AKYNZEO 300 MG/0,5 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AKYNZEO 300 MG/0,5 MG
Az Akynzeo felnőttek számára javallott:
-
erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére;
-
közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére.
Adagolás
Egy db 300 mg/0,5 mg kapszulát kell alkalmazni körülbelül egy órával az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt.
Netupitant/palonoszetron kapszulával együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott orális dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó.
Vesekárosodás
Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonoszetron-expozíció körülbelül
28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonoszetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a netupitant/palonoszetron kapszula hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Akynzeo kapszula biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Orális alkalmazásra.
A kemény kapszulát egészben kell lenyelni, és nem szabad felnyitni, mivel 4 külön gyógyszerkomponenst tartalmaz, amelyeket egyszerre kell bevenni.
Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).
Székrekedés
Obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás tüneteit mutató betegeket ellenőrizni kell az alkalmazást követően, mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbélen történő áthaladás időtartamát (lásd 4.8 pont).
Szerotonin-szindróma
5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin
visszavétel-gátlókkal (SNRI) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre (lásd 4.8 pont).
A QT-intervallum megnyúlása
Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg orális netupitant és 0,5 mg orális palonoszetron, illetve 600 mg orális netupitant és 1,5 mg orális
palonoszetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonoszetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a vizsgálati anyag beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt.
Ugyanakkor, mivel a netupitant/palonoszetron kapszula 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell.
Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.
A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, orálisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont).
A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek
A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is.
Segédanyagok
A gyógyszer 7 mg szorbitot (E420) tartalmaz kemény kapszulánként.
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (E420) (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (E420)
(vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbit (E420) tartalma befolyásolhatja az egyidejűleg
alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
A gyógyszer 20 mg szacharózt is tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását (lásd 4.8 pont).
A netupitant/palonoszetron kapszula egyéb CYP3A4-inhibitorral egyidejűleg történő alkalmazásakor megemelkedhet a netupitant plazmakoncentrációja. A gyógyszer és a CYP3A4-izoenzim aktivitását indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor alacsonyabb lehet a netupitant plazmakoncentrációja,
ami csökkent hatásosságot eredményezhet. A gyógyszer megemelheti a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját.
Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonoszetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonoszetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.
Kölcsönhatás az orális netupitant és az orális palonoszetron között:
Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg orális netupitant és az orális palonoszetron között.
Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal:
Dexametazon
Netupitant egyszeri 300 mg-os adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant együttadásakor a dexametazon AUC0-24 (1. nap), AUC24-36 (2. nap) és AUC84-108, illetve AUC84-∞ értéke (4. nap)
2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott.
Ennélfogva az orális dexametazon dózisát netupitant/palonoszetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Kemoterápiás gyógyszerek (docetaxel, etopozid, ciklofoszfamid)
Netupitant/palonoszetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor a docetaxel-expozíció 37%-kal, az etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után.
Orális fogamzásgátlók
A netupitant/palonoszetron kapszula 60 mcg etinilösztradiol és 300 mcg levonorgesztrel egyszeri orális dózisával együtt adva az etinilösztradiol AUC-értékére nem gyakorolt jelentős hatást, míg a levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonoszetron farmakokinetikájában.
Eritromicin és midazolám
Netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a
midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant/palonoszetron kapszulával együtt alkalmazzák.
Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k)
5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára
A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél.
A ketokonazol és a rifampicin hatása
A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása a netupitant/palonoszetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte a netupitant/palonoszetron kapszula önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját.
A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére,
Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő.
További interakciók
A netupitant/palonoszetron kapszula és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában.
Nem valószínű, hogy a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert vagy az UGT2B7 glükuronidáz izoenzimet, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Óvatosság ajánlott, ha a netupitantot ezen enzim orális szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák.
In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg
Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük.
Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például
dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél
Fogamzóképes nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe a netupitant/palonoszetron kapszulával történő kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi premenopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig.
Terhesség
Netupitant
A netupitant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont).
Palonoszetron
A palonoszetron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a palonoszetron direkt vagy indirekt káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A netupitant/palonoszetron kapszula ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás
Nem ismert, hogy a palonoszetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A netupitant/palonoszetron kapszula alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A szoptatás a gyógyszerrel végzett kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 1 hónapig kerülendő.
Termékenység
Netupitant
Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást.
Palonoszetron
Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték
meg (lásd 5.3 pont).
A netupitant/palonoszetron kapszula közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A netupitant/palonoszetron kapszula alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás
(3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel az alábbiakban. A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták:
Nagyon gyakori (>1/10),
Gyakori (≥1/100 – <1/10),
Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100),
Ritka (≥1/10 000 – <1/1000),
Nagyon ritka (<1/10 000),
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Cystitis Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Leukopenia Leukocytosis Lymphocytosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségekés tünetek Csökkent étvágy Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Insomnia Akut psychosis Hangulatváltozás Alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Hypaesthesia Álmosság Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei Vertigo Fülzúgás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Első fokú atrioventricularisblokk Arrhythmia Cardiomyopathia Másodfokú atrioventricularisblokk Ingerületvezetési zavar Bal szárblokk Tachycardia Jobb szárblokk Mitralis billentyű elégtelenség Myocardialis ischaemia Kamrai extraszisztolék Érbetegségek és tünetek Hypertonia Kipirulás Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Székrekedés Puffadás Szájszárazság Hasi fájdalom Dysphagia Hasmenés Böfögés Dyspepsia Aranyér Flatulencia Bevont nyelv Hányinger Hányás A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei Alopecia Erythema Urticaria Pruritus Kiütés Hátfájás Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság Gyengeség Melegség érzése Nem cardialis eredetű mellkasifájdalom A készítmény íze szokatlan Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett máj transzaminázszintek Emelkedett bilirubinszint avérben Emelkedett alkalikus foszfatázszint avérben Emelkedett kreatinfoszfokinázszint a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett kreatin-foszfokinázMB-szint a vérben MegnyúltQT-intervallum az elektrokardiogrammo n Emelkedett karbamidszint avérben ST-szakasz depresszió az elektrokardiogramon Kóros ST-T elváltozások azelektrokardiogrammon Emelkedett mioglobinszint avérben Emelkedett neutrophilszám Emelkedett troponinszint A forgalomba hozatal utáni adatok arra utalnak, hogy a mellékhatásprofil összességében hasonló a klinikai vizsgálatokban tapasztalt profilhoz.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Netupitant
A fix kombináció új komponensének, a netupitantnak tulajdonítható gyakori mellékhatás nincsen.
Palonoszetron
0,75 mg palonoszetron alkalmazása kapcsán széklet-impaktációval járó, hospitalizációt igénylő székrekedés eseteiről számoltak be.
Orális palonoszetron alkalmazása mellett ezenkívül beszámoltak szemduzzanatról, dyspnoéról és myalgiáról, amit a jelen gyógyszer fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.
Az intravénás palonoszetron forgalomba hozatalt követő alkalmazása során nagyon ritka esetekben beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylaktoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek között a következők lehetnek: csalánkiütés, viszketés, angiooedema, alacsony vérnyomás, szorító érzés a torokban, mellkasi szorítás, dyspnoe, eszméletvesztés.
Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is, amely többek között a következő tünetekkel járhat: tremor, nyugtalanság, verejtékezés, myoclonusos mozgások, hypertonia és láz.
Netupitant és palonoszetron kombinációs kapszula
A gyógyszer nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását. A tünetek többek között a következők lehetnek: csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, nehézlégzés vagy nyelési nehézség, száj-, arc-, ajak-, nyelv- vagy torokduzzanat és néha vérnyomásesés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az egészséges alanyoknál per os alkalmazott 600 mg netupitant és 1,50 mg palonoszetron kombinációs kezeléssel szerzett tapasztalatok alapján a túladagolás akut tünetei a következők lehetnek: fejfájás, szédülés, obstipatio, szorongás, palpitatiók, euphoriás hangulat és lábszárfájdalom. Túladagolás esetén a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és általános szupportív kezelést, valamint monitorozást kell biztosítani. A netupitant és a palonoszetron antiemetikus hatása miatt egy gyógyszerrel végzett hánytatás nem feltétlenül lesz hatékony. Dialízissel kapcsolatban vizsgálatokat nem végeztek. A palonoszetron és a netupitant nagy eloszlási térfogata miatt azonban nem valószínű, hogy a túladagolás dialízissel hatékonyan kezelhető lenne.
Farmakológiai tulajdonságok - AKYNZEO 300 MG/0,5 MG
Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5-HT3) antagonisták,
ATC kód: A04AA55
Hatásmechanizmus
A netupitant a humán P-anyag/neurokinin 1- (NK1) receptorok szelektív antagonistája.
A palonoszetron az 5HT3-receptor nagy affinitású szelektív antagonistája, amely más receptorok iránt csekély affinitást mutat, vagy nem mutat affinitást. A kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből a szerotonin-felszabadulás stimulálása útján hányingert és hányást idéznek elő. A szerotonin ezután a vagus afferenseken található 5-HT3-receptorok aktiválásával hányási reflexet vált ki.
A késői emesis összefüggést mutat a tachikinin receptorcsaládba tartozó neurokinin 1- (NK1) receptorok (ezek széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben) P-anyag általi aktivációjával. Amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok során igazolták, a netupitant gátolja a P-anyag által mediált válaszokat.
Igazolták, hogy 300 mg netupitant beadása után a netupitant átjut a vér-agy gáton, 6 óra elteltével 92,5%-os, 24 óra elteltével 86,5%-os, 48 óra elteltével 85,0%-os, 72 óra elteltével 78,0%-os, 96 óra elteltével pedig 76,0%-os NK1-receptor foglaltság mellett a striatumban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két külön pivotális vizsgálat során igazolták, hogy az Akynzeo dexametazonnal kombinációban történő orális adásával megelőzhető az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás.
Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat
Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az orális palonoszetronnal kombinációban alkalmazott orális netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palonoszetron egyszeri orális dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m2) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri orális dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonoszetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonoszetront kaptak önmagában.
Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonoszetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi táblázat mutatja be.
-
táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat
Kezelési rend 1. nap 2-4. nap Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitant + 0,5 mg palonoszetron)12 mg dexametazon 8 mg dexametazon napontaegyszer Palonoszetron 0,5 mg palonoszetron20 mg dexametazon 8 mg dexametazon napontakétszer Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) (definíció szerint teljes válasznak tekintették, ha nem fordult elő hányás, és nem volt szükség mentő gyógyszerre) előfordulási aránya volt az erősen emetogén kemoterápia alkalmazásának megkezdését követő 120 órán belül (teljes időszak).
A vizsgálat főbb eredményeinek összefoglalását az alábbi 3. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya
kezelési csoportok és fázisok szerint
Akynzeo Palonoszetron 0,5 mg p-érték N = 135 N = 136 % % Elsődleges végpont Teljes válasz 89,6 76,5 0,004 Teljes időszak§ Fő másodlagos végpontok Teljes válasz Akut fázis‡ 98,5 89,7 0,007 Késői fázis† 90,4 80,1 0,018 Hányás nem fordult elő Akut fázis 98,5 89,7 0,007 Késői fázis 91,9 80,1 0,006 Teljes időszak 91,1 76,5 0,001 Jelentős hányinger nem fordult elő 98,5 93,4 0,050 Akut fázis Akynzeo Palonoszetron 0,5 mg p-érték N = 135 N = 136 % % Késői fázis 90,4 80,9 0,004 Teljes időszak 89,6 79,4 0,021 ‡Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után.
†Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után.
§Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után.
Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri orális dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek.
Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri orális dózisát.
-
táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat
Kezelési rend 1. nap 2-3. nap Akynzeo Akynzeo 300 mg netupitant 0,5 mg palonoszetron12 mg dexametazon Nincs antiemetikus kezelés Palonoszetron 0,5 mg palonoszetron20 mg dexametazon Nincs antiemetikus kezelés Az 1. ciklus befejezése után a betegeknek lehetőségük volt részt venni egy több ciklusból álló meghosszabbított vizsgálatban, melynek során ugyanazt a kezelést kapták, amelyet az 1. ciklusban kijelöltek számukra. Az egymást követő ismételt ciklusok számát illetően egyik betegnél sem volt előre meghatározott küszöbérték. Összesen 1450 beteg (Akynzeo n = 725; palonoszetron n = 725) kapott vizsgálati készítményt. Közülük 1438 beteg (98,8%) fejezte be az 1. ciklust, és 1286 beteg (88,4%) folytatta a kezelést a meghosszabbított, több ciklusos fázisban. Összesen 724 beteget (99,9%) kezeltek ciklofoszfamiddal. Ezen kívül az összes beteget vagy doxorubicinnal (68,0%) vagy epirubicinnal (32,0%) kezelték.
Az elsődleges hatásossági végpont a késői fázisban, a kemoterápia beadásának megkezdése után
25-120 órával észlelt CR arány volt.
A vizsgálatból származó főbb eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja be.
-
táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató
betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus
| Akynzeo | Palonoszetron 0,5 mg | p-érték* | ||
| N = 724 | N = 725 | |||
| % | % | |||
| Elsődleges végpont | ||||
| Teljes válasz | 76,9 | 69,5 | 0,001 | |
| Késői fázis† | ||||
| Fő másodlagos végpontok | ||||
| Teljes válasz | ||||
| Akut fázis‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 | |
| Teljes időszak§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 | |
| Hányás nem fordult elő | ||||
| Akut fázis | 90,9 | 87,3 | 0,025 | |
| Késői fázis | 81,8 | 75,6 | 0,004 | |
| Teljes időszak | 79,8 | 72,1 | <0,001 | |
| Jelentős hányinger nem jelentkezett | ||||
| Akut fázis | 87,3 | 87,9 | N.S. | |
| Késői fázis | 76,9 | 71,3 | 0,014 | |
| Teljes időszak | 74,6 | 69,1 | 0,020 | |
* A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott
p-érték.
‡Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után
†Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után
§Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után
A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták.
A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonoszetron-csoportban (72,1%).
Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus
alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat
Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonoszetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és kései hányinger és hányás esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Netupitant
A netupitant abszolút biohasznosulásáról emberben nem állnak rendelkezésre adatok; a biohasznosulás becsült értéke két, intravénás netupitanttal végzett vizsgálatból származó adatok alapján emberben meghaladja a 60%-ot.
Egyszeri orális dózissal végzett vizsgálatokban a netupitant az adag beadása utáni 15 perc-3 óra elteltével volt mérhető a plazmában. A plazmakoncentrációk elsőrendű abszorpciós kinetikát követtek, és körülbelül 5 óra elteltével érték el a Cmax-t. 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő adagok esetén az arányost meghaladó mértékű emelkedést tapasztaltak a Cmax- és az AUC-értékekben.
82 egészséges vizsgálati alany esetében a netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazása után a netupitant maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 5,25 óra, az AUC-érték pedig
15032 ± 6858 h×ng/ml volt. Egy összesített elemzés során nőknél magasabb volt a
netupitant-expozíció, mint férfiaknál. A Cmax-értékben 1,31-szoros emelkedést, az AUC-értékben 1,02-szoros emelkedést, a felezési időben pedig 1,36-szoros emelkedést figyeltek meg.
Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-∞-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett.
Palonoszetron
Orális alkalmazást követően a palonoszetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri orális adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonoszetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 3,0-80 μg/kg dózistartományban dózisarányos volt.
36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonoszetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonoszetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a tmax pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az orálisan beadott palonoszetron
Cmax- és AUC-értékét. Eloszlás
Netupitant
Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti
koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Palonoszetron
A palonoszetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonoszetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Netupitant
A netupitant 30 mg-os és magasabb orális dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában.
Netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív.
Palonoszetron
A palonoszetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonoszetronná és 6-S-hidroxi-palonoszetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonoszetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között.
Elimináció
Netupitant
Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra.
A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant orális dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből.
A [14C]-netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését.
Palonoszetron
Hat egészséges alanynál [14C]-palonoszetron 0,75 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5–8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonoszetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonoszetron kapszula alkalmazása után a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonoszetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának beadása után a palonoszetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg
(átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Netupitant
A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-∞) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ≥ 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.
Palonoszetron
Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.
Vesekárosodás
Netupitant
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között.
Palonoszetron
Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonoszetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonoszetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonoszetron-expozíció jelentős módosulását.
Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül
alkalmazható.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonoszetront nem értékelték.
Gyógyszerészeti jellemzők - AKYNZEO 300 MG/0,5 MG
A kemény kapszula tartalma
Netupitant tabletta Mikrokristályos cellulóz (E460) Szacharóz laurinsav-észterek Povidon K-30
Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Magnézium-sztearát
Palonoszetron lágy kapszula A lágy kapszula tartalma
Glicerin-monokaprilokaproát (I-es típusú)
Glicerin Poligliceril-oleát Tisztított víz
Butil-hidroxianizol (E320)
A lágy kapszula héja
Zselatin Glicerin Szorbit (E420) 1,4-szorbitán
Titán-dioxid (E171)
A kemény kapszula héja:
Zselatin
Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
Jelölőfesték:
Sellak máz (részben észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520)
Alu/alu buborékcsomagolás.
Egy kemény kapszulát vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban 4×1 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható