PLERIXAFOR MSN 20 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PLERIXAFOR 20 MG/ML
Felnőttek
A Plerixafor MSN granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, olyan lymphomás vagy myeloma multiplexes felnőtt betegeknél, akiknél a sejtek mobilizációja nem megfelelő (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők (1éves kortól 18évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők)
A Plerixafor MSN granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, lymphomás vagy myeloma multiplexes gyermekeknél:
-
megelőző jelleggel, ha a megfelelő, G-CSF-fel történő mobilizáció után (kemoterápiával vagy anélkül), a keringő őssejtek száma, a levétel napján várhatóan alacsonyabb lesz a kívánt őssejtszámnál, vagy
-
akiknél korábban nem tudtak megfelelő számú haemopoeticus őssejtet gyűjteni (lásd. 4.2pont).
A Plerixafor MSN-kezelést kizárólag az onkológiában és/vagy hematológiában jártas orvos kezdheti meg és felügyelheti. A mobilizációs és aferezis eljárásokat az e területen kellő tapasztalattal rendelkező olyan onkológiai-hematológiai központtal együttműködve kell elvégezni, ahol a haemopoeticus progenitorsejtek monitorozása megfelelően elvégezhető.
A 60év feletti életkort és/vagy a megelőző myelosupressiv kemoterápiát és/vagy az extenzív előzetes kemoterápiát és/vagy a 20őssejt/mikroliternél kevesebb keringő őssejtszám-csúcsértéket a rossz mobilizáció előrejelzőjeként azonosították.
Adagolás
Felnőttek
A plerixafor javasolt napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva:
-
20mg fix dózis vagy 0,24mg/ttkg a ≤83kg testtömegű betegek esetében (lásd 5.2pont).
-
0,24mg/ttkg a >83kg testtömegű betegek esetében.
Gyermekek és serdülők (1éves kortól 18évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők)
A plerixafor ajánlott napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva:
-
0,24mg/ttkg (lásd 5.1pont).
Mindegyik plerixafort tartalmazó injekciós üvegben 1,2ml (20mg/ml koncentrációjú), azaz 24mg plerixafor beadásához alkalmas oldat van.
A beadandó plerixafort a beteg testtömege alapján meghatározott méretű fecskendőbe kell felszívni.
Alacsony, legfeljebb 45kg testtömegű betegeknél, 1ml-es, csecsemőknél alkalmazott fecskendő is használható. Ezen a típusú fecskendőn nagyobb, 0,1ml-es és kisebb, 0,01ml-es osztások is vannak, ezért alkalmasabb a 240mikrogramm/ttkg plerixafor-dózis beadására a legalább 9kg testtömegű gyermekeknél.
45kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a 0,1ml-es mennyiség kimérésére is alkalmas osztásokkal rendelkező, 1 vagy 2ml-es fecskendő alkalmazható.
A G-CSF-rel történő, 4napos előkezelést követő mindegyik aferezis megkezdése előtt 6–11órával, subcutan injekció formájában kell beadni. A klinikai vizsgálatokban a plerixafort általában 2–4 (maximum 7) egymást követő napon át alkalmazták.
A plerixafor dózisának kiszámításához szükséges testtömeget a plerixafor első dózisának beadását megelőző egy hétben kell megállapítani. A klinikai vizsgálatokban a plerixafor dózisát olyan betegek testtömege alapján számították ki, akiknek a testtömege nem haladta meg az ideális testtömeg 175%-át. Az ideális testtömeg 175%-ánál nagyobb testtömegű betegeknél a plerixafor adagolását és az azzal történő kezelést nem vizsgálták. Az ideális testtömeg az alábbi egyenletekkel számítható ki:
férfiaknál (ttkg): 50 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] – 60};
nőknél (ttkg): 45,5 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] – 60}.
A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján a plerixafor dózisa nem haladhatja meg a napi 40mg-ot.
Ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
A plerixafor-kezelés alkalmazását alátámasztó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban a plerixafor első dózisa előtt 4 egymást követő napon, valamint az aferezist megelőző minden reggel, az összes beteg napi 10mikrogramm/ttkg-os reggeli G-CSF-dózist kapott.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
20–50ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél a plerixafor dózisát az egyharmadával, vagyis napi 0,16mg/ttkg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2pont). Ezzel a dózismódosítással kapcsolatban csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre.
Nincs elegendő klinikai tapasztalat alternatív adagolási javaslat adásához 20ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, valamint hemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében.
A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján 50ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén a dózis nem haladhatja meg a napi 27mg-ot.
Gyermekek és serdülők
A plerixafor-kezelés biztonságosságát és hatásosságát (1éves vagy annál idősebb és 18évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont).
Idősek (65év felett)
Normál veseműködésű idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az ≤50ml/perc kreatinin-clearance-ű idős betegek esetén javasolt a dózis módosítása (lásd fent: Vesekárosodás). Idős betegek esetében az adagolás meghatározásakor általában elővigyázatosságra van szükség, mivel az idősek körében gyakoribb a vesekárosodás előfordulása.
Az alkalmazás módja
A Plerixafor MSN-t subcutan injekcióban kell beadni. Minden injekciós üveg csak egyszer használható fel.
Beadás előtt az injekciós üvegeket szabad szemmel meg kell vizsgálni, és szilárd részecskék vagy elszíneződés észlelése esetén nem szabad felhasználni. Mivel a Plerixafor MSN steril, tartósítószer-mentes készítményként kerül forgalomba, a subcutan alkalmazáshoz az injekciós üveg tartalmának a megfelelő fecskendőbe történő felszívásakor az aszeptikus technika szabályai szerint kell eljárni (lásd 6.3pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A daganatos sejtek mobilizációja lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél
Amennyiben a plerixafort G-CSF készítménnyel együtt alkalmazzák a haemopoeticus őssejtek mobilizációjára lymphomás vagy myeloma multiplexes betegeknél, a daganatos sejtek kiszabadulhatnak a csontvelőből, ezt követően pedig begyűjtésre kerülhetnek a leukaferezissel kapott készítménybe. Az eredmények azt mutatták, hogy a daganatos sejtek mobilizációja esetén a mobilizált daganatsejtek száma nem nőtt a plerixafor és G-CSF együttes alkalmazásakor a G-CSF önmagában történő alkalmazásához képest.
Daganatos sejtek mobilizációja leukaemiás betegeknél
Egy méltányossági (compassionate use) programban plerixafort és G-CSF-et adtak akut myelogen leukaemiában és plazmasejtes leukaemiában szenvedő betegeknek. Bizonyos esetekben ezeknél a betegeknél megemelkedett a keringő leukaemiás sejtek száma. A haemopoeticus őssejtek mobilizációja érdekében adott plerixafor a leukaemiás sejtek mobilizációját, ezáltal az aferezis készítmény szennyeződését idézheti elő. Ezért a plerixafor leukaemiás betegeknél nem ajánlott a haemopoeticus őssejtek mobilizációjához és begyűjtéséhez.
Hematológiai hatások
Hyperleukocytosis
A plerixafor és a G-CSF együttes alkalmazása fokozza a keringő leukociták, valamint a haemopoeticus őssejt-populációk számát. A Plerixafor MSN-terápia alatt monitorozni kell a fehérvérsejtszámot. A Plerixafor MSN-kezelés alkalmazását klinikai szempontok alapján kell mérlegelni olyan betegeknél, akiknél a perifériás vérben a neutrofilszám 50×109/l felett van.
Thrombocytopenia
A thrombocytopenia az aferezis egyik ismert szövődménye, amelyet a plerixaforral kezelt betegeknél is megfigyeltek. Plerixafor-terápia és aferezis esetén valamennyi beteg thrombocytaszámát monitorozni kell.
Allergiás reakciók
A plerixafor subcutan injekcióban történő alkalmazása nem gyakran potenciális szisztémás reakciókkal, például urticariával, szem körüli duzzanattal, dyspnoeval vagy hypoxiával járt (lásd 4.8pont). A tünetek reagáltak a kezelésre (pl. antihisztaminok, kortikoszteroidok, folyadékpótlás vagy kiegészítő oxigénkezelés) vagy spontán megszűntek. Anaphylaxiás reakciókat, többek között anaphylaxiás sokkot is jelentettek világszerte, a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség.
Vasovagalis reakciók
A subcutan injekció beadását követően vasovagalis reakciók, orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás fordulhat elő (lásd 4.8pont). Ezen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség.
A lépre gyakorolt hatás
A preklinikai vizsgálatokban patkányoknál a lép extramedulláris haemopoesissel összefüggő abszolút és relatív megnagyobbodását figyelték meg a plerixafor hosszú távú (2–4hetes), napi subcutan alkalmazását követően, a javasolt humán dózis körülbelül 4-szeresének megfelelő dózisok alkalmazása esetén.
A plerixafor a betegek lépméretére gyakorolt hatását a klinikai vizsgálatok során külön nem értékelték.
Lépmegnagyobbodás és/vagy lépruptura eseteit jelentették plerixafor és G-CSF együttes alkalmazását követően. Azoknál a betegeknél, akik a plerixafort és a G-CSF-et egyidejűleg kapják, és a has bal felső részén jelentkező fájdalomra és/vagy lapocka-, illetve vállfájdalomra panaszkodnak, vizsgálni kell a lép integritását.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az invitro vizsgálatok kimutatták, hogy a plerixafort a CYP450 enzimek nem metabolizálják, illetve a plerixafor nem gátolja vagy indukálja a CYP450 enzimeket. Egy invitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként.
Non-Hodgkin lymphomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a rituximab hozzáadása a plerixaforral és G-CSF-fel végzett mobilizációs kezeléshez nem befolyásolta a betegek biztonságát vagy a CD34+ sejthozamot.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A plerixafor terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.
A farmakodinámiás hatásmechanizmus alapján, a terhesség idején alkalmazott plerixafor vélhetően fejlődési rendellenességeket okoz. Az állatokon végzett kísérletek teratogenitást mutattak (lásd 5.3pont). A plerixafort terhesség idején nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a plerixafor-kezelést.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a plerixafor kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Plerixafor MSN-kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Nem ismert, hogy a plerixafor milyen hatást gyakorol a férfiak és a nők termékenységére (lásd 5.3pont).
A plerixafor befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek szédülést, kimerültséget vagy vasovagalis reakciókat észleltek, ezért gépjárművezetés és gépek kezelése esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni.
A biztonságossági profil összefoglalása
A lymphomás és myeloma multiplexes daganatos betegeknél a G-CSF-kezeléssel együtt alkalmazott plerixafor biztonságosságát két III.fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (301beteg) és tíz, II.fázisú, nem kontrollos vizsgálatban (242beteg) értékelték. A betegeket elsősorban napi 0,24mg/ttkg dózisú, subcutan injekcióban alkalmazott plerixaforral kezelték. Ezekben a vizsgálatokban a plerixafor-expozíció időtartama 1–7egymást követő nap közé esett (átlag=2nap).
A két, III.fázisú, non-Hodgkin lymphomás, illetve myeloma multiplexes betegeket értékelő (AMD3100-3101 és AMD3100-3102) vizsgálatban összesen 301beteget kezeltek plerixaforral és G‑CSF készítménnyel, és 292beteget kezeltek placebóval és G-CSF készítménnyel. A betegek a plerixafor vagy a placebo első dózisának beadása előtt 4napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az 1.táblázatban találhatóak azok a mellékhatások, amelyek a plerixafor és a G-CSF alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő, mint a G‑CSF és a placebo alkalmazásakor, és amelyeket a plerixafort kapó betegek ≥1%-ánál jelenetettek a haemopoeticus őssejt-mobilizáció és aferezis során, valamint a transzplantációra előkészítő kemoterápiás/ablációs kezelés előtt.
A transzplantációt előkészítő kemoterápiás/ablációs kezeléstől a transzplantációt követő 12.hónap végéig terjedő időszakban nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a kezelési csoportok között a mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok a következő kategóriák szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1.táblázat: A placebocsoporthoz képest a plerixafor-csoportban gyakrabban előforduló és a plerixaforral összefüggőnek tekintett, a mobilizáció és aferezis során fellépő mellékhatások a III.fázisú vizsgálatokban
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | splenomegalia, lépruptura (lásd 4.4pont)** |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | allergiás reakció* anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás sokkot (lásd 4.4pont)** |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori | insomnia |
| Nem gyakori | szokatlan álmok, rémálmok |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | szédülés, fejfájás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | hasmenés, hányinger |
| Gyakori | hányás, hasi fájdalom, gyomorpanaszok, emésztési zavar, haspuffadás, székrekedés, fokozott bélgázképződés, oralis hypaesthesia, szájszárazság |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | hyperhydrosis, erythema |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | arthralgia, csont- és izomrendszeri fájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | az injekció és az infúzió beadási helyén fellépő reakciók |
| Gyakori | kimerültség, rossz közérzet |
* Az allergiás reakciók gyakoriságát az onkológiai vizsgálatokban (679beteg) előfordult mellékhatások alapján számították. Az események egy vagy több tünetet foglaltak magukba az alábbiak közül: urticaria (n=2), szemkörnyéki duzzanat (n=2), dyspnoe (n=1) vagy hypoxia (n=1). Ezek az események általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és körülbelül 30perccel a plerixafor beadása után jelentkeztek.
** A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.
A III.fázisú kontrollos vizsgálatokban és a nem kontrollos vizsgálatokban, beleértve a plerixafor monoterápia haemopoeticus őssejt-mobilizációra alkalmazott II.fázisú vizsgálatát is, a plerixafort kapó lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél megfigyelt mellékhatások hasonlók voltak. A daganatos betegek betegsége, életkora vagy neme függvényében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a mellékhatások tekintetében.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Myocardialis infarctus
A klinikai vizsgálatokban 679 daganatos betegből 7-nél fordult elő myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt-mobilizációt követően. Mindegyik esemény legalább 14nappal a plerixafor utolsó alkalmazását követően lépett fel. Emellett a méltányossági (compassionate use) programban két daganatos nőbetegnél lépett fel myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Az egyik esemény 4nappal a plerixafor utolsó alkalmazása után fordult elő. A 9betegből 8 esetében az időbeni összefüggés hiánya, valamint a myocardialis infarctuson átesett betegek kockázati profilja alapján nem valószínű, hogy a plerixafor önmagában fokozná a myocardialis infarctus kockázatát az egyidejűleg G-CSF készítményt is kapó betegeknél.
Hyperleukocytosis
A III.fázisú vizsgálatokban a plerixafort kapó betegek 7%-ánál, és a placebót kapó betegek 1%-ánál 100×109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot észleltek az aferezis előtti napon, vagy az aferezis bármely napján. A leukostasisnak szövődményei vagy klinikai tünetei nem voltak.
Vasovagalis reakciók
A daganatos betegek és egészséges önkéntesek részvételével, a plerixafor alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban a ≤0,24 mg/ttkg dózisban alkalmazott plerixafor subcutan beadását követően az alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek vasovagalis reakciók (orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás). Az ilyen események többsége a plerixafor beadását követő 1órán belül történt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A daganatos betegek részvételével, a plerixafor alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban súlyos gastrointestinalis eseményekről (hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom) ritkán számoltak be.
Paraesthesia
Az autológ transzplantáción áteső daganatos betegeknél gyakran jelentkezik paraesthesia a betegség elleni többszörös beavatkozásokat követően. A III.fázisú placebokontrollos vizsgálatokban a paraesthesia előfordulási gyakorisága a plerixafor-csoportban 20,6%, a placebocsoportban pedig 21,2% volt.
Idősek
A plerixaforral végzett két placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek 24%-a volt 65éves vagy annál idősebb. A mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében nem figyeltek meg említésre méltó különbségeket ezeknél az idősebb betegeknél a fiatalabbakhoz képest.
Gyermekek és serdülők
Harminc beteget kezeltek 0,24mg/ttkg dózisú plerixaforral egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban (DFI 12860) (lásd 5.1pont).
Ebben a gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban a plerixafor biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelttel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolásról nem számoltak be. Az ajánlott dózisnál nagyobb, legfeljebb 0,48mg/ttkg dózisok alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a gastrointestinalis betegségek és tünetek, a vazovagális reakciók, az orthostaticus hypotonia és/vagy az ájulás gyakorisága magasabb lehet.
Farmakológiai tulajdonságok - PLERIXAFOR 20 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX16
Hatásmechanizmus
A plerixafor egy biciklám-származék, a CXCR4 kemokin receptor szelektív és reverzibilis gátlója, amely blokkolja a rokon ligand, a stromasejt eredetű faktor-1α (SDF-1α) – más néven CXCL12 – kötődését. A plerixafor által kiváltott leukocytosis és a keringésben lévő haemopoeticus őssejtszintek emelkedése a feltevések szerint a CXCR4-nek a rokon ligandhoz való kötődésének gátlása miatt alakul ki, ennek következtében pedig érett és pluripotens sejtek egyaránt megjelennek a szisztémás keringésben. A plerixafor által mobilizált CD34+ sejtek működőképesek, és hosszú távú repopulációs kapacitásuk révén képesek a megtapadásra (engraftment).
Farmakodinámiás hatások
Egészséges önkéntesekkel, az önmagában alkalmazott plerixaforral végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a CD34+ maximális mobilizációját a beadás után 6–9órával figyelték meg. Egészséges önkéntesekkel részvételével, a betegekkel végzett vizsgálatokban alkalmazott dózisokkal azonos dózisokban adott G-CSF és plerixafor kombinációval végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a perifériás vér CD34+ sejtszámának tartós emelkedését figyelték meg a plerixafor beadása után 4–18órával; a maximális hatás 10–14óra múlva alakult ki.
A 0,24mg/ttkg alapú és a fix (20mg) dózisban adagolt plerixafor farmakokinetikájának és farmakodinámiájának összehasonlítására egy vizsgálatot végeztek a 0,24mg/ttkg és a 20mg plerixaforral kezelt non-Hodgkin lymphomás felnőtt betegek (n=61) körében. A vizsgálatot 70kg vagy annál alacsonyabb testtömegű (átlag: 63,7kg , min: 34,2kg, max: 70kg) betegekkel végezték. A fix 20mg-os dózis esetében az expozíció (AUC0–10óra) 1,43-szor magasabb volt, mint a 0,24mg/ttkg dózis esetén (2.táblázat). A ≥5×106 CD34+ sejt/ttkg-ot célzó válaszarány a fix 20mg-os adag esetén számszerűen is nagyobb volt, mint a mg/ttkg alapú dózis esetében (5,2% [60,0% vs. 54,8%] a helyi laboratóriumi adatok alapján, és 11,7% [63,3% vs. 51,6%] a központi laboratóriumi adatok alapján). A ≥5×106 CD34+ sejt/ttkg sejtszám elérésének medián időtartama mindkét kezelési csoportban 3nap volt, és a biztonságossági profil hasonló volt a csoportok között. A 83kg-os testtömeget választották határértéknek a betegek fix dózisról a testtömeg alapú adagolásra (83kg×0,24mg=19,92mg/ttkg) történő átállításához.
2.táblázat: A szisztémás expozíciók (AUC0–10óra) összehasonlítása a fix dózisú és a testtömeg alapú adagolási rend esetén
| Adagolási rend | AUC mértani középértékei |
| Fix 20mg (n=30) | 3991,2 |
| 0,24mg/ttkg (n=31) | 2792,7 |
| Arány (90%-os CI) | 1,43 (1,32–1,54) |
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A két III.fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban a non-Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek minden este, az aferezis előtt 0,24mg/ttkg plerixafort vagy placebót kaptak. A betegek a plerixafor vagy a placebo első dózisának beadása előtt 4napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az adott számú napon belül kialakult optimális (5 vagy 6×106 sejt/ttkg) és minimális (2×106 sejt/ttkg) CD34+ sejtszámot, valamint az elsődleges összetett végpontokat (amely magában foglalta sikeres megtapadást) a 3. és 5.táblázat, az optimális CD34+ sejtszámot aferezissel elérő betegek arányát (az aferezis napjainak bontásában) pedig a 4. és 6.táblázat mutatja be.
3.táblázat: Az AMD3100-3101 vizsgálat hatásossági eredményei – CD34+ sejt-mobilizáció non-Hodgkin lymphomás betegeknél
| Hatásossági végpontb | Plerixafor és G-CSF(n=150) | Placebo ésG-CSF(n=148) | p-értéka |
| ≤4napi aferezis után ≥5×106sejt/ttkg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | <0,001 |
| ≤4napi aferezis után ≥2×106sejt/ttkg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | <0,001 |
a A p-érték számítása Pearson-féle Chi-négyzet próbával történt.
b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥5×106 sejt/ttkg sejtszámot ≤4napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n=89; 59,3%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n=29; 19,6%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥2×106sejt/ttkg sejtszámot ≤4napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n=130; 86,7%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n=70; 47,3%), p < 0,001.
4.táblázat: AMD3100-3101 vizsgálat – Azon non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték az ≥5×106CD34+ sejt/ttkg sejtszámot
| Napok | Arányaa plerixafor- ésG-CSF-csoportban(n=147b) | Arányaa placebo- ésG-CSF-csoportban(n=142b) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a A százalék meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt.
b n=minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben.
5.táblázat: Az AMD3100-3102 vizsgálat hatásossági eredményei – CD34+ sejt-mobilizáció myeloma multiplexes betegeknél
| Hatásossági végpontb | Plerixafor és G-CSF(n=148) | Placebo ésG-CSF(n=154) | p-értéka |
| ≤2napi aferezis után ≥6×106sejt/ttkg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | <0,001 |
a A p-érték kiszámítása a kiindulási thrombocytaszámmal blokkolt Cochran–Mantel–Haenszel-statisztika alkalmazásával történt.
b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥6×106sejt/ttkg sejtszámot ≤2napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n=106; 71,6%) mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n=53; 34,4%), p<0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥6 ×106sejt/ttkg sejtszámot ≤4napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n=112; 75,7%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n=79; 51,3%), p<0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥2×106sejt/ttkg sejtszámot ≤4napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n=141; 95,3%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n=136; 88,3%), p=0,031.
6.táblázat: AMD3100-3102 vizsgálat – Azon myeloma multiplexben szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték a ≥6×106CD34+ sejt/ttkg sejtszámot
| Napok | Arányaa plerixafor- ésG-CSF-csoportban(n=147b) | Arányaa placebo- ésG-CSF-csoportban(n=142b) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a A százalék meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt.
b n=minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben.
Kiegészítő kezelésre szoruló betegek
Az AMD3100-3101 vizsgálat keretében 62olyan beteg kapott plerixafor és G-CSF alkalmazásával végzett, nyílt, kiegészítő kezelést (10beteg a plerixafor + G-CSF-csoportban, 52beteg pedig a placebo + G-CSF-csoportban), akiknek szervezete nem tudott elegendő számú CD34+ sejtet mobilizálni, így az átültetést nem lehetett elvégezni náluk. Ezen betegek 55%-ánál (62-ből 34esetben) sikerült ≥2×106/ttkg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikerrel járt. Az AMD3100-3102 vizsgálat keretében 7beteg (mind a placebo + G-CSF-csoportból) részesült kiegészítő kezelésben. Ezen betegek 100%-ánál (7-ből 7esetben) sikerült ≥ 2×106/ttkg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikeres volt.
Az egyes átültetések során felhasznált haemopoeticus őssejtek mennyiségét a vizsgáló határozta meg; nem feltétlenül használták fel az összes levett haemopoeticus őssejtet. A III.fázisú vizsgálatokban az átültetésen átesett betegeknél a neutrofil-megtapadásig eltelt idő mediánja (10–11nap), a thrombocyta-megtapadásig eltelt idő mediánja (18–20nap) és a graft megmaradása a transzplantációt követően legfeljebb 12hónapig hasonló volt a plerixafor- és a placebocsoportban.
A II.fázisú igazoló vizsgálatokból származó mobilizációs és megtapadási adatok (plerixafor 0,24mg/ttkg az aferezis előtti nap este vagy reggel) non-Hodgkin lymphomás, Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek esetében hasonlóak voltak a III.fázisú vizsgálatok adataihoz.
A placebokontrollos vizsgálatokban az első aferezist megelőző nap 24órájában – az előző naptól egészen az első aferezisig – értékelték, hogy hányszorosára emelkedik a perifériás vér CD34+ sejtszáma (sejt/mikroliter) (7.táblázat). Ebben a 24órás időszakban az első 0,24mg/ttkg-os plerixafor-dózis beadására 10–11órával az aferezis előtt került sor.
7.táblázat: A perifériás vér CD34+ sejtszámának nagyságrendi növekedése a plerixafor beadását követően
| Vizsgálat | Plerixafor és G-CSF | Placebo és G-CSF | |||
| Medián | Átlag (szórás) | Medián | Átlag (szórás) | ||
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) | |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) | |
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség 0 és 1éves kor közötti gyermekek esetén eltekint a plerixafor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazott kemoterápia okozta, vérképző őssejtek autológ transzplantációját szükségessé tevő myelosuppressio indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A plerixafor hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, szolid daganatos betegeknél (beleértve a neuroblastomát, sarcomát, Ewing sarcomát), vagy olyan lymphomában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, akik alkalmasak voltak autológ őssejt transzplantációra (DFI12860).
A leukaemiás, az őssejtmobilizáció előtt tartósan magas százalékos csontvelő-érintettséget mutató, vagy korábban őssejt-transzplantáción átesett betegeket kizárták a vizsgálatból.
Negyvenöt (legalább 1éves, de18 évesnél fiatalabb) gyermeket és serdülőt randomizáltak 2:1 arányban 0,24mg/ttkg dózisú plerixafor + standard mobilizációra (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül), vagy kontrollra (kizárólag standard mobilizáció). A medián életkor 5,3év (min:max 1:18) volt a plerixafor-karon, míg 4,7év (min:max 1:17) a kontrollkaron.
Csak egyetlen, 2évesnél fiatalabb beteget randomizáltak a plerixafor kezelési karra. A kezelési karok között nem volt egyensúly a perifériás vér első aferezis előtti (azaz a plerixafor alkalmazása előtti) CD34+ sejtszámának tekintetében; a perifériás vérben keringő CD34+ sejtszám alacsonyabb volt a plerixafor-karon. A perifériás vér CD34+ sejtszám kiindulási értéke 15sejt/mikroliter volt a plerixafor-karon, szemben a kontrollkaron megfigyelt 35sejt/mikroliter értékkel. Az elsődleges elemzések a perifériás vér CD34+ sejtszámának legalább a megduplázódását mutatták a plerixafor-karon a betegek 80%-ánál (amelyet az első tervezett aferezist megelőző nap reggelétől az aferezis napjának reggeléig figyeltek meg), szemben a kontrollkarnál megfigyelt 28,6%-os értékkel (p=0,0019). A perifériás vér CD34+ sejtszám-emelkedés medián értéke a kiindulástól az aferezis napjáig 3,2-szeres volt a plerixafor-karon és 1,4-szeres a kontrollkaron.
A plerixafor farmakokinetikáját lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél 0,24mg/ttkg klinikai dózisszint alkalmazásakor, G-CSF-kezelést követően (4napon át naponta egyszer 10mikrogramm/ttkg) vizsgálták.
Felszívódás
A plerixafor subcutan alkalmazást követően gyorsan felszívódik; a maximális koncentráció (tmax) körülbelül 30–60percen belül alakul ki. Előzőleg 4napon át G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél a 0,24mg/ttkg-os dózis subcutan alkalmazását követően a plerixafor maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 887±217ng/ml, szisztémás expozíciója (AUC0–24) pedig 4337±922ng×óra/ml volt.
Eloszlás
A plerixafor közepes mértékben, legfeljebb 58%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A plerixafor látszólagos eloszlási térfogata embernél 0,3l/ttkg, ami azt bizonyítja, hogy a plerixafor nagyrészt (de nem kizárólag) az extravascularis folyadéktérben oszlik el.
Biotranszformáció
A plerixafor invitro humán májmikroszómák vagy humán elsődleges hepatocyták segítségével nem metabolizálódik, és invitro nincs gátló hatással a főbb gyógyszermetabolizáló CYP450 enzimekre (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5). Humán hepatocytákkal végzett invitro vizsgálatokban a plerixafor nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek aktivitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plerixafor esetében kicsi az esélye a P450-függő gyógyszer-kölcsönhatásoknak.
Elimináció
A plerixafor legnagyobb részben a vizelettel ürül. Normál veseműködésű egészséges önkénteseknél a beadott 0,24mg/ttkg-os dózis 70%-a a beadást követő 24órában változatlan formában ürült a vizelettel. A plazmaeliminációs felezési idő (t1/2) 3–5óra. Egy MDCKII és MDCKII-MDR1 sejtmodellekkel végzett invitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egyszeri 0,24mg/ttkg-os plerixafor-dózis alkalmazása után a clearance lecsökkent a különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a csökkenés egyértelmű összefüggést mutatott a kreatinin-clearance-szel (CrCl). A plerixafor AUC0–24-értékének mediánja enyhe vesekárosodás (CrCl 51–80ml/perc) esetén 5410ng×óra/ml, közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 31–50ml/perc) 6780ng×óra/ml, súlyos vesekárosodásban (CrCl ≤30ml/perc) pedig 6990ng×óra/ml volt, amely magasabb, mint a normál veseműködésű egészséges önkénteseknél megfigyelt expozíció (5070ng×óra/ml). A vesekárosodás a Cmax értékét nem befolyásolta.
Nem
Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a betegek neme nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját.
Idősek
Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A plerixafor farmakokinetikáját 48, szolid daganatos betegségben szenvedő (1éves vagy annál idősebb, de 18évesnél fiatalabb) gyermeknél és serdülőnél értékelték, 0,16, 0,24 és 0,32mg/ttkg-os subcutan adagokat alkalmazva standard mobilizáció mellett (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül). Populációs farmakokinetikai modell alapján és a felnőttekhez hasonlóan, a mikrogramm/ttkg alapú adagolás gyermekeknél a plerixafor expozíció emelkedését eredményezi a testtömeg növekedésével arányosan. Ugyanazon 240mikrogramm/ttkg-os kezelési rendnél, az átlagos plerixafor-expozíció (AUC0-24óra) a 2–<6éves (1410ng×óra/ml), a 6–<12éves (2318ng×óra/ml), és a 12–<18éves (2981ng×óra/ml) gyermekeknél és serdülőknél alacsonyabb, mint a felnőtteknél (4337ng×óra/ml). Populációs farmakokinetikai modell alapján a plerixafor-expozíció mediánja (AUC0-24óra) a 2–<6éves (1905ng×óra/ml), a 6–<12éves (3063ng×óra/ml), és a 12–<18éves (4015ng×óra/ml) gyermekeknél és serdülőknél, 320mikrogramm/ttkg dózis esetén közelebb van a 240mikrogramm/ttkg-os dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz. A CD34+ sejtek mobilizációját a perifériás vérben azonban a vizsgálat 2.szakaszában figyelték meg.
