DECITABINE ACCORD 40 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DECITABINE 40 MG
A Decitabine Accord olyan, újonnan diagnosztizált – az Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolása szerinti – de novo vagy szekunder akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél a standard indukciós kemoterápia nem alkalmazható.
A Decitabine Accord alkalmazását kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.
Adagolás
A Decitabine Accord egy kezelési ciklus során 20mg/testfelületm2 adagban, intravénás infúzióban, 1óra alatt adandó be, 5egymást követő napon ismételve (azaz kezelési ciklusonként összesen 5adag). A teljes napi adag nem haladhatja meg a 20mg/m2-t, és kezelési ciklusonként a teljes dózis nem haladhatja meg a 100mg/m2-t. Ha egy adag kimaradt, a kezelést, amilyen hamar csak lehet, folytatni kell. A ciklust a beteg klinikai válaszától és az észlelt toxicitástól függően4 hetente kell ismételni. Ajánlott, hogy a beteg legalább 4ciklusnyi kezelésben részesüljön, bár a teljes vagy részleges remisszió eléréséhez több mint 4ciklusnyi kezelésre is szükség lehet. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg reagál rá, amíg az a beteg számára előnyös vagy amíg a betegség stabil állapotban tartható, azaz nincs nyilvánvaló progresszió.
Ha 4ciklus után a beteg hematológiai értékei (pl. vérlemezkeszám vagy abszolút neutrophilszám) nem térnek vissza a kezelést megelőző szintre, vagy ha a betegség progrediál (a blasztok száma a periférián emelkedik vagy a csontvelő blasztszáma romlik), a beteg nem reagálónak (nonreszponder) tekinthető, és meg kell fontolni más, a Decitabine Accordtól eltérő kezelési lehetőség alkalmazását.
A hányinger és hányás megelőzését célzó premedikáció rutinszerűen nem ajánlott, de szükség esetén alkalmazható.
A myelosuppressio és komplikációinak kezelése
A myelosuppressio és a myelosuppressióhoz kapcsolódó nemkívánatos hatások (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia) gyakoriak mind a kezelt, mind a kezeletlen AML-ben szenvedő betegeknél. A myelosuppressio komplikációi közé tartoznak a fertőzések és a vérzés. A kezelés késleltethető a kezelőorvos döntése szerint, ha a betegnél myelosuppressióhoz társuló, az alábbiakban felsorolt komplikációk figyelhetők meg:
-
lázas neutropenia (a testhőmérséklet ≥38,5°C és az abszolút neutrophilszám <1G/l),
-
aktív vírus-, bakteriális vagy gombás fertőzés (azaz olyan fertőzés, amely intravénás, fertőzés elleni kezelést vagy extenzív szupportív kezelést igényel),
-
vérzés (25G/l alatti vérlemezkeszám mellett kialakuló gastrointestinalis, genitourinalis, pulmonalis vagy bármilyen központi idegrendszeri vérzés).
A Decitabine Accord-kezelés újrakezdhető, mihelyt ezek az állapotok javultak, vagy megfelelő kezeléssel (fertőzés elleni kezelés, transzfúzió vagy növekedési faktorok) stabilizálódtak.
Klinikai vizsgálatokban a decitabint kapó betegek megközelítőleg egyharmadánál volt szükség az adag későbbi beadására. Az adag csökkentése nem ajánlott.
Gyermekek és serdülők
A Decitabine Accord nem alkalmazható AML-ben szenvedő 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, mert a hatásosságot nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodás esetén a dózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha a májfunkció romlása következik be, a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodás estén a dózismódosítás szükségességét nem értékelték (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Decitabine Accord intravénás infúzióban adandó. Centrális vénás katéter nem szükséges.
A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A decitabinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Myelosuppressio
A myelosuppressio és a myelosuppressio szövődményei, beleértve a fertőzéseket és a vérzést, amelyek AML-ben szenvedő betegeknél fordulnak elő, a Decitabine Accord-kezelés mellett súlyosbodhatnak. Ezért a betegnél akár halálos kimenetelű súlyos fertőzések (bármely kórokozó, akár baktérium, akár gomba, akár vírus okozhatja) fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, illetve azonnali kezelés szükséges.
Klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél a vizsgálat megkezdésekor 3–4. fokozatú myelosuppressio állt fenn. A vizsgálat megkezdésekor 2.fokozatú eltérést mutató betegek körében a myelosuppressio súlyosbodását a legtöbb betegnél megfigyelték, illetve gyakrabban figyelték meg, mint a vizsgálat megkezdésekor 1. vagy 0. fokozatú eltérést mutató betegeknél. A decitabin által okozott myelosuppressio reverzibilis. A teljes vérképet és a thrombocytaszámot rendszeresen, ahogy az klinikailag indokolt, illetve mindegyik kezelési ciklus előtt ellenőrizni kell. Myelosuppressio vagy szövődményeinek fennállása esetén a Decitabine Accord-kezelés megszakítható és/vagy szupportív kezelést lehet kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél. Az ILD kizárása érdekében körültekintő kivizsgálás szükséges az olyan betegeknél, akiknél a pulmonalis tünetek hirtelen kialakulása vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása következik be. Ha az ILD diagnózisa megerősítésre kerül, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem vizsgálták. A Decitabine Accordot elővigyázatossággal kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, illetve minden kezelési ciklus előtt, valamint ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem vizsgálták. A Decitabine Accordot elővigyázatossággal kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] <30ml/perc). Vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, illetve minden kezelési ciklus előtt, valamint ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2pont).
Szívbetegség
Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért a decitabin biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt. Cardialis decompensatióval járó cardiomyopathia eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően, amelyek bizonyos esetekben a kezelés megszakítását, a dóziscsökkentést vagy a korrekciós kezelést követően reverzibilisek voltak. A betegeket, különösképpen azokat, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, monitorozni kell a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindrómára utaló jelek vagy tünetek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroid-kezelés és hemodinamikai monitorozás mérlegelendő. A tünetek rendeződéséig a Decitabine Accord-kezelés átmeneti felfüggesztése megfontolandó, és a terápia újrakezdése esetén elővigyázatosság javasolt.
Segédanyagok
Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Ez a gyógyszer 0,4mmol (15,6mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúziós oldat elkészítése és hígítása után a készítmény kevesebb mint 1mmol (39 mg) káliumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
Ez a gyógyszer 0,23mmol (5,3mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúziós oldat elkészítése és hígítása után a készítmény 5,3–885mg (0,23–38,5mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (az infúziós oldat hígításához használt oldószertől függően), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 0,3–44%-ának felnőtteknél.
Decitabine Accord 50mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Ez a gyógyszer 0,5mmol (19,5mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúziós oldat elkészítése és hígítása után a készítmény kevesebb mint 1mmol (39mg) káliumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
Ez a gyógyszer 0,29mmol (6,7mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúziós oldat elkészítése és hígítása után a készítmény 5,3–885mg (0,23–38,5mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (az infúziós oldat hígításához használt oldószertől függően), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 0,3–44%-ának felnőtteknél.
A decitabinnal hivatalosan nem végeztek klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. Fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége olyan hatóanyagokkal, amelyeket szintén az – intracelluláris foszfokinázok révén megvalósuló – szekvenciális foszforiláció aktivál, és/vagy amelyeket a decitabin inaktiválásában részt vevő enzimek metabolizálnak (pl. citidin-dezamináz). Következésképpen az ilyen hatóanyagok és a decitabin egyidejű adásakor elővigyázatosság szükséges.
Az együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a decitabinra
A citokróm (CYP) P450-hez kapcsolódó metabolikus interakciók nem várhatóak, mivel a decitabin metabolizmusa nem ezen az enzimrendszeren, hanem oxidatív dezamináción keresztül zajlik.
A decitabin hatása az együtt alkalmazott gyógyszerekre
Mivel a decitabin in vitro plazmafehérjéhez kötődése alacsony (<1%), nem valószínű, hogy kiszorítaná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a fehérjekötődésükről. A decitabint in vitro a P‑gp mediálta transzport gyenge gátlójának találták, ezért nem várható, hogy hatással lenne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek P-gp mediálta transzportjára (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A decitabin genotoxicitási potenciálja (lásd 5.3 pont) miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbe esést a Decitabine Accord-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig. A Decitabine Accord-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ajánlott a gyermeknemzés elkerülése (lásd 5.3 pont).
A decitabin hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták.
Terhesség
A decitabin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. A vizsgálatokban kimutatták, hogy a decitabin teratogén patkányoknál és egereknél (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Állatokkal végzett vizsgálatok eredményei és a hatásmechanizmus alapján a Decitabine Accord nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnek terhességi tesztet kell végeznie. Ha a Decitabine Accordot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik, amíg ezt a gyógyszert kapja, a beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a decitabin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A Decitabine Accord ellenjavallt a szoptatás időszakában, ezért a szoptatást abba kell hagyni, ha ezzel a gyógyszerrel történő kezelésre van szükség (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A decitabin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatokkal végzett, nem klinikai jellegű vizsgálatokban a decitabin megváltoztatja a hímek termékenységét, valamint mutagén is. A Decitabine Accord-kezelés következtében esetlegesen fellépő meddőség miatt javasolni kell, hogy a férfiak a spermakonzerválással, a fogamzóképes nők a petesejtfagyasztással kapcsolatos tanácsadást keressék fel a kezelés megkezdése előtt.
A Decitabine Accord közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy nemkívánatos hatásokat, például anaemiát tapasztalhatnak a kezelés alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb (≥35%), jelentett gyógyszermellékhatások a láz, az anaemia és a thrombocytopenia.
A leggyakoribb (≥20%), 3–4. fokozatú gyógyszermellékhatások a pneumonia, a thrombocytopenia, a neutropenia, a lázas neutropenia és az anaemia voltak.
Klinikai vizsgálatokban a decitabinnal kezelt betegek 30%-ánál, illetve a komparátor kezelési karon a betegek 25%-ánál jelentkezett halálos kimenetelű mellékhatás a kezelés alatt vagy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 30napon belül.
A decitabin kezelési csoportban a kezelés mellékhatás miatti megszakításának incidenciája nagyobb volt a nők, mint a férfiak esetében (43% versus 32%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 293,decitabinnal kezelt, AML-ben szenvedő betegnél jelentett mellékhatásokat az 1.táblázat összegzi. A következő táblázat az AML klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó adatokat tartalmazza. A mellékhatások gyakorisági kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: Decitabinnal összefüggő mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság(összes [bármely] fokozat) | Gyógyszermellékhatások | Gyakoriság | |
| Összes (bármely) súlyossági fokozata(%) | 3–4. súlyossági fokozata(%) | |||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | nagyon gyakori | pneumonia* | 24 | 20 |
| húgyúti fertőzés* | 15 | 7 | ||
| minden további (vírus-, bakteriális és gombás) fertőzés*,b,c,d | 63 | 39 | ||
| gyakori | szeptikus sokk* | 6 | 4 | |
| szepszis* | 9 | 8 | ||
| sinusitis | 3 | 1 | ||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | nem ismert | differenciálódási szindróma | nem ismert | nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | lázas neutropenia* | 34 | 32 |
| neutropenia* | 32 | 30 | ||
| thrombocytopenia*,e | 41 | 38 | ||
| anaemia | 38 | 31 | ||
| leukopenia | 20 | 18 | ||
| nem gyakori | pancytopenia* | <1 | <1 | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | gyakori | túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiás reakciót isf | 1 | <1 |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | nagyon gyakori | hyperglykaemia | 13 | 3 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | fejfájás | 16 | 1 |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | nem gyakori | cardiomyopathia | <1 | <1 |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | nagyon gyakori | orrvérzés | 14 | 2 |
| nem ismert | interstitialis tüdőbetegség | nem ismert | nem ismert | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | hasmenés | 31 | 2 |
| hányás | 18 | 1 | ||
| hányinger | 33 | <1 | ||
| gyakori | stomatitis | 7 | 1 | |
| nem ismert | enterocolitis, beleértve a neutropeniás colitist is, typhlitis* | nem ismert | nem ismert | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | nagyon gyakori | rendellenes májfunkció | 11 | 3 |
| gyakori | hyperbilirubinaemiag | 5 | <1 | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | nem gyakori | akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma) | <1 | NE |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | nagyon gyakori | láz | 48 | 9 |
-
Az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) szerinti legsúlyosabb fokozat.
-
kivéve: pneumonia, húgyúti fertőzés, szepszis, szeptikus sokk és sinusitis.
-
A leggyakrabban jelentett „további fertőzés” a decitabinnal végzett vizsgálatban: oralis herpes, oralis candidiasis, pharyngitis, felső légúti fertőzés, cellulitis, bronchitis, nasopharyngitis.
-
Beleértve a fertőzéses eredetű enterocolitist is.
-
Beleértve a thrombocytopeniához társuló vérzést, beleértve a halálos eseteket is.
-
A következő preferált kifejezéseket foglalja magában: túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk, anaphylactoid reakció, anaphylactoid sokk.
-
AML-ben és myelodysplasiás szindrómában (MDS) végzett klinikai vizsgálatokban a hyperbilirubinaemia jelentési gyakorisága 11% volt az összes (bármely) súlyossági fokozatra és 2% a 3–4. súlyossági fokozatra.
* Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.
NE = nem értelmezhető
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hematológiai mellékhatások
A decitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett hematológiai mellékhatások közé a következők tartoztak: lázas neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia és leukopenia.
A decitabinnal kezelt betegeknél súlyos, vérzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, ilyen a súlyos thrombocytopeniával összefüggő központi idegrendszeri vérzés (2%) és a gastrointestinalis vérzés (2%).
A hematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutinszerű ellenőrzésével, illetve szupportív kezelés korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozik neutropenia esetén a profilaktikus antibiotikum-alkalmazás és/vagy a növekedési faktorok (pl. G-CSF) adása, anaemia vagy thrombocytopenia esetén a transzfúzió alkalmazása – a szakmai ajánlásoknak megfelelően. Azokat a helyzeteket, amikor a decitabin-kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
A decitabinnal kezelt betegeknél fertőzéssel összefüggő, súlyos, akár halálos kimenetelű mellékhatásokat jelentettek, úgymint szeptikus sokk, szepszis, pneumonia és további (vírus-, bakteriális és gombás) fertőzések.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A decitabin-kezelés alatt enterocolitist, beleértve a neutropeniás colitist is, valamint typhlitist jelentettek. Az enterocolitis szeptikus szövődményekhez vezethet, és halálos kimenetelű is lehet.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű is lehet, a tünetek és a klinikai leletek a következők lehetnek: respirációs distressz, pulmonalis infiltrátumok, láz, bőrkiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotensio és veseműködési zavar. A differenciálódási szindróma kialakulhat leukocytosissal egyidejűleg vagy anélkül is. Kapillárisszivárgás szindróma és coagulopathia szintén előfordulhat (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági értékelés egy I/II.fázisú vizsgálat korlátozott biztonságossági adatmennyiségén alapul. A vizsgálatban a decitabin farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő (1–14éves) gyermekeknél (n = 17) (lásd 5.1 pont). Nem figyeltek meg új biztonságossági szignált ebben a gyermekek körében végezett vizsgálatban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nincs közvetlen tapasztalat a humán túladagolással kapcsolatban, és nincs ismert antidotum sem. Azonban az irodalomban közzétett korai klinikai vizsgálatban fokozott myelosuppressiót (beleértve a prolongált neutropeniát és thrombocytopeniát is) jelentettek a jóváhagyott terápiás adag több mint 20‑szorosánál. A toxicitás valószínűleg a mellékhatások súlyosbodásaként, elsősorban myelosuppressióként manifesztálódik. A túladagolást szupportív terápiával kell kezelni.
Farmakológiai tulajdonságok - DECITABINE 40 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin-analógok, ATC-kód: L01BC08
Hatásmechanizmus
A decitabin (5-aza-2’-deoxicitidin) egy citidin-deoxinukleozid-analóg, amely kis dózisban szelektíven gátolja a DNS-metiltranszferázt, a gén promoterének hipometilációját eredményezve, ami a tumorszuppresszor gének reaktivációjával járhat; ez cellularis differenciálódást vagy sejtöregedést indukál, amelyet majd programozott sejthalál követ.
Klinikai tapasztalat
A decitabin alkalmazását egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus III. fázisú decitabin-vizsgálatban tanulmányozták újonnan diagnosztizált – a WHO besorolása szerinti – de novo vagy szekunder AML-ben szenvedő betegeknél. A decitabint (n = 242) más, a kezelőorvos javaslata alapján a beteg választása szerinti kezeléssel (treatment choice, TC, n = 243) hasonlították össze, amely vagy az önmagában alkalmazott szupportív kezelés (n = 28, 11,5%) vagy a naponta egyszer, subcutan adott 20mg/m2 citarabin volt 10egymást követő napon, 4hetente ismételve (n = 215, 88,5%). A decitabint egyórás intravénás infúzióban adták 20mg/m2-es adagban naponta egyszer, 5egymást követő napon, 4hetente ismételve.
A standard indukciós kemoterápiára alkalmasnak tartott betegeket nem vonták be a vizsgálatba, amint azt a következő kiindulási jellemzők mutatják. A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban a medián életkor 73év volt (tartomány: 64–91év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 36%-ánál állt fenn rossz prognózisú citogenetikai kockázat. A többi betegnél a citogetikai kockázat közepes prognózisú volt. Kedvező prognózisú citogenetika esetén a betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A betegek 25%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz ≥2 volt. A vizsgálati alanyok 81%-ának volt jelentős társbetegsége (pl. fertőzés, szívbetegség, tüdőbetegség). A decitabinnal kezelt betegek közül 209beteg (86,4%) tartozott a fehér bőrű rasszhoz és 33beteg (13,6%) volt ázsiai.
A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpont a teljes remisszió aránya volt, amit független szakértő értékelt. A progressziómentes túlélés és eseménymentes túlélés harmadlagos végpontok voltak.
Az ITT populációban a medián teljes túlélés 7,7hónap volt a decitabinnal kezelteknél, míg 5,0hónap a TC-karon kezelteknél (relatív hazárd [HR] 0,85; 95%-os CI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, habár a túlélés tendenciája javuló volt: a halálozás kockázata 15%-kal csökkent a decitabin-karon (1. ábra). Amikor cenzorálást végeztek a potenciálisan következő, betegségmódosító kezelés szempontjából (úgymint indukciós kemoterápia vagy hipometiláló szer), a teljes túlélés elemzése a decitabin-karon levőknél a halálozási kockázat 20%-os csökkenését mutatta (HR = 0,80, [95%-os CI: 0,64; 0,99], p-érték = 0,0437).
1. ábra: Teljes túlélés (ITT populáció)
Életben lévő vizsgálati alanyok százalékos aránya HR (95%-os CI): 0,85 (0,69, 1,04) Log-rank p-érték: 0,1079 halálozás (%) medián 95%-os CI DECITABIN 242 197 (81) 7,7 (6,2, 9,2) Összes TC 243 199 (82) 5,0 (4,3, 6,3) Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma Idő (hónap) DECITABIN Összes TC
A túlélési adatok további 1évvel később végzett értékelésekor a decitabin hatása a teljes túlélésre klinikai javulást mutatott a TC-karhoz képest (7,7hónap vs. 5,0hónap; relatív hazárd [HR] = 0,82, [95%-os CI: 0,68; 0,99], nominális p-érték = 0,0373, 2. ábra).
2. ábra: A teljes túlélés érett adatainak elemzése (ITT populáció)
Életben lévő vizsgálati alanyok százalékos aránya HR (95%-os CI): 0,82 (0,68, 0,99) Log-rank p-érték: 0,0373 DECITABIN Összes TC Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma Idő (hónap) N halálozás (%) medián 95%-os CI DECITABIN 242 219 (90) 7,7 (6,2, 9,2) Összes TC 243 227 (93) 5,0 (4,3, 6,3)
Az ITT populáció első elemzése alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt a teljes remissziót elérők arányában (CR + CRp) a decitabin-kar betegeinek a javára: 17,8% (43/242) a TC-kar , 7,8% (19/243) értékéhez képest. A kezelési különbség 9,9% (95%-os CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011 volt. A CR-t vagy CRp-t elérő betegeknél a legjobb válaszig eltelt medián idő 4,3hónap, a legjobb válasz medián időtartama 8,3hónap volt. A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a decitabin-karon lévő betegeknél: 3,7hónap (95%-os CI: 2,7; 4,6), míg a TC-kar betegeinél 2,1hónap (95%-os CI: 1,9; 3,1), relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Ezeket az eredményeket, valamint a további végpontokat a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat: A III.fázisú decitabin-vizsgálat egyéb hatásossági végpontjai (ITT populáció)
| Végpont | Decitabinn=242 | TC(összetett csoport)n=243 | p-érték |
| CR+CRp | 43 (17,8%) | 19 (7,8%) | 0,0011 |
| OR = 2,5 (1,40; 4,78)b | |||
| CR | 38 (15,7%) | 18 (7,4%) | - |
| EFSa | 3,5 (2,5; 4,1)b | 2,1 (1,9; 2,8)b | 0,0025 |
| HR = 0,75 (0,62; 0,90)b | |||
| PFSa | 3,7 | 2,1 | 0,0031 |
| (2,7; 4,6)b | (1,9; 3,1)b | ||
| HR = 0,75 | |||
| (0,62; 0,91)b | |||
CR = teljes remisszió; CRp = teljes remisszió részleges thrombocytaszám-rendeződéssel; EFS (event-free survival) = eseménymentes túlélés; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélés; OR (odds ratio) = esélyhányados; HR (hazard ratio) = relatív hazárd
- = nem értékelhető
-
medián, hónapban megadva
-
95%-os konfidenciaintervallum
A teljes túlélés és a teljes remisszió aránya az előzetesen meghatározott, a betegséggel összefüggő jellemző szerinti alcsoportokban (pl. citogenetikai kockázat, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG-] pontszám, életkor, az AML típusa és a vizsgálat megkezdésekor mért csontvelői blasztszám) összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.
A decitabin alkalmazását kezdeti kezelésként is értékelték egy nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú decitabin-vizsgálatban, 55, a WHO-besorolás szerinti AML-ben szenvedő, 60évesnél idősebb betegnél. Az elsődleges végpont a teljes remisszió (complete remission, CR) aránya volt, amelyet független szakértő értékelt. A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés volt. A decitabint 1órás intravénás infúzióban, 20mg/m2-es dózisban adagolták naponta egyszer, 5egymást követő napon, 4hetenként ismételve. Az ITT populáció elemzésekor 23,6%-os (95%-os CI: 13,2, 37) CR arányt figyeltek meg 13/55 decitabinnal kezelt betegnél. A CR-ig eltelt medián idő 4,1hónap volt, és a CR medián időtartama 18,2hónap volt. A medián teljes túlélés 7,6hónap (95%-os CI: 5,7; 11,5) volt az ITT populációban.
A decitabin hatásosságát és biztonságosságát akut promyelocytás leukaemiában vagy központi idegrendszeri leukaemiában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, I/II. fázisú vizsgálat értékelte a decitabin biztonságosságát és hatásosságát, citarabinnal történő szekvenciális alkalmazás esetén, legalább 1hónapos, de a 18.életévet be nem töltött, relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 17beteget vontak be, akik ebben a vizsgálatban 20mg/m2 decitabint kaptak, közülük 9beteg 1g/m2 dózisban, 8beteg a még tolerálható maximális 2g/m2 dózisban kapta a citarabint. Minden betegnél megszakították a vizsgálati kezelést. A kezelés megszakításának az okai a következők voltak: a betegség progressziója (12beteg [70,6%]), a beteg transzplantációra küldése (3beteg [17,6%]), a vizsgáló döntése (1beteg [5,9%]) és „egyéb” (1beteg [5,9%]). A jelentett mellékhatások összhangban álltak a decitabin felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). Mivel a vizsgálat eredményei negatív tapasztalatok, a decitabin nem alkalmazható 18 évesnél fiatalabb, AML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél: a hatásosság nem igazolt (lásd 4.2 pont).
A decitabin populációs farmakokinetikai paramétereit 3klinikai vizsgálatból összesítették, amelyeket 45,AML-ben szenvedő vagy myelodysplasiás (MDS) beteggel végeztek, 5napos kezelési rend alkalmazásával. Minden vizsgálatban az első kezelési ciklus 5.napján értékelték a decitabin populációs farmakokinetikáját.
Eloszlás
A decitabin farmakokinetikáját 1órás intravénás infúzióban történt beadás után, lineáris, két kompartmentes modellel írták le; a centrális kompartmentből való gyors kiürülés és a perifériás térből való viszonylag lassú eloszlás jellemezte. Egy átlagos beteg (70kilogrammos testtömeg/1,73m2‑es testfelszín) esetén a decitabin farmakokinetikai paramétereit a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat: A populációs farmakokinetikai analízis összegzése egy átlagos beteg esetén, aki naponta 1 órás decitabin infúziót kap 20mg/m2adagban, 5napon át, 4hetenként
| Paramétera | Számított érték | 95%-os CI |
| Cmax (ng/ml) | 107 | 88,5–129 |
| AUCcum (ng×óra/ml) | 580 | 480-695 |
| t1/2 (perc) | 68,2 | 54,2–79,6 |
| Vdss (l) | 116 | 84,1–153 |
| CL (l/óra) | 298 | 249–359 |
a A teljes adag ciklusonként 100mg/m2 volt.
A decitabin lineáris farmakokinetikát mutat, és – az intravénás infúzió beadást követően – a dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációt 0,5órán belül eléri. A szimulációs modell szerint a farmakokinetikai paraméterek nem függtek az időtől (azaz nem változtak ciklusról ciklusra), és nem figyeltek meg akkumulációt ezen adagolási rend mellett. A decitabin plazmafehérjéhez kötődése elhanyagolható (<1%). A decitabin Vdss-e daganatos betegeknél nagy, ami arra utal, hogy a perifériás szövetekben is eloszlik. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ez függene az életkortól, a kreatinin-clearance-től, az összbilirubinszinttől vagy a betegségtől.
Biotranszformáció
A decitabint intracellulárisan, szakaszos foszforilációval foszfokinázok aktiválják a megfelelő trifoszfáttá, amelyet azután a DNS-polimeráz beépít a láncba. In vitro metabolikus adatok és humán tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a citokróm P450 rendszer nem vesz részt a decitabin metabolizmusában. A metabolizmus elsődleges útvonala valószínűleg a citidin-dezaminázzal történő dezaminálás a májban, a vesében, a bélhámsejtekben és a vérben. A humán tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a változatlan decitabin a plazma teljes radioaktivitásának megközelítőleg 2,4%-áért felel. A fő keringő metabolitok nem tűnnek farmakológiailag aktívnak. Ezen metabolitok jelenléte a vizeletben – a magas teljestest-clearance-szel és az alacsony, a vizelettel változatlan formában történő decitabin-ürüléssel (az adag kb. 4%-a) együtt – arra utal, hogy a decitabin számottevően metabolizálódik in vivo. In vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a decitabin a maximális terápiás adag 20-szorosát meghaladó plazmakoncentrációig (Cmax) nem gátolja és nem indukálja a CYP450 enzimeket. Ennélfogva a CYP mediálta gyógyszerek metabolizmusával történő interakció nem várható, és nem valószínű, hogy a decitabin kölcsönhatásba lép az ezen az úton metabilizálódó hatóanyagokkal. Továbbá az in vitro adatok azt mutatják, hogy a decitabin gyenge szubsztrátja a P-gp-nek.
Elimináció
A daganatos betegeknél az intravénás beadást követő átlagos plazmaclearance >200l/óra volt, mérsékelt, egyének közötti variabilitással (a variációs koefficiens [coefficient of variation, CV] kb. 50%). A decitabin eliminációjában, úgy tűnik, csak kis szerepet játszik a változatlan formájú ürülés.
Egy tömegegyensúlyi vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a daganatos betegeknek beadott radioaktív 14C-decitabin 90%-a (4% változatlan formában) a vizelettel választódik ki.
A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
A vese- vagy májkárosodásnak, a nemnek, az életkornak vagy a rassznak a decitabin farmakokinetikájára gyakorolt hatását hivatalosan nem vizsgálták. A különleges betegcsoportokra vonatkozó információt a fent ismertetett 3 vizsgálat farmakokinetikai adataiból és egy, MDS-es betegekkel végzett I. fázisú vizsgálatból származtatták (N = 14; 15mg/m2 3órán át, nyolcóránként, 3napig).
Idősek
A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a decitabin farmakokinetikája nem függ az életkortól (vizsgált életkortartomány: 40–87év; a mediánérték 70év volt).
Gyermekek és serdülők
A decitabin populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy testméretre átszámolva nincs különbség a decitabin farmakokinetikájában az AML-ben szenvedő gyermek és serdülő betegek és az AML-ben vagy MDS-ben szenvedő felnőtt betegek között.
Nem
A decitabin populációs farmakokinetikai elemzése nem mutatott semmilyen klinikailag releváns különbséget a férfiak és a nők között.
Rassz
A legtöbb vizsgált beteg fehér bőrű volt. Ennek ellenére, a decitabin populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a rassznak nincs nyilvánvaló hatása a decitabin-expozícióra.
Májkárosodás
A decitabin farmakokinetikáját hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy humán tömegegyensúlyi vizsgálat és a fent ismertetett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CYP enzimek valószínűleg nem játszanak szerepet a decitabin metabolizmusában. Továbbá a populációs farmakokinetikai elemzésből származó, korlátozott mennyiségű adat arra utalt, hogy az összbilirubinszint széles értéktartománya ellenére nincs az összbilirubinszinttől jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.
Vesekárosodás
A decitabin farmakokinetikáját hivatalosan nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A decitabinról rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat populációs farmakokinetikai elemzése arra utalt, hogy nincs a normalizált kreatinin-clearance-től (ami a veseműködés jelzője) jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.
Gyógyszerészeti jellemzők - DECITABINE 40 MG
kálium-dihidrogén-foszfát (E340)
nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához)
Bontatlan injekciós üveg:
2év.
Elkészített és hígított oldat:
Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A koncentrátumot (amelyet a por 8ml steril injekcióhoz való vízzel történő feloldásával kapunk) elkészítésétől számítva 15percen belül tovább kell hígítani hűtött (2°C – 8°C) infúziós folyadékokkal. A beadást megelőzően az elkészült hígított intravénás infúziós oldat 2°C – 8°C-on legfeljebb 4órán át, majd szobahőmérsékleten (20°C – 25°C) legfeljebb 3órán át tárolható.
Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A koncentrátumot (amelyet a por 10ml steril injekcióhoz való vízzel történő feloldásával kapunk) elkészítésétől számítva 15percen belül tovább kell hígítani hűtött (2°C – 8°C) infúziós folyadékokkal. A beadást megelőzően az elkészült hígított intravénás infúziós oldat 2°C – 8°C-on legfeljebb 4órán át, majd szobahőmérsékleten (20°C – 25°C) legfeljebb 3órán át tárolható.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt a fenti időtartamokon belül fel kell használni. A felhasználó felelőssége az előírt tárolási idők és körülmények betartása, valamint az elkészítés során az aszeptikus körülmények biztosítása.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Por átlátszó, színtelen, 20ml-es, I. típusú injekciós üvegben, szilikonozott brómbutil gumidugóval és piros, műanyag lepattintható védőkupakkal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üveg 40mg decitabint tartalmaz.
Kiszerelés: 1injekciós üveg, dobozban.
Decitabine Accord 50mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Por átlátszó, színtelen, 20ml-es, I. típusú injekciós üvegben, szilikonozott brómbutil gumidugóval és királykék, műanyag lepattintható védőkupakkal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üveg 50mg decitabint tartalmaz.
Kiszerelés: 1injekciós üveg, dobozban.
Ajánlások a biztonságos kezelésre
Kerülni kell az oldat érintkezését a bőrrel, védőkesztyűt kell viselni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó standard eljárásokat kell alkalmazni.
A Decitabine Accord nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnél terhességi tesztet kell végezni. Ha a Decitabine Accord-ot terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg teherbe esik, amíg ezt a gyógyszert kapja, akkor a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról.
Elkészítési folyamat
Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A port aszeptikus körülmények között, 8ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így elkészített koncentrátum megközelítőleg 5mg decitabint tartalmaz milliliterenként, pH-ja 6,7–7,3. A koncentrátumot elkészítésétől számítva 15percen belül tovább kell hígítani hűtött infúziós folyadékokkal (9mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció), 0,15–1,0mg/ml-es végső koncentrációig. Alkalmazás előtt a készítményt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az elkészített és hígított oldat tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes. Az elkészítést követő tárolási időkre és körülményekre vonatkozóan lásd a 6.3pontot.
A Decitabine Accord 40mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz elkészítési ideje legfeljebb 120másodperc.
Decitabine Accord 50mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A port aszeptikus körülmények között, 10ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így elkészített a koncentrátum megközelítőleg 5mg decitabint tartalmaz milliliterenként, pH-ja 6,7–7,3. A koncentrátumot elkészítésétől számítva 15percen belül tovább kell hígítani hűtött infúziós folyadékokkal (9mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció), a 0,15–1,0mg/ml-es végső koncentrációig. Alkalmazás előtt a készítményt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az elkészített és hígított oldat tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes. Az elkészítést követő tárolási időkre és körülményekre vonatkozóan lásd a 6.3pontot.
A Decitabine Accord 50mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz elkészítési ideje legfeljebb 120másodperc.
A Decitabine Accordot és más gyógyszer(eke)t nem szabad ugyanazon az infúziós szereléken át beadni.
Megsemmisítés
Az injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer,
illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).