KENGREXAL 50 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ / INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

A Kengrexal, acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva, thromboticus cardiovascularis események előfordulásának csökkentésére javallott olyan coronaria-betegségben szenvedő, percutan coronaria intervención (PCI) áteső felnőttek esetében, akik a PCI előtt nem kaptak orális P2Y12-inhibitort, illetve akiknél a P2Y12-inhibitorral végzett orális terápia nem lehetséges vagy nem kívánatos.

A Kengrexal-t az akut coronaria ellátásban vagy a coronaria intervenciós eljárásokban tapasztalt orvosnak kell beadnia, és alkalmazása akut és kórházi szakellátás keretében javasolt.

Adagolás

A Kengrexal ajánlott adagja PCI-n áteső betegek esetében 30 mikrogramm/ttkg intravénás bólusban, majd közvetlenül ezt követően 4 mikrogramm/ttkg/perc intravénás infúzióban. A bólus és az infúzió beadását az eljárás előtt kell megkezdeni, és legalább két órán át vagy az eljárás időtartama alatt kell folytatni, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Az infúzió az orvos megítélése alapján összesen

4 órán át folytatható, lásd 5.1 pont.

Hosszú távú kezelés céljából a betegeket át kell állítani orális P2Y12-terápiára. Az átállításhoz az orális P2Y12-terápia (klopidogrel, prazugrel vagy tikagrelor) telítő dózisát az alábbiakban leírtaknak megfelelően kell alkalmazni, lásd még 4.5 pont:

• Klopidogrel: közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után.

• Prazugrel: közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után. Másik lehetőségként a prazugrel telítő

  dózisa beadható legfeljebb 30 perccel az infúzió vége előtt.

• Tikagrelor: bármikor a kangrelor-infúzió ideje alatt vagy közvetlenül a leállítása után.

  Alkalmazás egyéb véralvadásgátló gyógyszerekkel

  PCI-n áteső betegek esetében gondoskodni kell az eljárás során alkalmazandó standard kiegészítő

  terápiáról (lásd 5.1 pont).

  Idősek

  Idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

  Vesekárosodás

  Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

  Májkárosodás

  Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

  Gyermekek és serdülők

  A kangrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

  Az alkalmazás módja

  A Kengrexal kizárólag feloldás és hígítás után, intravénásan alkalmazható.

  A Kengrexal-t intravénás kanülön keresztül kell beadni. A bólus térfogatot gyorsan (<1 perc alatt) kell beadni a hígított készítményt tartalmazó zsákból manuális intravénás löket formájában vagy infúziós pumpával. A PCI megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy a bólus teljes mennyisége beadásra került. A bólus beadása után azonnal el kell indítani az infúziót.

  A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

• Aktív vérzés vagy fokozott vérzési kockázat haemostasis-zavar és/vagy irreverzibilis alvadási zavarok vagy a közelmúltban történt nagyobb műtét/trauma vagy nem megfelelően beállított súlyos hypertonia miatt.

• A kórelőzményben szereplő stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Vérzési kockázat

A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a vérzés kockázatát.

PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során a GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries – elzáródott artériák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása) skála szerinti közepes és enyhe fokú vérzések gyakoribbak voltak a kangrelorral kezelt betegeknél, mint a klopidogrellel kezelteknél, lásd 4.8 pont.

Bár a kangrelor alkalmazása kapcsán jelentkező vérzések legtöbbje az artériapunkció területén lép fel, bármilyen lokalizációban felléphet vérzés. Bármilyen, ismeretlen eredetű vérnyomás- vagy hematokritszint-esés esetén alaposan meg kell fontolni a vérzés és a kangrelor-adás leállításának lehetőségét. A kangrelor elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél fokozott vérzési kockázattal járó kórállapotok állnak fenn. A kangrelor elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik a vérzési kockázatot növelő gyógyszereket szednek.

A kangrelor felezési ideje 3–6 perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre.

Intracranialis vérzés

A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja az intracranialis vérzés kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több intracranialis vérzés lépett fel a kangrelorral kezelteknél (0,07%), mint a klopidogrellel kezelteknél (0,02%), melyek közül a kangrelor alkalmazása mellett 4 vérzéses eset, míg a klopidogrel alkalmazása mellett 1 vérzéses eset volt fatális kimenetelű. A kangrelor ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/TIA szerepel (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Szívtamponád

A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a szívtamponád kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több szívtamponád lépett fel a kangrelor alkalmazása mellett (0,12%), mint a klopidogrel alkalmazása mellett (0,02%).(lásd 4.8 pont).

A veseműködésre gyakorolt hatások

PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során akut veseelégtelenség (0,1%), veseelégtelenség (0,1%), valamint emelkedett szérum kreatininszint (0,2%) előfordulásáról számoltak be a kangrelor klinikai vizsgálatok során történt alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Súlyosan beszűkült veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc) a kangrelor-csoportban nagyobb arányban számoltak be a vesefunkció romlásáról (3,2%), mint klopidogrel esetében (1,4%). Ezenkívül a GUSTO-skála szerinti közepes fokú vérzésről nagyobb gyakorisággal számoltak be a kangrelor-csoportban (6,7%), mint a klopidogrel esetében (1,4%). A kangrelor ezeknél a betegeknél elővigyázatosan alkalmazandó.

Túlérzékenység

A Kengrexal-lal végzett kezelés után túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. Túlérzékenység súlyos eseteinek magasabb előfordulási gyakoriságát regisztrálták kangrelor alkalmazása mellett (0,05%), mint a kontrollcsoportban (0,007%). Ezek között anaphylaxiás reakciók/shock és angiooedema esetei is voltak (lásd 4.8 pont).

Dyspnoe kockázata

A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a dyspnoe kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során dyspnoe (a terhelésre jelentkező dyspnoét is beleértve) gyakrabban lépett fel kangrelorral kezelt betegeknél (1,3%), mint klopidogrellel kezelteknél (0,4%). A dyspnoe a legtöbb esetben enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és kangrelorral kezelt betegeknél a dyspnoe medián időtartama két óra volt (lásd 4.8 pont).

Fruktóz intolerancia

A készítmény 52,2 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában

szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges. Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Orális P2Y12 gyógyszerek (klopidogrel, prazugrel, tikagrelor)

Amennyiben a klopidogrelt a kangrelor-infúzió alatt adják be, a klopidogrel várt thrombocytaaggregáció-gátló hatása nem alakul ki. Közvetlenül a kangrelor-infúzió befejeződését követően 600 mg klopidogrel adása a teljes várt farmakodinámiás hatást eredményezi. III. fázisú vizsgálatok során nem figyelték meg a P2Y12-gátlás klinikailag releváns felfüggesztését, amikor közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után adtak 600 mg klopidogrelt.

A kangrelorral és a prazugrellel végeztek egy farmakodinámiás interakciós vizsgálatot, amely azt igazolta, hogy a kangrelor és a prazugrel alkalmazható egyidejűleg. A betegek átállíthatók kangrelorról prazugrelre, amennyiben a prazugrelt közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után vagy előtte legfeljebb egy órával, optimális esetben – a thrombocyta-reaktivitás helyreállásának korlátozása érdekében – a kangrelor-infúzió vége előtt 30 perccel adják be.

A kangrelorrral és a tikagrelorral szintén végeztek farmakodinámiás interakciós vizsgálatot. Nem figyeltek meg interakciót a kangrelor alkalmazása mellett. A betegek átállíthatók kangrelorról tikagrelorra anélkül, hogy a thrombocyaaggregáció-gátló hatás felfüggesztésre kerülne, lásd 4.2 pont.

Farmakodinámiás hatások

A kangrelor aggregometriával (fényáteresztés és impedancia), betegágy mellett alkalmazható tesztekkel, például a VerifyNow P2Y12 teszttel, valamint a VASP-P és áramlási citometriával igazolt módon gátolja a thrombocytaaktivációt és -aggregációt.

30 mikrogramm/ttkg-os bólus, majd 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió (a PCI adag) beadását követően két percen belül megfigyelhető a thrombocytaaggregáció-gátlás. A kangrelor farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) hatása az infúzió időtartama alatt következetesen fennmarad.

Az infúzió leállítása után a kangrelor vérszintje – a dózistól függetlenül – gyorsan csökken, és a thrombocyta-funkció egy órán belül visszatér a normális szintre.

Acetilszalicilsav, heparin, nitroglicerin

Egy acetilszalicilsavval, heparinnal, illetve nitroglicerinnel végzett interakciós vizsgálat során nem figyeltek meg farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót a kangrelorral.

Bivalirudin, alacsony molekulatömegű heparin, fondaparinux és GP IIb/IIIa-inhibitorok

Nem figyeltek meg a kangrelor farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára gyakorolt egyértelmű hatást, amikor klinikai vizsgálatok során együtt alkalmazták a kangrelort bivalirudinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal, fondaparinux-szal és GP IIb/IIIa-inhibitorokkal (abciximab, eptifibatid, tirofibán).

Citokróm P450 (CYP)

A kangrelor metabolizmusa nem függ CYP-izoenzimektől, és a CYP-izoenzimeket a kangrelor vagy

fő metabolitjai terápiás koncentrációban nem gátolják.

Emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein – BCRP)

A BCRP ARC-69712XX metabolit általi in vitro gátlását figyelték meg klinikailag releváns koncentrációk mellett. Ennek esetleges in vivo jelentőségét nem vizsgálták, de elővigyázatosság ajánlott, amennyiben a kangrelort BCRP-szubsztráttal kell kombinálni.

Terhesség

A Kengrexal terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az Kengrexal alkalmazása terhesség alatt nem javasolt. Szoptatás

Nem ismert, hogy a Kengrexal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Termékenység

A Kengrexal-lal végzett állatkísérletekben nem észleltek a nőstények termékenységi paramétereit befolyásoló hatást. Kengrexal-lal kezelt hím patkányok esetében a termékenységre gyakorolt reverzibilis hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A Kengrexal nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A kangrelor alkalmazása mellett megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az enyhe és közepes fokú vérzés, valamint a dyspnoe. Coronaria-betegségben szenvedő betegek esetében a kangrelor alkalmazásával járó súlyos mellékhatások közé tartozik a súlyos/életveszélyes vérzés és a túlérzékenység.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az összes CHAMPION vizsgálat összevont adatai alapján észleltek. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint vannak csoportosítva. A gyakorisági kategóriák a következő megegyezés szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat: A kangrelor esetében 48 órán belül tapasztalt mellékhatások a CHAMPION vizsgálatok összevont adatai alapján

   Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
   Fertőző betegségekésparazitafertőzések				Haematomaelfertőződése
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)				Bőrdaganatból származó vérzés
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek			Anaemia, thrombo-cytopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxiás reakció (anaphylaxiás shock),túlérzékenység
   Idegrendszeribetegségek és tünetek			Intracranialis vérzésd *
   Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szem bevérzése
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei				Vérzés afülből
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek		Szívtamponád (pericardialis vérzés)
   Érbetegségek és tünetek	5 cm alatti haematoma, vérzés	Hemodinamikai instabilitás,	Sebvérzés, ér pseudo-aneurysma
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	Dyspnoe (terhelésre jelentkező dyspnoe)	Epistaxis, haemoptoe,	Tüdővérzés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Retroperitonealis vérzés,* peritonealis haematoma,gastrointestinalis vérzésa
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	Ecchymosis (petechiák, purpura)	Bőrkiütés,pruritus, urticariaf	Angiooedema

   Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Húgyúti vérzése, akut veseelégtelenség(veseelégtelenség)
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek			Vérzés a medencében	Menorrhagia, vérzés a penisből
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Váladékozás az érpunkció helyén	Haematoma az érpunkció helyénb
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent hematokritérték; csökkent hemoglobinszint**	Emelkedett kreatininszint a vérben	Csökkent thrombocytaszám, csökkent vörösvértestszám, emelkedett nemzetközi normalizált arányc
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	5 cm-es vagy nagyobb haematoma		Contusio	Periorbitalis haematoma,subcutan haematoma

   Több, egymással rokon mellékhatás-megnevezés egy csoportként került feltüntetésre a táblázatban, és az alábbiakban ismertetett orvosi szakkifejezéseket foglalja magába:

   1. A gastrointestinalis tractus felső szakaszából származó vérzés, szájüregi vérzés, ínyvérzés, nyelőcsővérzés, vérző nyombélfekély, haematemesis, a gastrointesinalis tractus alsó szakaszából származó vérzés, rectalis vérzés, aranyeres csomókból származó vérzés, haematochezia.

   2. Vérzés az alkalmazás helyén, vérzés vagy haematoma a katéter helyén, vérzés vagy haematoma az infúzió beadásának helyén.

   3. Kóros alvadási idő, megnyúlt protrombin idő.

   4. Agyvérzés, cerebrovascularis katasztrófa.

   5. Haematuria, vér jelenléte a vizeletben, húgycsővérzés.

   6. Erythema, erythemás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés.

      * Köztük halálos kimenetelű esetek.

      ** A transzfúzió a nem gyakori kategóriába tartozott 101/12 565 (0,8%). Kiválasztott mellékhatások ismertetése

      A CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM és PCI) klinikai vizsgálatokban a GUSTO vérzési skálát alkalmazták. A 2. táblázat mutatja be a nem coronaria bypass graft műtéti (CABG) beavatkozással összefüggő vérzés elemzését.

      PCI-hoz történő használatakor a kangrelor alkalmazása kapcsán nagyobb incidenciával fordult elő a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés, mint klopidogrel alkalmazásakor. A GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzések további elemzése azt mutatta, hogy az enyhe fokú vérzések nagy része ecchymosis, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma volt. A transzfúzió és a GUSTO-skála szerinti súlyos/életveszélyes vérzések előfordulási gyakoriságai hasonlóak voltak. A CHAMPION vizsgálatok összevont biztonságossági populációjában az adagolástól számított 30 napon belüli fatális kimenetelű vérzés incidenciája a kangrelorral kezelt betegek esetében alacsony, és a klopidogrellel kezeltekéhez hasonló volt (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

      A kangrelor mellett tapasztalt relatív vérzési kockázatot semmilyen kiindulási demográfiai tényező

      nem befolyásolta.

2. táblázat: Nem-CABG beavatkozással összefüggő vérzés

   GUSTO-skála szerinti vérzés, n (%)
   CHAMPION összevont	Kangrelor (N=12 565)	Klopidogrel (N=12 542)
   A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés	2196 (17,5)	1696 (13,5)
   Súlyos/életveszélyes	28 (0,2)	23 (0,2)
   Közepes fokú	76 (0,6)	56 (0,4)
   Enyhe fokú a	2109 (16,8)	1627 (13,0)
   Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma	707 (5,6)	515 (4,1)
   Bármilyen transzfúzióban részesült betegek	90 (0,7)	70 (0,6)
   CHAMPION PHOENIX	Kangrelor (N=5529)	Klopidogrel (N=5527)
   A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés	178 (3,2)	107 (1,9)
   Súlyos/életveszélyes	9 (0,2)	6 (0,1)
   Közepes fokú	22 (0,4)	13 (0,2)
   Enyhe fokú b	150 (2,7)	88 (1,6)
   Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma	98 (1,8)	51 (0,9)
   Bármilyen transzfúzióban részesült betegek	25 (0,5)	16 (0,3)

   CABG: coronaria bypass graft műtét (Coronary Artery Bypass Graft Surgery); GUSTO: coronariák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása (Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries)

   a A CHAMPION összevont elemzésben a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a

   vérátömlesztést nem igénylő, illetve a keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt.

   b A CHAMPION PHOENIX, vizsgálatban a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a beavatkozást igénylő, de vérátömlesztést nem igénylő, illetve keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Klinikai vizsgálatok során egészséges önkéntesek a javasolt napi adag legfeljebb kétszeresét kapták. Klinikai vizsgálatok során a legnagyobb adaggal történt véletlenszerű túladagolás a normál körülmények között alkalmazott (bólus) adag 10-szeresének, illetve az infúziós adag 3,5-szeresének felelt meg, és a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a vérzés volt.

A túladagolás legvalószínűbb farmakológiai hatása a vérzés. Amennyiben vérzés lép fel, megfelelő támogató intézkedésekről kell gondoskodni, köztük a gyógyszer leállításáról, hogy a

thrombocyta-funkció helyreállhasson.

A Kengrexal-nak nincs antidótuma, ugyanakkor a Kengrexal farmakokinetikai felezési ideje 3–6 perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre.