg vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Nagyobb csökkenést észleltek a ≥10,0%-os kiindulási HbA1c‑szinttel rendelkező betegeknél.
Egy 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek, a napi egyszeri 50mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos (n=294) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél (n=221). A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 68,8%-át és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis sorrendben 56egység és 51,6egység volt). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t, a placebóhoz képest (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt).
Egy 24hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről bekövetkező, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76% volt.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről bekövetkező, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal és inzulinnal kezelt alcsoportban a HbA1c-érték placebóra korrigált átlagos csökkenése 0,63%, míg a metformin nélkül inzulinnal kezelt csoportokban 0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% a placebocsoportban pedig 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7kg).
Egy másik, 24hetes, előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, inzulinnal nem megfelelően beállított (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80NE/nap) betegekkel végzett vizsgálatban, a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt (22,9%) a vildagliptin‑csoportban, mint a placebocsoportban (29,6%).
Egy 52hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegek bevonásával, hogy értékeljék a naponta kétszer 50mg vildagliptin (n=128) balkamrai ejekciós frakcióra (left-ventricular ejection fraction, LVEF) gyakorolt, placebóhoz (n=126) viszonyított hatását. A vildagliptin nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében hasonlók voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, de az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-érték csökkenése a placebóhoz képest kisebb volt (0,3%-os különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% a placebocsoportban pedig 5,6% volt.
Egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot (VERIFY) végeztek 2-es típusú cukorbetegek részvételével, hogy értékeljék a korai kombinációs terápiaként adott vildagliptin és metformin (n=998) hatását, a standard ellátást jelentő, metformin monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, n=1003) kezelés hatásával szemben, az újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél.
A vizsgálat 5éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50mg vildagliptin és metformin kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50hetes, a komparátorok esetében átlag 49hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta‑analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés a komparátorokhoz viszonyítva nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív- és placebo-komparátorok esetén [Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI 0,61–1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget a vildagliptin-csoportban 41betegnél (0,43%), illetve a komparátorcsoportban 32betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68–1,70).
2. táblázatA vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)
| Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok | Átlagos kiindulási HbA1c (%) | A HbA1c átlagos változása a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva | A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten (95%-os CI) |
| 2301. vizsgálat: napi kétszer 50mg vildagliptin (n=90) | 8,6 | -0,8 | -0,5* (–0,8; –0,1) |
| 2384. vizsgálat: napi kétszer 50mg vildagliptin (n=79) | 8,4 | -0,7 | -0,7* (–1,1; –0,4) |
| Kiegészítő / kombinációs terápiás vizsgálatok | * p<0,05 a placebóhoz viszonyítva | ||
| Vildagliptin napi kétszer 50mg + metformin (n=143) | 8,4 | -0,9 | -1,1* (–1,4; –0,8) |
| Vildagliptin napi 50mg + glimepirid (n=132) | 8,5 | -0,6 | -0,6* (–0,9; –0,4) |
| Vildagliptin napi kétszer 50mg + pioglitazon (n=136) | 8,7 | -1,0 | -0,7* (–0,9; –0,4) |
| Vildagliptin napi kétszer 50mg + metformin + glimepirid (n=152) | 8,8 | -1,0 | -0,8* (–1,0; –0,5) |
| * p< 0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva | |||
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Éhgyomorra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a Vildagliptin HEXAL étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kis mértékben (9,3%) kötődik plazmafehérjékhez és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71liter, ami extravascularis eloszlásra utal.
Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vese mikroszómákon nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptin hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP‑4‑hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metbolikus clearance-ét.
Elimináció
[14C]-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz-plazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13l/óra. Intravénás beadást követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Orális beadást követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nonlinearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
Jellemzők különleges betegcsoportoknál
Nem
Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női alanyok között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.
Idősek
Egészséges időseknél (≥70év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100mg dózis mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40év) egészséges alanyokkal összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.
Májkárosodás
A májkárosodás hatásait a vildagliptin farmakokinetikájára a Child-Pughpontszám szerint enyhe, közepesen súlyos fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (6ponttól [közepes] 12pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges alanyokhoz viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció értéke 20%-kal, míg a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 8%-kal csökkent, illetve súlyos májkárosodásban az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.
Vesekárosodás
Egy többszöri adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance szerint definiált, különböző fokú, krónikus vesekárosodásban (enyhe: 50‑<80ml/perc, közepesen súlyos: 30‑<50ml/perc és súlyos: <30ml/perc) szenvedő betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.
A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-je az enyhe, közepesen súlyos fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben az 1,4-szeresére, 1,7‑szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-je az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan sorrendben az 1,5‑szeresére, 3-szorosára és 7‑szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos vesekárosodásban szenvedőkhöz hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2–3-szor nagyobbak voltak, mint a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4órával kezdett művesekezelés 3–4óra alatt 3%-ot).
Etnikai csoportok
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - VILDAGLIPTIN 50 MG
mikrokristályos cellulóz
karboximetilkeményítő-nátrium
laktóz
magnézium-sztearát
A tabletták 28, 30, 56 vagy 60db tablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.