EZMEKLY 1 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EZMEKLY 1 MG
Az Ezmekly 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) szenvedő 2 éves gyermekek és serdülők valamint felnőttek tünetekkel járó, inoperábilis plexiform neurofibrómáinak (PN) kezelésére javallott monoterápiában.
Az Ezmekly-kezelést NF1-hez társuló daganatokban szenvedő betegek diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Az Ezmekly ajánlott dózisa 2 mg/m2 testfelszín (body surface area, BSA), naponta kétszer (körülbelül 12 óránként) minden 28 napos ciklus első 21 napján. A maximális dózis naponta kétszer 4 mg (lásd az 1. táblázatot).
2 és <6 éves kor közötti gyermekek és az egész kapszulát lenyelni nem képes betegek számára az Ezmekly 1 mg-os diszpergálódó tabletta formájában is elérhető, amely vízben diszpergálható. 0,40 m2-nél kisebb BSA-val rendelkező betegek ajánlott dózisát még nem állapították meg.
-
táblázat: Ajánlott dózis a testfelszín alapján
Testfelszín (BSA) Ajánlott dózis 0,40–0,69 m2 1 mg naponta kétszer 0,70–1,04 m2 2 mg naponta kétszer 1,05–1,49 m2 3 mg naponta kétszer ≥ 1,50 m2 4 mg naponta kétszer A kezelés időtartama
Az Ezmeklyvel való kezelést a PN progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
Kimaradt dózis
Ha kimaradt az Ezmekly egy dózisa, plusz dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia.
Hányás
Ha az Ezmekly beadása után hányás jelentkezne, további dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia. A hányást klinikailag indokolt esetben kezelni kell, beleértve a hányingercsillapítók alkalmazását.
Dózismódosítások
Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükséges lehet az Ezmekly megszakítása és/vagy a dózis csökkentése vagy a kezelés végleges abbahagyása (lásd a 4.4. és 4.8. pontot). Az ajánlott dóziscsökkentések a 2. táblázatban láthatóak. Az Ezmeklyt egy dóziscsökkentés után sem toleráló betegeknél a kezelés végleges leállítása javasolt.
-
táblázat: Javasolt dóziscsökkentések
Testfelszín (BSA) Csökkentett dózis Reggel Este 0,40–0,69 m2 1 mg naponta egyszer 0,70–1,04 m2 2 mg 1 mg 1,05–1,49 m2 2 mg 2 mg ≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg A betegek kezelését a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások függvényében a 3. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Ajánlott dózismódosítások mellékhatások esetén
A mellékhatás súlyosságaa Az Ezmekly dózisának ajánlott módosítása Szemészeti toxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot) ≤2. fokozat A kezelés folytatása javasolt. A javulásig 2-4 hetente szemészeti vizsgálatot kell végezni. ≥3. fokozat A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Ha a gyógyulás ≤14 napon belül bekövetkezik, csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Ha agyógyulás a >14 nap alatt következik be, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Tünetmentes retinális pigmenthám-leválás (Asymptomatic retinal pigment epitheliumdetachment, RPED) A kezelés folytatása javasolt. Szemészeti vizsgálatot 3 hetente kell végezni a tünetekmegszűnéséig. Tünetekkel járó RPED A kezelés megszakítása javasolt a szövődményjavulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Retinavéna elzáródás (Retinal vein occlusion, RVO) A kezelés végleges leállítása javasolt. Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (Left ventricular ejection fraction, LVEF) (lásd a 4.4. és 4.8. pontot) Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez képest 20%-nál kisebb abszolút csökkenése,ami meghaladja a normális érték alsó határát A kezelés folytatása javasolt. Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez 10%-os vagy annál nagyobb abszolútcsökkenése, ami nem éri el a normális érték alsó határát. A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Az LVEF 20%-os vagy annál nagyobb abszolút csökkenése esetén a kiindulásiértékhez képest. A kezelés végleges leállítása javasolt. Bőrtoxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot) 1. vagy 2. fokozatú akneiform dermatitisz vagy nem akneiform kiütés A kezelés folytatása javasolt. Nem tolerálható 2. vagy 3. fokozatúakneiform dermatitisz vagy nem akneiform kiütés A kezelés megszakítása javasolt a szövődményjavulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). 3. vagy 4. fokozatú akneiform dermatitisz vagy nem akneiform kiütés A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatásjavasolt (lásd a 2. táblázatot). Egyéb mellékhatások (lásd a 4.8. pontot) Nem tolerálható, 2. vagy 3. fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődményjavulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). 4. fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Megfontolandó akezelés leállítása. a A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumainak (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 5.0 verziója
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozottak a klinikai adatok (lásd az 5.1. pontot).
Vesekárosodás
Enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmekly-t nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ≥15 – <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2 pontot).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint: legfeljebb 1,5 × ULN vagy összbilirubinszint: ≤ULN és GOT >ULN) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmeklyt nem vizsgálták közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2. pontot).
Gyermekek és serdülők
Az Ezmekly biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Ezmekly szájon át történő alkalmazásra szolgál.
A kapszulák étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők (lásd az 5.2. pontot).
Az Ezmekly kapszulákat egészben, ivóvízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad összerágni, összetörni vagy felnyitni, hogy a teljes dózist be lehessen adni.
2 és <6 éves kor közötti gyermekek és az egész kapszulát lenyelni nem képes betegek számára az Ezmekly 1 mg-os diszpergálódó tabletta formájában is kapható, amely vízben diszpergálható. Az alkalmazás módját lásd az Ezmekly diszpergálódó tabletta alkalmazási előírásában.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szemészeti toxicitás
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelezzenek bármilyen újonnan fellépő látászavart. Ezmekly kezelésben részesülő felnőtt betegeknél a klinikai vizsgálatokban RVO-ról (retinavéna elzáródás) és RPED-ről (retinális pigmenthám-leválás) számoltak be (lásd a 4.8. pontot).
Gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeres időközönként, valamint bármikor, amikor a beteg újonnan jelentkező vagy súlyosbodó látásváltozásról – például homályos látásról – számol be, átfogó szemészeti vizsgálat elvégzése szükséges. Szemészeti mellékhatások esetén a mirdametinib-terápiát meg kell szakítani, majd a mellékhatás súlyosságától függően csökkenteni kell a dózist, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha RVO-t diagnosztizálnak, a mirdametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha tüneteket okozó RPED-t diagnosztizálnak, a mirdametinib-kezelést meg kell szakítani a rendeződésig, és a kezelés folytatásakor csökkenteni kell a dózist. A csökkent látásélesség nélküli RPED-del diagnosztizált betegeknél a kezelés folytatható, de a szemészeti vizsgálatot 3 hetente el kell végezni a rendeződésig (lásd a 4.2. pontot).
Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez képest ≥10%-os csökkenése a felnőtt betegek 16%-ánál és a gyermekek 27%-ánál fordult elő a ReNeu vizsgálatban. A klinikai vizsgálatokban a felnőtt vagy gyermekgyógyászati betegeknél előforduló LVEF-csökkenés minden esetben tünetmentes volt (lásd a 4.8. pontot).
Nem vizsgálták azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szerepelt csökkent LVEF vagy a kiindulási ejekciós frakciójuk az intézményi alsó normális határérték (lower limit of normal, LLN) alatt volt. Az LVEF-et a kezelés megkezdése előtt a kiindulási érték megállapítása érdekében echokardiográfiával kell vizsgálni, melyet az első évben 3 havonta, ezt követően pedig klinikailag indokolt esetben meg kell ismételni. A kezelés megkezdése előtt a betegeknek az adott intézményben alkalmazott LLN feletti ejekciós frakcióval kell rendelkezniük.
A csökkent LVEF kezelhető a kezelés megszakításával, a dózis csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával (lásd a 4.2. pontot).
Bőrtoxicitás
A ReNeu vizsgálatban a bőrt érintő mellékhatásokról, köztük kiütésekről (akneiform dermatitisz és nem akneiform kiütések), bőrszárazságról, viszketésről, ekcémáról és a hajat érintő változásokról számoltak be (lásd a 4.8. pontot).
A betegeknek kapcsolatba kell lépniük kezelőorvosukkal vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakemberrel, ha bármilyen bőrreakciót tapasztalnak. A bőrt érintő toxicitás első jeleinél meg kell kezdeni a szupportív ellátást, pl. bőrpuhító krémek használatát. A mellékhatás súlyosságától függően a mirdametinib-terápiát meg kell szakítani, a dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd a 4.2. pontot).
Karcinogenitási kockázat
A klinikai expozíciós tartományban nem lehetett kizárni a lehetséges humán karcinogenitási kockázatot (lásd az 5.3. pontot).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A mirdametinib alkalmazása nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében (lásd a 4.5. és 4.6. pontot). A (fogamzóképes) férfi és nő betegek számára is hatékony fogamzásgátlást kell javasolni.
Ismert hatású segédanyagok
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes".
Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd az 5.2. pontot). Más gyógyszerek hatása a mirdametinib farmakokinetikájára
In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a mirdametinib több uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) és karboxil-észteráz (CES) enzim által metabolizálódik. Nem végeztek ezen enzimek erős induktorának és inhibitorának hatását vizsgáló klinikai vizsgálatokat. Ezért körültekintően kell eljárni, ha a mirdametinibet olyan gyógyszerkészítményekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy ezen enzimek induktorai vagy inhibitorai: ilyen például a probenecid, a diklofenák (UGT-gátlók) és a rifampicin (UGT-induktor) (lásd az 5.2. pontot).
A mirdametinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Hormonális fogamzásgátlók
Nem vizsgálták a mirdametinib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók expozíciójára. Ezért szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nők esetében kiegészítő barrier módszer alkalmazása javasolt (lásd a 4.6. pontot).
A gyomorsavcsökkentő szerek hatása a mirdametinibre
A mirdametinib protonpumpa-gátlókkal, savlekötőkkel vagy H2-receptor-antagonistákkal való kombinációja várhatóan nem lesz klinikailag jelentős, mivel a mirdametinib nem mutat pH-függő oldódást. Az Ezmekly alkalmazható egyidejűleg a gyomor pH-ját befolyásoló szerekkel (azaz H2-receptor-antagonistákkal és protonpumpa-gátlókkal).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy az Ezmekly magzati károsodást okozhat, és hogy az Ezmekly szedése alatt kerüljék a teherbeesést. Fogamzóképes nők esetében javasolt a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet végezni. A (fogamzóképes) nő és férfi betegek figyelmét egyaránt fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követő 6, illetve 3 hónapon át hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak. Nem vizsgálták a mirdametinib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók expozíciójára, ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők számára javasolt a barrier módszer alkalmazása.
Terhesség
A mirdametinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd az 5.3. pontot). Az Ezmekly nem alkalmazható terhesség alatt, valamint fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. Ha az Ezmekly-t szedő női beteg vagy egy férfi beteg női partnere teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mirdametinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermeket érintő kockázat, ezért a szoptatást az Ezmekly-kezelés alatt abba kell hagyni, és az utolsó dózist követő 1 hétig nem szabad folytatni.
Termékenység
Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján az Ezmekly károsíthatja a termékenységet a fogamzóképes hímek és nőstények esetében. A hím és nőstény reproduktív szervekre gyakorolt hatások reverzibilitása állatoknál nem ismert (lásd az 5.3. pontot). A mirdametinib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A potenciális humán kockázat ismeretlen.
Az Ezmekly közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirdametinib-kezelés során fáradtságról és homályos látásról számoltak be (lásd a 4.8. pontot). Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, körültekintően kell eljárniuk járművezetés vagy gépek kezelése közben.
A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőtt NF1 betegek körében a leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások a következők voltak: akneiform dermatitisz (83%), hasmenés (55%), hányinger (55%), a vér kreatinin-foszfokináz szintjének emelkedése (47%), izom- és csontrendszeri fájdalom (41%), hányás (37%) és fáradtság 36%). Az 1-nél több felnőtt betegnél a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a következők voltak: akneiform dermatitisz, hasmenés, hányinger, kiütés és hányás. A következő súlyos mellékhatásokról számoltak be: hasi fájdalom (3%), izom- és csontrendszeri fájdalom (1,3%) és retinavéna elzáródás (1,3%).
Az NF1-betegek gyermekgyógyászati csoportjában a leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások a vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése (59%), a hasmenés (53%), az akneiform dermatitisz (43%), az izom- és csontrendszeri fájdalom (41%), a hasi fájdalom (40%), a hányás (40%) és a fejfájás (36%) voltak. A következő súlyos mellékhatásról számoltak be: izom- és csontrendszeri fájdalom (1,7%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mirdametinib biztonságossági profilját 75 felnőtt és 58 gyermekgyógyászati beteg kombinált biztonságossági populációjának értékelését követően határozták meg, akiket naponta kétszer 2 mg/m2 dózissal kezeltek minden 28 napos ciklus első 21 napján. Ez a betegcsoport 114 betegből (58 felnőtt, 56 gyermekgyógyászati beteg) állt a ReNeu (a pivotális adatállomány), és 19 betegből (17 felnőtt, 2 gyermekgyógyászati beteg) az NF-106 vizsgálatban.
A felnőttek körében (N = 75) a mirdametinib-kezelés teljes időtartamának mediánja 18,7 hónap volt (tartomány: 0,4–45,6 hónap).
A gyermekgyógyászati csoportban (N = 58, köztük 32 ≥2–11 éves beteg) a mirdametinib-kezelés teljes időtartamának mediánja 21,9 hónap volt (tartomány: 1,6–40,1 hónap).
A 4. táblázat a biztonságossági populációban azonosított mellékhatásokat mutatja be.
A mellékhatásokat a MedDRA szerinti szervrendszeri (MedDRA system organ class, SOC) kategóriái szerint osztályozzák. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások preferált kifejezései csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000).
-
táblázat. A biztonságossági populációban jelentett mellékhatások
| MedDRA szervrendszeri kategória | MedDRAkifejezés | Felnőtt betegcsoport (N=75) | Gyermekgyógyászatibetegcsoport (N=58) | ||
| Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | ||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Paronychia | Gyakori (3%) | - | Nagyon gyakori (33%) | - |
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Fejfájás | Nagyon gyakori(16%) | Gyakori (1%) | Nagyon gyakori(36%) | Gyakori (2%) |
| MedDRA szervrendszeri kategória | MedDRAkifejezés | Felnőtt betegcsoport (N=75) | Gyermekgyógyászatibetegcsoport (N=58) | ||
| Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Homályos látás | Gyakori (9%) | - | Gyakori (7%) | - |
| Retinavénaelzáródás | Gyakori(3%) | Gyakori(1%) | - | - | |
| RPED (retinálispigmenthám-leválás) | Gyakori (1%) | - | - | - | |
| Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek | Hasmenés | Nagyon gyakori(55%) | - | Nagyon gyakori(53%) | Gyakori (5%) |
| Hányinger | Nagyongyakori (55%) | - | Nagyongyakori (29%) | - | |
| Hányás | Nagyon gyakori (37%) | - | Nagyon gyakori (40%) | - | |
| Hasi fájdaloma | Nagyon gyakori(20%) | Gyakori (4%) | Nagyon gyakori(40%) | Gyakori (3%) | |
| Székrekedés | Nagyongyakori (19%) | - | Nagyongyakori (10%) | - | |
| Szájszárazság | Gyakori (7%) | - | - | - | |
| Sztomatitiszb | Gyakori (5%) | - | Nagyon gyakori (19%) | - | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Akneiform dermatitisz | Nagyon gyakori(83%) | Gyakori (7%) | Nagyon gyakori(43%) | Gyakori (2%) |
| Kiütésc | Nagyongyakori (17%) | Gyakori (1%) | Nagyongyakori (33%) | Gyakori (2%) | |
| Bőrszárazság | Nagyon gyakori(13%) | - | Nagyon gyakori(17%) | - | |
| Alopecia | Nagyongyakori (12%) | - | Nagyongyakori (14%) | - | |
| Viszketés | Nagyon gyakori (13%) | - | Nagyon gyakori (12%) | - | |
| Ekcéma | Gyakori (3%) | - | Nagyon gyakori(14%) | - | |
| A hajszín változásai | Gyakori (1%) | - | Nagyongyakori (12%) | - | |
| MedDRA szervrendszeri kategória | MedDRAkifejezés | Felnőtt betegcsoport (N=75) | Gyermekgyógyászatibetegcsoport (N=58) | ||
| Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | Általános gyakoriság (minden CTCAEfokozat) | CTCAE 3.vagy annál súlyosabb fokozatgyakorisága | ||
| Rendellenes hajszerkezet | Gyakori (1%) | - | Gyakori (5%) | - | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Izom- és csontrendszeri fájdalomd | Nagyon gyakori (41%) | Gyakori (7%) | Nagyon gyakori (41%) | Gyakori (2%) |
| Általános rendellenessége k és az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Kimerültség | Nagyon gyakori(36%) | Gyakori (1%) | Nagyon gyakori(12%) | - |
| Perifériás ödémae | Nagyongyakori (12%) | - | Gyakori (5%) | - | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett kreatin-foszfokináz szinta vérben | Nagyon gyakori (47%) | Gyakori (3%) | Nagyon gyakori (59%) | Gyakori (5%) |
| Emelkedett GOT-szint | Nagyon gyakori (16%) | - | Gyakori (9%) | - | |
| Emelkedett alkalikus foszfatáz szint avérben | Nagyon gyakori (14%) | - | Nagyon gyakori (24%) | - | |
| Az ejekciós frakciócsökkenése | Nagyon gyakori(12%) | - | Nagyon gyakori(26%) | Gyakori (2%) | |
| A neutrofilszám csökkenése | Gyakori (8%) | Gyakori (1%) | Nagyongyakori (30%) | Nagyongyakori (11%) | |
| A leukocitaszám csökkenése | Gyakori (7%) | - | Nagyon gyakori (39%) | - | |
| A GPT-szint emelkedése | Gyakori (7%) | - | Nagyon gyakori(21%) | - | |
aA hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a felhasi fájdalmat.
bA sztomatitisz magában foglalja a sztomatitiszt, szájnyálkahártya-fekélyt és az aftás fekélyt.
c A kiütés magában foglalja a kiütést, a makulopapulózus kiütést, a pusztulózus kiütést, az eritémás kiütést, a papulózus kiütést, a hámló kiütést, a papulát, a makulózus kiütést és a viszkető kiütést.
dAz izom- és csontrendszeri fájdalom magában foglalja az izom- és csontrendszeri fájdalmat, a mialgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a vázizomrendszeri mellkasi fájdalmat, a nyaki fájdalmat, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, az ízületi fájdalmat és a csontfájdalmat.
eA perifériás ödéma magában foglalja a perifériás ödémát és a perifériás duzzanatot.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Szemészeti toxicitás
A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 3%-ánál észleltek retinavéna elzáródást (RVO) és a betegek 1,7%-ánál alakult ki 3. fokozatú RVO, ami a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A betegek 1,7%-ánál tünetmentes, 1. fokozatú retina pigmenthám-leválás (RPED) alakult ki, amelyet dózismódosítás nélkül kezeltek. A felnőtt betegek 12%-a számolt be homályos látásról. A szemészeti toxicitás első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 147 nap volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 267 nap volt. E felnőttek körében a betegek 38%-a számolt be a szemészeti toxicitás megszűnéséről, míg 25%-uk szövődményekkel járó gyógyulásról számolt be.
A gyermekgyógyászati betegek 7%-a számolt be homályos látásról. A homályos látás első megjelenéséig eltelt idő mediánja 161 nap volt a gyermekeknél. A gyógyulás medián ideje 29 nap volt. Valamennyi gyermek esetében megszűnt a homályos látás (lásd a 4.2. és 4.4. pontot).
Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
A ReNeu vizsgálatban a felnőttek 16%-ánál észleltek tünetmentes LVEF-csökkenést. Ezen betegek közül csak egy betegnél jelentkezett <50%-os LVEF, ami a kezelés abbahagyásához vezetett, melyet követően az érték normalizálódott.A fennmaradó felnőtt betegek közül, akiknél csökkent az LVEF, öt betegnél megszakították az adagolást, egy betegnél pedig csökkentették a dózist. A csökkent LVEF első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 70 nap volt. Az LVEF-csökkenés a felnőtt betegek 89%-ánál megszűnt.
A ReNeu vizsgálatban a gyermekgyógyászati betegek 27%-ánál számoltak be tünetmentes LVEF-csökkenést. E betegek közül egy betegnél az LVEF <50%-ra csökkent, amely dózismódosítás nélkül visszatért a normál tartományba. Egy betegnél 3. fokozatú LVEF-csökkenés jelentkezett, amely a dózis módosítása nélkül megszűnt, egy másik betegnél pedig 2. fokozatú LVEF-csökkenés miatt az adagolást megszakították. A fennmaradó 12 betegnél az LVEF csökkenése 2. fokozatú volt, és ezen események egyikével kapcsolatban sem történt semmilyen beavatkozás a vizsgálati kezelést illetően. A csökkent LVEF első megjelenéséig eltelt idő mediánja gyermekeknél 132 nap volt. Az LVEF-csökkenés a gyermekek 67%-ánál megszűnt (lásd a 4.2. és 4.4. pontot).
Bőrtoxicitás
A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 90%-ánál akneiform dermatitisz és nem akneiform bőrkiütések jelentkeztek. A felnőtt betegek 9, illetve 1,7%-ánál fordult elő 3. fokú akneiform dermatitisz, illetve egyéb kiütések. A kiütések a felnőttek 10%-ánál a kezelés abbahagyását, 10%-ánál pedig a dózis csökkentését eredményezték. Felnőtt betegeknél a kiütések első megjelenéséig eltelt idő mediánja 9 nap volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 115 nap volt. E felnőtt betegek közül 33 (64%) számolt be a kiütések megszűnéséről, 3 (6%) számolt be szövődményekkel járó gyógyulásról, és 8 (15%) arról számolt be, hogy a kiütések megszűnőben vannak.
A ReNeu vizsgálatban a gyermekgyógyászati betegek 70%-ánál jelentkezett akneiform dermatitisz és nem akneiform bőrkiütések. 3. fokozatú akneiform dermatitisz, illetve nem akneiform kiütések is 1,8-1,8%-ban fordultak elő. A kiütések a gyermekek 4%-ánál a kezelés abbahagyásához, 4%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezettek. Akneiform dermatitisz nagyobb gyakorisággal fordult elő a 12 és 17 év közötti betegeknél, míg az egyéb kiütések nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 2 és 11 év közötti betegeknél. Gyermekek esetében a kiütések első megjelenéséig eltelt idő mediánja 15 nap volt. A gyógyulás medián ideje 155 nap volt. Ezen gyermekgyógyászati betegek közül 27 (69%) számolt be a kiütések megszűnéséről, 3 (8%) pedig arról, hogy kiütéseik gyógyulnak (lásd a 4.2. és 4.4. pontot).
Izom- és csontrendszeri fájdalom
A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 41%-a és a gyermekgyógyászati betegek 41%-a számolt be izom- és csontrendszeri fájdalomról (beleértve az izom- és csontrendszeri fájdalmat, a mialgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a vázizomrendszeri mellkasi fájdalmat, a nyaki fájdalmat, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, az ízületi fájdalmat és a csontfájdalmat). Az izom- és csontrendszeri fájdalom kezelésére egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítmények között alkalmaztak nem-szteroid
gyulladáscsökkentőket, nem-opioid fájdalomcsillapítókat és a glükokortikoidokat. Az izom- és csontrendszeri fájdalmakat a klinikai javallatnak megfelelően javasolt kezelni.
Emelkedett GOT- és GPT-szint
A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 9%-ánál és a gyermekgyógyászati betegek 21%-ánál figyelték meg a GPT-szint emelkedését. A felnőtt betegek 18%-ánál és a gyermekek 9%-ánál észlelték a GOT-szint emelkedését. Minden esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt, 3. fokozatú eseményt nem jelentettek. A GPT- és GOT-szint emelkedése nem vezetett a kezelés leállításához, dóziscsökkentéshez vagy az adagolás megszakításához. A GPT- és GOT-szintjének emelkedését klinikailag indokolt esetben kezelni szükséges.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatásokra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, és szükség esetén, megfelelő monitorozás mellett, szupportív kezelést kell biztosítani. A dialízis a túladagolás kezelésére hatástalan.
Farmakológiai tulajdonságok - EZMEKLY 1 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek; Mitogén-aktivált protein-kináz- (MEK) gátlók, ATC-kód: L01EE05
Hatásmechanizmus
A mirdametinib a mitogén-aktivált protein-kináz 1 és 2 enzimek (MEK1/2) szelektív, nem kompetitív inhibitora. A mirdametinib gátolja a MEK-aktivitást és a patkányszarkóma (RAS)-rapidan gyorsuló fibroszarkóma (RAF)-MEK útvonalat. Ezért a MEK-gátlás gátolja azon tumorsejtek proliferációját és túlélését, amelyekben a RAF-MEK-extracelluláris rokon kináz (ERK) útvonal aktiválódik.
Klinikai hatásosság
A mirdametinib hatásosságát 114 betegnél vizsgálták a ReNeu vizsgálatban, ami egy multicentrikus, nyílt, egykaros, 2. fázisú vizsgálat volt, amely ≥2 éves, tüneteket és jelentős morbiditást okozó, inoperábilis NF1-PN-ben szenvedő betegek bevonásával zajlott. Az inoperábilis PN-t olyan PN-ként definiálták, amelyet nem lehet teljesen eltávolítani sebészi úton anélkül, hogy a jelentős morbiditás kockázata ne állna fenn a következők miatt: a PN közrefog vagy nagyon közel van létfontosságú képlethez, a PN invazív vagy nagyfokú vaszkularizáltságot mutat. A betegek naponta kétszer 2 mg/m2 Ezmeklyt kaptak szájon át minden 28 napos ciklus első 21 napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.
Összesen 58 felnőtt beteg kapott Ezmeklyt. A medián életkor 34,5 év volt (18–69 év), 85%-uk volt fehér bőrű, 64%-uk volt nő, és 3,4%-uk 65 évnél idősebb volt. A betegek körülbelül felénél (53%) a vizsgálatba való bekerülésekor már előrehaladott PN állt fenn, 48%-uknak a fej-nyaki részén volt a daganat, és 69%-uknak volt korábbi műtétje. Valamennyi betegnél jelentős morbiditás állt fenn. A leggyakrabban jelentett morbiditások a fájdalom (90%), az eltorzulás vagy jelentős deformitás (52%) és a motoros diszfunkció (40%) voltak.
Összesen 56 gyermekgyógyászati beteg kapott Ezmeklyt; 57%-uk 2–11 éves, 43%-uk pedig 12–17 éves volt. A medián életkor 10,0 év volt (2–17 év); 66%-uk volt fehér bőrű és 54%-uk volt lány. A résztvevők felének (50%) fej-nyaki daganata volt, a legtöbb résztvevőnél a vizsgálatba való bekerüléskor már előrehaladott PN állt fenn (63%), és 36%-uknak volt korábbi műtétje. A betegek többségénél (96%) jelentős morbiditások álltak fenn. A leggyakrabban jelentett morbiditás a fájdalom (70%), az eltorzulás vagy jelentős deformitás (50%) és a motoros diszfunkció (27%) volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a megerősített objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet a teljes választ (a célzott PN eltűnése) vagy megerősített részleges választ (a PN térfogatának ≥20%-os csökkenése, amelyet a 24 ciklusos kezelési fázis során 2-6 hónapon belül, körülbelül négyciklusonként egymást követő tumorvizsgálatok során megerősítettek) mutató betegek százalékos arányaként határoztak meg. A tumorválasz státuszát vakosított, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) segítségével ítélték meg, körülbelül négy ciklusonként, volumetrikus mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) alapuló elemzéssel. Az objektív válaszarányt a REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) kritériumai szerint értékelték, a 24 ciklusos kezelési fázis során 2-6 hónapon belül két egymást követő részleges vagy teljes válasz BICR általi értékelésével.
A másodlagos hatásossági célkitűzés az volt, hogy meghatározzák a válasz időtartamát azon betegek esetében, akik megerősített objektív választ értek el.
A hatásossági eredmények az 5. táblázatban láthatóak. A válasz kialakulásáig eltelt idő mediánja 7,8 hónap volt (4,0–19,0 hónap) a felnőtt kohorsz esetében és 7,9 hónap (4,1–18,8 hónap) a gyermekgyógyászati kohorsz esetében. A válasz medián időtartamát egyik kohorsz esetében sem érték el.
5. táblázat: Hatásossági eredmények a ReNeu vizsgálatban
| Felnőtt (N=58) | Gyermekgyógyászati betegek(N=56) | |
| Megerősített objektív válasz aránya REiNS szerint BICRa, b n (%) | 24 (41%) | 29 (52%) |
| 95%-os CIc | (29, 55) | (38, 65) |
| Megerősített teljes válasz, n (%) | 0 | 0 |
| Megerősített részleges válasz, n (%) | 24 (41%) | 29 (52%) |
| A válasz időtartama | ||
| DoR ≥12 hónapd | 21 (88%) | 26 (90%) |
| DoR ≥24 hónapd | 12 (50%) | 14 (48%) |
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; BICR = vakosított, független központi értékelés (blinded independent central review); REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; DoR = a válasz időtartama
aA megerősített objektív válasz a 24 ciklusos kezelési fázis alatt 2-6 hónapon belül két egymást követő részleges vagy teljes válaszként értékelt BICR által megállapított részleges vagy teljes választ jelentett.
bAzokat a betegeket, akiknél nem volt a kiindulási állapotot követő MRI-értékelés vagy nem volt megerősített objektív válasz, non-reszponder betegként kezelték.
cClopper-Pearson megközelítéssel kapott érték.
dA válasz időtartamát (az adatok lezárása 2024. júniusban volt) a Kaplan-Meier módszerrel értékelték.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert úgynevezett "feltételes jóváhagyási" rendszerben engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy további bizonyítékokra várnak ezzel a gyógyszerkészítménnyel kapcsolatban. Az Európai
Gyógyszerügynökség (EMEA) legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és a készítményre vonatkozó alkalmazási előírást szükség szerint frissíti.
A mirdametinib farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, NF1-PN betegeknél és előrehaladott daganatos betegeknél vizsgálták.
Felszívódás
Naponta kétszer 2 mg/m2 dózisban többszöri szájon át történő adagolást követően az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt résztvevőknél a Cmax és az AUClast mértani átlaga (geomean, geometric % coefficient of variation, CV) 188 (52%) ng/ml, illetve 431 (43%) ng × h/ml volt. Szájon át történő adagolást követően a mirdametinib egyensúlyi állapotú csúcs plazmakoncentrációja (tmax) körülbelül egy órával az adagolás után alakult ki.
Étkezés/étel hatása
Egészséges felnőtt alanyoknál egyszeri 20 mg-os dózisban a mirdametinib magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezéssel történő együttes alkalmazása 43%-kal alacsonyabb Cmax értéket eredményezett, míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nem változott jelentősen (az AUCinf 7%-kal csökkent). A maximális koncentráció elérésének ideje (tmax) körülbelül 3 órával késett. A Cmax értékre gyakorolt hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak, mivel az általános expozícióra nincs hatása.
Eloszlás
Egyszeri 4 mg [14C] mirdametinib szájon át bevett dózisát követően egészséges alanyoknál a mirdametinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata 255 l volt. A humán plazmafehérjékhez való kötődés >99%-os. A mirdametinib elsősorban a humán szérumalbuminhoz kötődik (>99%). Az α1-savas glikoproteinhez (AAG) való kötődés 17,2% és 54,3% között mozgott. A mirdametinib vér/plazma aránya 0,61.
Biotranszformáció
A mirdametinib nagymértékben metabolizálódik glükuronidáció, hidrolízis és oxidáció útján az uridin-difoszfát-glükuronsav-transzferáz (UGT) és a karboxil-észteráz (CES) enzimeken keresztül, ami M22 (egy másodlagos O-glükuronid-metabolit), illetve M15 (egy karbonsav-metabolit) keletkezését eredményezi. Kevesebb mint 10% választódik ki változatlan formában.
Kölcsönhatások
A mirdametinib hatása a CYP450 enzimekre
In vitro a mirdametinib, az M15 és az M22 nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, illetve CYP3A4 enzimeket. A mirdametinib és az M22 nem gátolja a CYP2C8 és CYP2C9 enzimeket. Az M15 in vitro gátolja a CYP2C8 és CYP2C9 enzimeket, azonban klinikailag releváns koncentrációkban alacsony a gátlási potenciál. In vitro a mirdametinib nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 enzimeket. A mirdametinib in vitro indukálja a CYP3A4-et, azonban klinikailag releváns koncentrációkban alacsony a CYP3A4 indukciójának lehetősége.
A mirdametinib hatása az UDP glükuronozil-transzferázra (UGT)
In vitro a mirdametinib nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, illetve UGT2B15 izoformákat klinikailag releváns koncentrációk mellett. In vitro, az M15 nem gátolja az UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15, illetve UGT2B17 izoformákat. Az M15 in vitro az UGT1A1, UGT1A9 és UGT2B7 inhibitora, azonban klinikailag releváns koncentrációban alacsony a gátlási potenciál.
A mirdametinib hatása a gyógyszer-transzporterekre
In vitro a mirdametinib és az M15 nem gátolja az emlőrák rezisztenciafehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP), a P-glikoproteint (P-gp), az OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vagy MATE2K transzportereket.
In vitro az M22 nem gátolja a P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, illetve MATE2K transzportereket. In vitro vizsgálatok alapján az M22 gátolja a BCRP, OATP1B1, illetve OATP2B1 transzportereket, ennek a klinikai jelentősége azonban nem állapítható meg az M22 maximális plazmakoncentrációjával és fehérjekötődésével kapcsolatos bizonytalanságok miatt.
In vitro vizsgálatok alapján a mirdametinib a BCRP és a P-gp transzporterek szubsztrátja, az M15 pedig a BCRP szubsztrátja, de ezek klinikailag valószínűleg nem relevánsak.
Elimináció
Egészséges felnőtt alanyoknál 4 mg radioaktívan jelölt mirdametinib egyszeri dózisát követően a dózis 68%-a a vizeletben (0,7% változatlanul), míg 27%-a a székletben (8,7% változatlanul a vizeletben és a székletben) volt megtalálható. Az átlagos terminális felezési idő 28 óra. A látszólagos szisztémás clearance (CL/F) 6,34 L/h.
Linearitás
A Cmax és AUCtau által mért mirdametinib-expozíció általában arányosan emelkedett a napi egyszer vagy kétszer 1 mg dózistól a napi kétszer 30 mg dózisig. Populációs farmakokinetikai elemzésekkel igazolták a dózis és az expozíció közötti lineáris kapcsolatot az 1 mg és napi kétszer 20 mg mirdametinib dózisok közötti dózistartományban. Az átlagos felhalmozódási arány 1,1 és 1,9 között mozgott az 1 és 30 mg közötti dózisszinteken.
NF1-PN-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú koncentrációk átlagosan körülbelül 6 nappal az ismételt beadást követően alakulnak ki.
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (2–86 év), a nem és a faji hovatartozás (72% fehér, 11% fekete vagy afroamerikai és 12% ázsiai) nem befolyásolja jelentősen a mirdametinib farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel formális farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok.
A mirdametinib klinikai vizsgálataiban olyan betegek vettek részt, akiknél a kreatinin-clearance enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásra utalt. A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei arra utalnak, hogy a veseműködés enyhe vagy közepes fokú károsodása (a kreatinin-clearance alapján becsülve) nem befolyásolja a mirdametinib expozíciót.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzései nem mutatnak jelentős hatást az expozícióra.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek farmakokinetikai profilja hasonló a felnőttekéhez.
Gyógyszerészeti jellemzők - EZMEKLY 1 MG
A kapszula tartalma
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572)
Kapszulahéj
zselatin (E441)
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) brillantkék (E133)
Jelölőfesték
kálium-hidroxid (E525) propilénglikol (E1520) tisztított víz
sellakmáz (E904)
titán-dioxid (E171)
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos, alumínium zárófóliás indukciós zárással.
Az 1 mg-os kemény kapszulák egy 42 darab kapszulát tartalmazó tartályban vannak kiszerelve, egy dobozban egy tartály található.
A 2 mg-os kemény kapszulák egy 42 vagy 84 darab kapszulát tartalmazó tartályban vannak kiszerelve, egy dobozban egy tartály található.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.