ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML KONCENTRÁTUM DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ

doxorubicin
2

Anthracyclinek és rokon vegyületek CYTOTOXIKUS ANTIBIOTIKUMOK ÉS ROKON VEGYÜLETEK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML KONCENTRÁTUM DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

koncentrátum infúzióhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Accord Healthcare S.L.U.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 04. 16.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ZOLSKETIL 2 MG/ML

Javallatok

A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása javallott:

Monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek, fokozott cardialis veszélyeztetettség esetén.
Előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalú platina-alapú kezelés sikertelen volt.
Bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, vagy arra alkalmatlanok.
AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb mint 200 CD4 limfocita/mm³) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazható, mint első vonalú szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalú kemoterápia AIDS-KS betegeknél, ha az előzőleg alkalmazott vinka-alkaloid, bleomicin és doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása felnőtteknél javallott.

Adagolás

A ZOLSKETIL pegylated liposomal kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni.

Adagolás

Emlő-/Ováriumkarcinóma

A ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisa 50 mg/m² négyhetente intravénásan; a kezelést a betegség progressziójáig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja.

Myeloma multiplex

A ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisa 30 mg/m² a bortezomib 3 hetes adagolási sémájának

napján, 1 órás infúzióban, közvetlenül a bortezomib infúzió után adva. A bortezomib séma

1,3 mg/m² dózisból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3 hetente ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és tolerálja a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi dózisa legfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag indokolt. A bortezomib egyes dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

AIDS-hez társuló KS

A ZOLSKETIL pegylated liposomal-t intravénásan kell adni 20 mg/m² dózisban 2 - 3 hetente. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhalmozódás és a toxicitás fokozódása nem zárható ki. A betegeket 2 – 3 hónapon át kezelni kell a megfelelő terápiás válasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás válasz fenntartása érdekében.

Minden beteg esetén

Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai jeleit észleli, azonnal fel kell függeszteni az infúzió adását, megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd újraindítani az infúziót kisebb sebességgel.

Útmutatás a ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisának módosításához

Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy hematológiai toxicitás észlelésekor csökkenthető a gyógyszerdózis, ill. növelhető az egyes dózisok közötti időintervallum. A ZOLSKETIL pegylated liposomal ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát.

A PPE-re (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeknél jelentkeznek, a javasolt 2 – 3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók.

A hematológiai toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegeknél szükségessé váló dózismódosítást a 4. táblázatot követően találja.

táblázat. Palmo-plantaris erythrodysaesthesia

	Az előző pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása óta eltelt hetek száma
A toxicitás súlyossági foka a jelenlegi értékelésalapján	4 hét	5 hét	6 hét
1. fokú	Beadható az esedékes	Beadható az esedékes	25%-kal csökkenteni
(a mindennapi életvitelt	dózis, kivéve,	dózis, kivéve,	kell a dózist, és vissza
nem akadályozó enyhe	ha korábban már	ha korábban már	kell térni a
erythema, duzzanat	észleltek 3 - 4. fokú	észleltek 3 - 4.fokú	négyhetenkénti

vagy hámlás)	toxikus bőrreakciót –	toxikus bőrreakciót –	adagoláshoz
	ebben az esetben 1 hetes	ebben az esetben 1 hetes
	várakozás szükséges	várakozás szükséges
2. fokú(a szokványos fizikai aktivitást csak részben akadályozó erythema, hámlás vagy duzzanat; apró, 2 cm-nél kisebb átmérőjű hólyagok vagyfekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz
3. fokú(a járást vagy a mindennapi életvitelt akadályozó hólyag- és fekélyképződés vagy duzzanat; szokásos ruházat viselése nem lehetséges)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni
4. fokú(fertőzéses szövődményhez vezető, ágyhoz kötöttséget okozó, vagy kórházi kezelést igénylő diffúzvagy körülírt folyamatok)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni

táblázat. Stomatitis

	Az előző pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása óta eltelt hetek száma
A toxicitás súlyosságifoka a jelenlegi értékelés alapján	4 hét	5 hét	6 hét
1. fokú (fájdalmatlan fekélyek, erythema vagy enyheérzékenység)	Beadható az esedékes dózis, kivéve,ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist –ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges	Beadható az esedékes dózis, kivéve,ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist –ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelésétmeg kell szüntetni
2. fokú(fájdalmas, azonban a táplálkozást nem akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelésétmeg kell szüntetni
3. fokú(fájdalmas, a táplálkozást akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni

4. fokú(enteralis vagy parenteralis táplálás szükséges)

Egy hét várakozás szükséges

A kezelést abba kell hagyni

táblázat. Hematológiai toxicitás (abszolút neutrophilszám (ANC) vagy thrombocytaszám) – emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek kezelése

Súlyossági fok	ANC	Thrombocytaszám	Módosítás
1. fokú	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
2. fokú	1000 – < 1500	50 000 – < 75 000	Várni, amíg ANC ≥ 1500 és a thrombocytaszám ≥ 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
3. fokú	500 – < 1000	25 000 – < 50 000	Várni, amíg ANC ≥ 1500 és a thrombocytaszám ≥ 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
4. fokú	< 500	< 25 000	Várni, amíg ANC ≥ 1500 és a thrombocytaszám ≥ 75 000; ezt követően 25%-kal csökkenteni kell a dózist, vagy növekedési faktor adása mellett folytatni a teljesdózissal történő kezelést.

Azoknál a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akiknél palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) vagy stomatitis lép fel, a pegilált liposzómás doxorubicin dózisát sorrendben a fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél végzett klinikai vizsgálat során alkalmazott egyéb adagolási rend módosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál.

táblázat. Dózismódosítás pegilált liposzómás doxorubicin + bortezomib kombinációs

kezeléshez – myeloma multiplexes betegek

A beteg státusza	Pegilált liposzómás doxorubicin	Bortezomib
Láz ≥ 38 °C és ANC< 1000/mm³	Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik,akkor a következő dózist 25%-kal csökkenteni kell.	A következő dózist 25%-kal csökkenteni kell.
Minden ciklus 1. napja utáni bármelyik gyógyszeradagolási napon:Thrombocytaszám < 25 000/mm³ Hemoglobin < 8 g/dlANC < 500/mm³	Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a dózist 25%-kal csökkenteni kell a következő ciklusok során, amennyiben a bortezomib dózisát haematológiai toxicitás miattcsökkentették.^*	Nem adható; ha egy cikluson belül 2 vagy annál több dózist nem adtak be, akkor a következő ciklusok során a dózist 25%-kal csökkenteni kell.

3. vagy 4. fokú nem haematológiai, gyógyszerrel összefüggő toxicitás	Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes továbbidózist 25%-kal csökkenteni kell.	Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és azösszes további dózist 25%-kal csökkenteni kell.
Neuropathiás fájdalom vagy perifériás neuropathia	Dózismódosítás nem szükséges.	Lásd a bortezomib alkalmazásielőírását.

*A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatos további információért lásd a bortezomib alkalmazási előírását.

AIDS-KS-ben szenvedő, ZOLSKETIL pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél a hematológiai toxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés felfüggesztését vagy elhalasztását teheti szükségessé. A ZOLSKETIL pegylated liposomal-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrophilszám (ANC) < 1000/mm³ és/vagy a thrombocytaszám < 50 000/mm³. Granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF vagy granulocita-makrofág-kolónia stimuláló faktor GM-CSF) adható egyidejű terápiaként a fehérvérsejtszám növelésére, ha az ANC < 1000/mm³ a következő kezelési ciklusokban.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

A pegilált liposzómás doxorubicin normálisnál magasabb összbilirubinszintű betegek kis létszámú csoportján meghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti alanyoknál mért értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor csökkentett dózisban kell alkalmazni a pegilált liposzómás doxorubicint, az emlő- és ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2 – 3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell csökkentetni az első dózist. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első dózist. Ha a beteg a szérum-bilirubinszint emelkedése vagy a májenzimek aktivitásának fokozódása nélkül tolerálja az első dózist, a második ciklusban a dózis a következő dózisszintre emelhető. Nevezetesen, 25%-kal csökkentett első dózis alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első dózis után a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető a dózis a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzim-aktivitás mellett is adható pegilált liposzómás doxorubicin. A pegilált liposzómás doxorubicin beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével – GPT (ALAT)/GOT (ASAT), alkalikus foszfatáz, bilirubinszint – ellenőrizni kell a májműködést.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a 30 – 156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a doxorubicin clearance-e nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegek körében nem gyűjtöttek adatokat.

AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek

Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat ZOLSKETIL pegylated liposomal-kezelést

illetően, a ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Idősek

Populációs vizsgálatok eredményei alapján az életkor (a 21 – 75 éves tartományban) nem befolyásolja

számottevően a doxorubicin farmakokinetikai jellemzőit.

Az alkalmazás módja

A ZOLSKETIL pegylated liposomal intravénás infúzióban kerül beadásra. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos különleges óvintézkedéseket (lásd

6.6 pont).

A pegilált liposzómás doxorubicint tilos bólus injekcióban vagy hígítatlan oldatban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a pegilált liposzómás doxorubicin infúziós szerelékét javasolt egy 50 mg/ml-es (5%-os) intravénás glükóz-oldat infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni. Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A pegilált liposzómás doxorubicint tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont).

A 90 mg-nál kisebb dózisokhoz: hígítsa a pegilált liposzómás doxorubicint 250 ml 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban.

A 90 mg-os vagy nagyobb dózisokhoz: hígítsa a pegilált liposzómás doxorubicint 500 ml 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban.

Emlőrák/Ováriumkarcinóma/Myeloma multiplex

Az infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő dózis legfeljebb 1 mg/perc sebességgel adható be. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további pegilált liposzómás doxorubicin infúziók 60 perc alatt adhatók be.

Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell módosítani:

A teljes dózis 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc.

AIDS-hez társuló KS

A pegilált liposzómás doxorubicin dózisát 250 ml 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Lokális kezeléssel vagy alfa-interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén tilos pegilált liposzómás doxorubicint alkalmazni.

Figyelmeztetések

Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a pegilált liposzómás doxorubicint nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni.

Cardiotoxicitás

Minden pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg szívműködését ajánlott gyakran EKG-vizsgálattal ellenőrizni. Az átmeneti/múló jellegű EKG-eltérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem feltétlenül indokolják a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórjelző tünetének tartják azonban a QRS-komplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változás megjelenésekor megfontolandó az antraciklin-okozta myocardium-károsodást legbiztosabban igazoló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése.

A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmas, az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai

eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) meghatározása echocardiographiával, ill. lehetőleg

MUGA (Multigated Angiography) vizsgálattal. A pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adott antraciklin kumulatív összdózisa meghaladja a 450 mg/m²-t, minden egyes további pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása előtt kötelező a bal kamra működésének ellenőrzése.

A szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatát szem előtt tartva, gondosan mérlegelni kell a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés folytatásának előnyeit.

Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a pegilált liposzómás doxorubicin csak abban az esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak kockázatait.

Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a pegilált liposzómás doxorubicint.

Cardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent az LVEF, és/vagy ha annak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél [pl. < 45%]) ajánlott elvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben.

Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, és hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat.

Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5-fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt betegeknél 450 mg/m²-nél kisebb kumulatív antraciklin dózis esetén is felléphet cardiotoxicitás.

Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m²) cardialis biztonsági

jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegeknél alkalmazott 20 mg/m² jellemzőihez (lásd 4.8 pont).

Myelosuppressio

Sok betegnél már a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés, korábban vagy jelenleg szedett számos gyógyszer, vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m²-es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeknél értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyhe-közepesen súlyos volt, reverzibilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, pegilált liposzómás doxorubicint és topotekánt összehasonlító kontrollos klinikai vizsgálat során a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban, melynek során metasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalú pegilált liposzómás doxorubicin-kezelésben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal ellentétben az AIDS-KS betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio a dózislimitáló mellékhatás (lásd 4.8 pont). A csontvelő-károsodás veszélye miatt a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés ideje alatt rendszeres gyakorisággal – legalább az egyes pegilált liposzómás doxorubicin dózisok beadása előtt – vérképvizsgálatot kell végezni.

Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet.

A doxorubicin hatásait AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeknél, a

bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető kontrollos klinikai vizsgálatok során a doxorubicinnel kezelt betegeknél gyakrabban regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a tényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tartaniuk és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük.

Másodlagos haematológiai malignitások

Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegeknél is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt betegek hematológiai működéseit.

Másodlagos orális neoplasmák

Másodlagos orális carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) pegilált liposzómás doxorubicin-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik

720 mg/m²-nél nagyobb kumulatív pegilált liposzómás doxorubicin dózist kaptak. Szekunder orális carcinoma eseteket diagnosztizáltak a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés alatt, illetve legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után is. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan orális diszkomfortot, ami szekunder orális carcinomát jelezhet.

Infúziós reakciók

Súlyos, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki a pegilált liposzómás doxorubicin-infúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül, melyek allergiás vagy anaphylactoid jellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticaria-szerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás-emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére alkalmazható gyógyszereknek (antihisztaminok, kortikoszteroidok, adrenalin és antikonvulzánsok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő dózist legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont).

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE)

A PPE-t fájdalmas, macularis, vöröses bőrkiütések jellemzik. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen esemény tapasztalható, az rendszerint két vagy három terápiás ciklus után észlelhető. Javulás általában 1-2 héten belül jelentkezik, és bizonyos esetekben a teljes gyógyulás akár 4 hétig vagy még hosszabb ideig is eltarthat. A PPE profilaxisára és kezelésére napi 50-150 mg-os dózisban adott piridoxint és kortikoszeroidokat alkalmaztak, ugyanakkor ezeket a kezeléseket a

III. fázisú vizsgálatokban nem értékelték. A PPE profilaxisára és kezelésére irányuló egyéb stratégiák közé tartozik a kezek és a lábak hűtése, például hideg vízzel (áztatás, fürdetés, úszás), a túlzott hőhatás/forró víz kerülése, valamint a kezek és lábak fedetlenül tartása (zokni, kesztyű vagy szorosan illeszkedő cipő viselésének kerülése). Úgy tűnik, hogy a PPE elsősorban az adagolási renddel függ össze, és az adagolási intervallum 1-2 hétre történő megnyújtásával csökkenthető (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor ez a reakció a betegek egy részénél súlyos gyengeséggel járó állapotot okozhat, és a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd

pont).

Interstitialis tüdőbetegség (ILD)

Pegilált liposzómás doxorubicint kapó betegeknél esetlegesen akut módon kialakuló interstitialis tüdőbetegséget (interstitial lung disease, ILD) figyeltek meg, köztük halálos eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha a betegek a légúti panaszok súlyosbodását tapasztalják, például dyspnoe, száraz köhögés vagy láz jelentkezik, a ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazását fel kell függeszteni, és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni. Ha az ILD fennállása beigazolódik, a ZOLSKETIL pegylated

liposomal alkalmazását abba kell hagyni, a beteget pedig a megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Extravasatio

Noha az extravasatiót követően lokális nekrózisról nagyon ritkán számoltak be, a pegilált liposzómás doxorubicin irritációt okozónak tekinthető. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a liposzómás készítményként adott doxorubicin-hidroklorid csökkenti az extravasatiós károsodás lehetőségét. Ha az extravasatióra utaló bármilyen jel vagy tünet jelentkezik (például szúró fájdalom, erythema), az infúzió adását azonnal be kell fejezni, és adását egy másik vénában kell újrakezdeni. Jég alkalmazása az extravasatio helye felett, megközelítőleg 30 percen át, segíthet enyhíteni a lokális reakciót. A pegilált liposzómás doxorubicint tilos intramuscularisan vagy subcutan adni.

Cukorbetegek

A pegilált liposzómás doxorubicin tartalmaz szacharózt, ill. a dózist 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes”.

A dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal

kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

A pegilált liposzómás doxorubicinnel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat pegilált liposzómás doxorubicin és hagyományos kemoterápiás szerek kombinációival. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A pegilált liposzómás doxorubicin hasonlóan más doxorubicin-hidroklorid-tartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-merkaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum – különösen a myelotoxikus szerek – egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni.

Terhesség

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A doxorubicin-hidroklorid genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 8 hónapig.

A férfiak esetében javasolt, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés időtartama alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert és ne nemzzenek gyermeket.

Terhesség

A terhesség alatt alkalmazott doxorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz. A pegilált liposzómás doxorubicint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin kiválasztódik-e a humán anyatejjel. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antraciklineket is, kiválasztódnak a humán anyatejbe, és mivel súlyos mellékhatások jelentkezhetnek a szoptató nők gyermekeinél, ezért a szoptatást a pegilált

liposzómás doxorubicin alkalmazása előtt fel kell függeszteni. A fertőzés átadásának elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek ajánlása szerint a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőiket.

Termékenység

A doxorubicin-hidroklorid humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A pegilált liposzómás doxorubicin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi vizsgálatokban azonban szédülés és somnolentia ritkán (< 5%) előfordult a pegilált liposzómás doxorubicin alkalmazásakor. Azok a betegek, akik ilyen tüneteket észlelnek, kerüljék a gépjárművezetést és a gépkezelést.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás (≥ 20%) a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, az anemia és a fáradtság volt.

Súlyos mellékhatás (a betegek ≥ 2%-ánál kialakuló, 3/4 fokozatú mellékhatás) volt a neutropenia, a palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), a leukopenia, a lymphopenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a stomatitis, a fáradtság, a hasmenés, a hányás, a hányinger, a láz, a dyspnoe és a pneumonia. A kevésbé gyakran jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a Pneumocystis jirovecii pneumonia, a hasi fájdalom, a cytomegalovírus okozta fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist is, a gyengeség, a szívleállás, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a pulmonalis embolia, a thrombophlebitis, a vénás thrombosis, az anaphylaxiás reakció, az anaphylactoid reakció, a toxicus epidermalis necrolysis és a Stevens–Johnson-szindróma.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 5. táblázat azokat a gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze, amelyek annál a 4231, pegilált liposzómás doxorubicint kapó betegnél fordultak elő, akiket emlőrák, ováriumkarcinoma, myeloma multiplex és AIDS-szel összefüggő KS miatt kezeltek. A táblázat forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmaz, amit a ^„b” jelez. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

táblázat Mellékhatások a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt betegeknél

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság, minden fokozat	A gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások
Fertőző betegségek ésparazitafertőzések	Gyakori	Sepsis
		Pneumonia
		Pneumocystis jirovecii pneumonia
		Cytomegalovírus okozta fertőzés,beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist
		Mycobacterium avium komplex fertőzés
		Candidiasis
		Herpes zoster
		Húgyúti fertőzés
		Fertőzés
		Felső légúti fertőzés

		Orális candidiasis
		Folliculitis
		Pharyngitis
		Nasopharyngitis
	Nem gyakori	Herpes simplex
	Nem gyakori	Gombás fertőzés
	Ritka	Opportunista fertőzés (beleértve Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella,Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)^a
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	Nem ismert	bAkut myeloid leukaemia
		bMielodiszpláziás szindróma
		bOrális neoplasma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Leukopenia
		Neutropenia
		Lymphopenia
		Anaemia (beleértva a hypochrom anaemiát)
	Gyakori	Thrombocytopenia
	Gyakori	Febrilis neutropenia
	Nem gyakori	Pancytopenia
	Nem gyakori	Thrombocytosis
	Ritka	Csontvelő-elégtelenség
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenység
	Nem gyakori	Anaphylaxiás reakció
	Ritka	Anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
	Gyakori	Cachexia
		Dehydratio
		Hypokalaemia
		Hyponatraemia
		Hypocalcaemia
	Nem gyakori	Hyperkalaemia
	Nem gyakori	Hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Zavart állapot
		Szorongás
		Depresszió
		Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Perifériás neuropathia
		Perifériás szenzoros neuropathia
		Neuralgia
		Paraesthesia
		Hypoaesthesia
		Dysgeusia
		Fejfájás
		Lethargia
		Szédülés
	Nem gyakori	Polyneuropathia
		Görcsroham
		Ájulás
		Dysaesthesia
		Álmosság
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis
	Nem gyakori	Homályos látás
	Nem gyakori	Fokozott könnyezés

	Ritka	Retinitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tüneteka	Gyakori	Tachycardia
	Nem gyakori	Szívdobogásérzés
		Szívleállás
		Szívelégtelenség
		Pangásos szívelégtelenség
		Cardiomyopathia
		Cardiotoxicitás
	Ritka	Kamrai szívritmuszavar
		Jobbszár-blokk
		Ingerületvezetési zavar
		Atrioventrikuláris blokk
		Cyanosis
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypertonia
		Hypotonia
		Kipirulás
	Nem gyakori	Tüdőembólia
		Szövetelhalás az infúzió beadásának helyén(beleértve a lágyszöveti és bőrelhalást is)
		Phlebitis
		Orthostaticus hypotonia
	Ritka	Thrombophlebitis
		Vénás thrombosis
		Vazodilatáció
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Dyspnoe
		Terheléses dyspnoe
		Epistaxis
		Köhögés
	Nem gyakori	Asthma
	Nem gyakori	Mellkasi diszkomfortérzés
	Ritka	Szorító érzés a torokban
	Nem ismert	Interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Stomatitis
		Hányinger
		Hányás
		Hasmenés
		Székrekedés
	Gyakori	Gastritis
		Aftás stomatitis
		A szájüreg kifekélyesedése
		Dyspepsia
		Dysphagia
		Oesophagitis
		Hasi fájdalom
		Fájdalom a has felső részén
		Orális fájdalom
		Szájszárazság
	Nem gyakori	Flatulencia
	Nem gyakori	Fogínygyulladás
	Ritka	Glossitis
	Ritka	Az ajak kifekélyesedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	aPalmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés (beleértve az erythematosus, a macropapularis és a papularis kiütést)

		Alopecia
	Gyakori	Bőrhámlás
		Hólyagok
		Száraz bőr
		Erythema
		Viszketés
		Verejtékezés
		Hyperpigmentatio
	Nem gyakori	Dermatitis
		Dermatitis exfoliativa
		Acne
		Bőrfekély
		Allergiás dermatitis
		Urticaria
		Bőrelszíneződés
		Petechiák
		Abnormális pigmentáció
		Körömelváltozás
	Ritka	Toxikus epidermális nekrolízis
		Erythema multiforme
		Hólyagos dermatitis
		Lichenoid keratosis
	Nem ismert	bStevens–Johnson-szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Musculoskeletalis fájdalom (beleértve amusculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a hátfájást és a végtagfájdalmat)
	Gyakori	Izomgörcsök
		Myalgia
		Arthralgia
		Csontfájdalom
	Nem gyakori	Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Dysuria
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Vesére korlátozódó tromboticus microangiopathia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Emlőfájdalom
	Ritka	Hüvelyi fertőzés
	Ritka	Scrotalis erythema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Láz
	Nagyon gyakori	Fáradtság
	Gyakori	Infúzióval összefüggő reakciók
		Fájdalom
		Mellkasi fájdalom
		Influenzaszerű betegség
		Hidegrázás
		Nyálkahártya-gyulladás
		Asthenia
		Rossz közérzet
		Ödéma
		Perifériás ödéma
	Nem gyakori	Az alkalmazás helyén észlelt extravasatio
		Az alkalmazás helyén fellépő reakciók
		Arcödéma
		Hyperthermia
	Ritka	Nyálkahártya-rendellenesség
Laboratóriumi és egyéb	Gyakori	Testtömegcsökkenés

vizsgálatok eredményei	Nem gyakori	Csökkent ejekciós frakció
	Ritka	Májfunkciós laboratóriumi eltérések (beleértve az emelkedett bilirubinszintet, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintet és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet)
	Ritka	Emelkedett kreatininszint a vérben
Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Nem gyakori	aIrradiációs recall jelenség

a Lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása

b Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Kiválasztott mellékhatások leírása

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia

Az emlő/ovárium klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A jelentések szerint a PPE teljes előfordulási gyakorisága 41,3% volt a klinikai emlővizsgálatokban, és 51,1% volt a klinikai ováriumvizsgálatokban. Ezek a hatások legtöbbször enyhék voltak, súlyos (3. fokozatú) esetekről a betegek 16,3%-ánál és 19,6%-ánál számoltak be. Az életveszélyes (4. fokozatú) esetek bejelentett előfordulási gyakorisága <1% volt. A PPE nem gyakran a kezelés végleges abbahagyását eredményezte (1,9% és 10,8%). PPE-ről a myeloma multiplexben szenvedő, pegilált liposzómás doxorubicin plusz bortezomib kombinált terápiával kezelt betegek 16%-ánál számoltak be. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokozatú PPE-t.

Nem számoltak be 4. fokozatú PPE-ről. A PPE aránya jelentősen alacsonyabb volt az AIDS-KS populációban (1,3% minden fokozat, 0,4% 3. fokozatú PPE és nem volt 4. fokozatú PPE). Lásd 4.4 pont.

Opportunista fertőzések

Nemkívánatos légzőszervi hatások gyakran fordultak elő a pegilált liposzómás doxorubicin klinikai

vizsgálataiban, és opportunista fertőzésekkel lehettek összefüggésben az AIDS-es populációban. Opportunista fertőzéseket észleltek a KS-es betegeknél a pegilált liposzómás doxorubicin alkalmazását követően, és gyakran figyelték meg a HIV indukálta immundeficienciában szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban észlelt opportunista fertőzés a candidiasis, a cytomegalovírus, a herpes simplex, a Pneumocystis jirovecii pneumonia és a mycobacterium avium komplex volt.

Kardiotoxicitás

A 450 mg/m²-t meghaladó – cardialis rizikó jelenléte esetén ennél kisebb – kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelés – beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést – a pangásos szívelégtelenség előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m² feletti kumulatív dózisú pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nem észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A pegilált liposzómás doxorubicin javasolt dózisa AIDS-KS betegek számára 20 mg/m² 2-3 hetente.

A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumulatív dózis (> 400 mg/m²) elérése AIDS-KS betegeknél pegilált liposzómás doxorubicinnel több mint 20 terápiás ciklust igényelne, mintegy 40-60 hét alatt.

Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégezték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a kumulatív antraciklin dózis 509–1680 mg/m² volt. A Billingham-féle cardiotoxicitási pontszám 0–1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annak teljes hiányát jelenti.

A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubicint alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (pegilált liposzómás doxorubicin 50 mg/m²

4 hetenkénti adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m² 3 hetenkénti adagolása mellett 48) esetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás a kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiindulási értékhez képest legalább 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) normál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos

csökkenést tapasztaltak az LVEF kóros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. Az LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg közül egyiknél sem jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben az LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos szívelégtelenség tünetei is megjelentek.

Parenchymás daganat – többek között emlő- és ováriumkarcinóma – miatt ciklusonként 50 mg/m² dózisokkal kezelt, legfeljebb 1532 mg/m² kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek esetében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága.

Doxorubicin (pegilált liposzómás) 50 mg/m²/ciklus dózisával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt LVEF-meghatározás MUGA-eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy alkalommal, 88 beteg kapott a hagyományos doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis toxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m² kumulatív antraciklin dózist. A 88 beteg közül mindössze

13 betegnél (15%) észlelték legalább 1 alkalommal az LVEF klinikai szempontból szignifikáns rendellenességét, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél legalább 20 ponttal alacsonyabb LVEF-értéket. Ezenkívül mindössze 1 beteg (kumulatív antraciklin dózis 944 mg/m²) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést.

Irradiációs recall jelenség

Nem gyakran, de előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására pegilált liposzómás doxorubicin

adása után ismét jelentkezett a bőrreakció.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A doxorubicin-hidroklorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyosabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg akut túladagolásának ellátásához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és granulocyta-transzfúzió adása, valamint a mucositis tüneti kezelése.

Farmakológiai tulajdonságok - ZOLSKETIL 2 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok (antraciklinek és származékaik), ATC kód: L01DB01. Hatásmechanizmus

A hatóanyag a doxorubicin-hidroklorid, citotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondolják, hogy a DNS-replikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások többségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymás melletti bázispárjai közé ékelődve megakadályozza a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétválását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a pegilált liposzómás doxorubicint doxorubicinnel hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a pegilált liposzómás doxorubicin és a doxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárdja (HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidenciaintervalluma: 0,82 – 1,22). A progressziómentes túlélés

prognosztikai változókkal korrigált relatív kockázata nem mutatott különbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (ITT) elemzéskor.

A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklin dózis függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb pegilált liposzómás doxorubicin esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p < 0,001). 450 mg/m²-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés mellett.

Egy III. fázisú vizsgálattal a pegilált liposzómás doxorubicin és a topotekán hatékonyságát hasonlították össze 474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, elsővonalban platina-alapú bázisterápiával sikertelenül kezelt betegnél. A doxorubicinnel kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotekánnal kezelt betegeké, amit az 1,216 relatív hazárd mutat (95%-os konfidenciaintervallum (CI): 1,000; 1,478), p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben doxorubicin esetében a

túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotekánnál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt.

Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: relatív hazárd 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben pegilált liposzómás doxorubicin esetében a túlélési

arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotekánnál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt.

Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: relatív hazárd 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben pegilált liposzómás doxorubicin esetében a túlélési

arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotekánnál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt.

A pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib-monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, III. fázisú, randomizált, párhuzamos-csoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to progression, TTP) a bortezomib-monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, amint azt a 35%-os rizikócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21–47%), p< 0,0001, 407 TTP eseményre alapozva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomib-monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hónapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okok miatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkenést mutatott (95%-os CI; 29–57%), p< 0,0001. A TTP középértéke 6,5 hónap volt a bortezomib-monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokoll által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2–36,5 hónap) volt a bortezomib-monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a pegilált liposzómás doxorubicin plusz bortezomib kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9–37,1 hónap).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A pegilált liposzómás doxorubicin a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hosszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, metoxi-polietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineáris MPEG-gyökök védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemei közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a pegilált liposzómás doxorubicin liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete elegendően kicsi (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását C-26 vastagbélrákos egereknél, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereknél bizonyították. A pegilált liposzómák

alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú pufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben keringő liposzómákból.

A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája a humán plazmában számottevően különbözik a hagyományos doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Kisebb dózisok (10 – 20 mg/m²) esetén a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája lineáris. A 10 – 60 mg/m²-es dózistartományban a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája nem lineáris. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 700 – 1000 l/m²) és gyors ütemben eliminálódik (clearance: 24 – 73 l/óra/m²). Ezzel szemben, a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak.

Azonos dózisok esetén a pegilált liposzómás doxorubicin plazmaszintje és AUC-értéke – mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin vérszint 90 – 95%-a) – szignifikánsan magasabb a hagyományos doxorubicin-hidrokloridhoz képest.

A pegilált liposzómás doxorubicint nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni.

Populációs farmakokinetikai adatok

A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikáját 120 betegnél értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit felhasználva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája a 10–60 mg/m²-es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű bevitellel és Michaelis–Menten-féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A pegilált liposzómás doxorubicin átlagos intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m² (tartomány:

0,008 – 0,152 l/óra/m²), az átlagos centrális eloszlási térfogat 1,93 l/m² (0,96 – 3,85 l/m²) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő 24 – 231 óra, áltagosan 73,9 óra volt.

Emlőkarcinómás betegek

A pegilált liposzómás doxorubicin 18 emlőkarcinómás betegnél meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m² (tartomány: 0,008 – 0,027 l/óra/m²), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,46 l/m² (tartomány: 1,10 – 1,64 l/m²) volt. Az átlagos látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2 – 98,5 óra) volt.

Ováriumkarcinómás betegek

A pegilált liposzómás doxorubicin 11 ováriumkarcinómás betegnél meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m² (tartomány: 0,009 – 0,041 l/óra/m²), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,95 l/m² (tartomány: 1,67 – 2,40 l/m²) volt. Az átlagos látszólagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1 – 125 óra) volt.

AIDS-hez társuló KS betegek

A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 perces infúzióban adott 20 mg/m² dózissal kezelt betegnél vizsgálták. A pegilált liposzómás doxorubicinnek a 20 mg/m² dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a 6. táblázat ismerteti.

táblázat Farmakokinetikai jellemzők pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt AIDS-KS betegeknél

Átlag ± Standard hiba
Paraméter	20 mg/m² (n = 23)
Maximális plazmaszint* (µg/ml)	8,34 ± 0,49
Plazma-clearance (l/óra/m²)	0,041 ± 0,004
Eloszlási térfogat (l/m²)	2,72 ± 0,120

AUC (µg/ml×óra)	590,00 ± 58,7
λ¹ felezési idő (óra)	5,2 ± 1,4
λ² felezési idő (óra)	55,0 ± 4,8

* A 30 perces infúzió beadásának végén mérve.

Gyógyszerészeti jellemzők - ZOLSKETIL 2 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

N-(karbonil-metoxi-polietilénglikol-2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin, nátriumsó (MPEG-2000-DSPE);

Hidrogénezett szója foszfatidilkolin (HSPC); Koleszterin;

Ammónium-szulfát (E 517);

Szacharóz (E 473); Hisztidin;

Tömény sósav (E 507) (pH-beállításra); Nátrium-hidroxid (E 524) (pH-beállításra); Injekcióhoz való víz.

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 18 hónap.

A hígítás után:

2 °C – 8° C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2° C – 8° C hőmérsékleten.
A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) beadható mennyiséget tartalmazó, I. típusú injekciós üveg, mely szilikonos, szürke brómbutil dugóval és alumíniumkupakkal van lezárva.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal csomagolási egysége 1 injekciós üveg vagy 10 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nem szabad felhasználni a készítményt, ha az oldatban csapadékképződés észlelhető vagy lebegő

részecskék láthatók.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal diszperziót körültekintően kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került ZOLSKETIL pegylated liposomal-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A ZOLSKETIL pegylated liposomal-t a citosztatikumokra érvényes szabályoknak, ill. a hatályos előírásoknak megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni.

Számítsa ki a ZOLSKETIL pegylated liposomal beadandó dózisát (a javasolt dózis és a beteg testfelszíne alapján). Szívja fel a szükséges mennyiségű ZOLSKETIL pegylated liposomal-t egy steril fecskendőbe. A ZOLSKETIL pegylated liposomal nem tartalmaz konzerváló vagy bakteriosztatikus szereket, ezért szigorúan be kell tartani az aszeptikus készítés szabályait. A szükséges mennyiségű ZOLSKETIL pegylated liposomal-t beadás előtt 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzióval kell hígítani. A 90 mg-nál kisebb ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisokat 250 ml-rel, a 90 mg-os vagy annál nagyobb ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisokat 500 ml-rel kell hígítani. Az infúziót 60-90 perc alatt lehet beadni a 4.2 pontban leírtak szerint.

A ZOLSKETIL pegylated liposomal kicsapódását okozhatja, ha a hígítás nem 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzióval történik, illetve ha bármilyen bakteriosztatikus szerrel, pl. benzil-alkohollal érintkezik.

Ajánlott a ZOLSKETIL pegylated liposomal infúziót egy korábban bekötött 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzió szerelékébe csatlakoztatni. Az infúzió perifériás vénán keresztül adható be. Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni.