TOLVECAMO 80 MG/10 MG/12,5 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TOLVECAMO 80 MG/10 MG/12,5 MG
A Tolvecamo az esszenciális hipertónia kezelésére javallott helyettesítő terápiaként olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása megfelelően kontrollált a telmizartán/hidroklorotiazid kétkomponensű készítményként és az amlodipin egykomponensű készítményként, egyidejűleg, a kombinációval azonos dózisban, de külön készítményben történő adagolásakor.
Adagolás
Az ajánlott napi dózis egy tabletta az adott hatáserősségből.
Ez a gyógyszer nem alkalmas kezdeti terápiára.
A Tolvecamo-ra történő átállás előtt a betegek vérnyomásának kontrolláltnak kell lennie a három vérnyomáscsökkentő hatóanyag stabil dózisainak egyidejű szedésekor. A dózisnak az egyes komponensek gyógyszerváltáskori dózisain kell alapulnia.
Ha a dózis megváltoztatása szükséges, akkor a kombináció hatóanyagait egyenként kell titrálni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A Tolvecamo ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utal a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4pont). Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. A telmizartán és az amlodipin nem dializálható.
Májkárosodás
A Tolvecamo ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a napi dózis nem haladhatja meg a 40mg/5mg/12,5mg-ot.
A tiazidokat májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4pont). Az amlodipin dózisának növelésekor körültekintően kell eljárni. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Idősek
Nem szükséges módosítani a dózist.
Gyermekek és serdülők
A Tolvecamo biztonságosságát és hatásosságát 18év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Tolvecamo tabletta szájon át történő alkalmazásra való, és folyadékkal kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
-
más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (mivel a hidroklorotiazid egy szulfonamid-származék gyógyszer);
-
a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd a 4.4 és 4.6pont);
-
cholestasis és az epeutak obstruktív rendellenességei;
-
súlyos májkárosodás;
-
súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance<30ml/perc, anuria);
-
refrakter hypokalaemia, hypercalceamia;
-
súlyos hypotonia;
-
sokk (beleértve a kardiogén sokkot is);
-
haemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívinfarktus után;
-
a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. nagyfokú aorta-szűkület).
A Tolvecamo egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.5 és 5.1pont).
Terhesség
Angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolókkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).
MájkárosodásA Tolvecamo nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban (lásd 4.3pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.
Ezen kívül, a Tolvecamo-t májkárosodásban, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának kisebb eltérései is májkómát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a Tolvecamo alkalmazásával.
Az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC-értékek magasabbak a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az amlodipin dózisának növelésekor körültekintően kell eljárni.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Renovascularis hypertonia
Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatával jár.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
A Tolvecamo-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a Tolvecamo alkalmazásával. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők Tolvecamo-kezelésével kapcsolatban kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiazid diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.
Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.
Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek
Tünetekkel járó hypotonia léphet fel – különösen a gyógyszer első dózisa után – azoknál a betegeknél, akiknél volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a Tolvecamo adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen- és/vagy nátriumhiányt, korrigálni kell. A hidroklorotiazid alkalmazásakor izolált esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejűleg nem alkalmazhatók diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok
Azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8pont).
Primer aldosteronismus
A primer aldosteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért nem javasolt a Tolvecamo alkalmazása.
Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia
Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.
Anyagcsere- és endokrin hatások
A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát, míg az inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt álló cukorbetegeknél és a telmizartán-kezelés során hypoglykaemia léphet fel. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.
Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal a Tolvecamo-ban található, 12,5mg-os tiazid dózisokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki.
Elektrolitegyensúly-zavar
Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét.
A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, mint az émelygés vagy hányás (lásd 4.8pont).
- Hypokalaemia
Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH)-kezelés esetén (lásd 4.5pont).
- Hyperkalaemia
Ezzel ellentétben, a Tolvecamo telmizartán komponense angiotenzin II (AT1) -receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a Tolvecamo alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a veseelégtelenség és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sópótlókat óvatosan kell adni Tolvecamo-t szedő betegeknek (lásd 4.5pont).
- Hypochloraemiás alkalosis
A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem igényel kezelést.
- Hypercalcaemia
A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy-működés vizsgálatának elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.
- Hypomagnesaemia
A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5pont).
Etnikai különbségek
Egyéb angiotenzin II-receptor-blokkolókhoz hasonlóan, a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrűeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél, ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.
Ischaemiás szívbetegség
Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.
Általános
Túlérzékenységi reakció a hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegeknél fordulhat elő, akiknek az anamnézisében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen anamnézis esetén. Tiazid-diuretikumokkal, beleértve hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél a systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték.
Tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma:
Szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effúziót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.
A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid alkalmazását felül kell vizsgálni (lásd még 4.8pont).
Akut légzőszervi toxicitás
Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tolvecamo adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.
Laktóz és nátrium
A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Telmizartánnal és hidroklorotiaziddal kapcsolatban
Lítium
A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzin II-receptor-blokkolók adásakor is beszámoltak erről (beleértve a Tolvecamo-t is). Ezért a lítium és Tolvecamo együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt ajánlott a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni.
Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, benzilpenicillin, szalicilsav és származékai)
Ezen készítmények és a hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum-káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4pont).
Jódtartalmú kontrasztanyagok
Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.
Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint a heparin-nátrium)
Ilyen gyógyszerek és a hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4pont).
Gyógyszerek, melyek hatását a szérum-káliumszint zavara befolyásolja
Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a Tolvecamo-t szérum-káliumszint eltérései által befolyásolt hatású gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít:
- Ia osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);
- III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);
- egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);
- egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).
Digitálisz glikozidok
A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4pont).
Digoxin
Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin plazma csúcskoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxin-szintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.
Egyéb vérnyomáscsökkentők
A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős-blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1pont).
Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)
Az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4pont).
Metformin
Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hidroklorotiazid okozta esetlegesen funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktát acidosis kockázata miatt.
Kolesztiramin és kolesztipol gyanták
A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)
Az NSAID-ok (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív NSAID-ok) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását.
Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, vesekárosodásban szenvedő idős betegek) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután rendszeresen történő ellenőrzése.
Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és Cmax-értékének legfeljebb 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Presszoraminok (pl. noradrenalin)
A presszoraminok hatása csökkenhet.
Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)
A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását.
Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)
A hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek dózisának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.
Kalciumsók
A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és ennek megfelelően módosítani a dózisokat.
Béta-blokkolók és diazoxid
A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.
Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén)
A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid-diuretikumok biohasznosulását.
Amantadin
A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.
Cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)
A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a cytotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatásait.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin.
Ezenkívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, nyugtatók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják.
Amlodipinnel kapcsolatban
Egyébgyógyszerekhatása az amlodipinre
CYP3A4‑inhibitorok
Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai megfigyelésre és a dózismódosításra lehet szükség.
CYP3A4‑induktorok
Ismert CYP3A4‑induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és utána is, különösen erős CYP3A4‑induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.
Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.
Dantrolén (infúzió)
Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés‑összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell.
Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.
Takrolimusz
Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.
Klaritromicin
A klaritromicin a CYP3A4 gátlója. A klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél fokozott a hypotonia kockázata. Az amlodipin és a klaritromicin együttes alkalmazása esetén a betegek szoros megfigyelése javasolt.
mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók
Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.
Ciklosporin
Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporin-szintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.
Szimvasztatin
10mg amlodipin többszöri alkalmazása 80mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20mg-ra kell csökkenteni.
Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.
Terhesség
A Tolvecamo ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3pont).
A Tolvecamo nem ajánlott a terhesség első trimeszterében, és csak akkor alkalmazható, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve (lásd 4.4pont).
A telmizartán és hidroklorotiazid terhes nőknél történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).
A terhesség első trimesztere alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3pont). Amennyiben az ATII-receptor-blokkoló-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4pont).
A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foeto-placentaris perfusiót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolit-egyensúly zavara és thrombocytopenia.
A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert az a plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázatával járna, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.
Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3pont).
Szoptatás
A Tolvecamo alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. A szoptatás ideje alatt jobban megalapozott biztonsági profillal rendelkező más kezelések előnyösebbek, különösen újszülött vagy koraszülött csecsemő szoptatása esetén.
A telmizartán szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ.
A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését.
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a hidroklorotiazid által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.
Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3pont).
A Tolvecamo befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés, syncope vagy vertigo időnként előfordulhat a Tolvecamo szedésekor. Ha a Tolvecamo-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.
Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A súlyos angiooedema ritkán (≥1/10000-<1/1000) fordulhat elő.
A mellékhatások táblázatos listája
Az alábbi mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint csoportosították: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.
| MedDRA szervrendszeri kategória | Mellékhatások | Gyakoriság | |||
| Telmizartán/ hidroklorotiazid | Telmizartána | Hidroklorotiazid | Amlodipin | ||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve | ritka2 | |||
| Bronchitis | ritka | ||||
| Pharyngitis | ritka | ||||
| Sinusitis | ritka | ||||
| Felső légúti fertőzések | nem gyakori | ||||
| Húgyúti fertőzés | nem gyakori | ||||
| Cystitis | nem gyakori | ||||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Nem melanoma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) | nem ismert2 | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | nem gyakori | |||
| Eosinophilia | ritka | ||||
| Thrombocytopenia | ritka | ritka | nagyon ritka | ||
| Thrombocytopeniás purpura | ritka | ||||
| Aplasticus anaemia | nem ismert | ||||
| Haemolyticus anaemia | nagyon ritka | ||||
| Csontvelő-elégtelenség | nagyon ritka | ||||
| Leukopenia | nagyon ritka | nagyon ritka | |||
| Agranulocytosis | nagyon ritka | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakció | ritka | |||
| Túlérzékenység | ritka | nagyon ritka | |||
| Allergiás reakció | nagyon ritka | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypokalaemia | nem gyakori | nagyon gyakori | ||
| Hyperuricaemia | ritka | gyakori | |||
| Hyponatraemia | ritka | ritka | gyakori | ||
| Hyperkalaemia | nem gyakori | ||||
| Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) | ritka | ||||
| Hypomagnesaemia | gyakori | ||||
| Hypercalcaemia | ritka | ||||
| Hypochloraemiás alkalosis | nagyon ritka | ||||
| Csökkent étvágy | gyakori | ||||
| Hyperlipidaemia | nagyon gyakori | ||||
| Hyperglykaemia | ritka | nagyon ritka | |||
| Diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja | ritka | ||||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás | nem gyakori | ritka | nem gyakori | |
| Depresszió | ritka | nem gyakori | ritka | nem gyakori | |
| Insomnia | ritka | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Alvászavarok | ritka | ritka | |||
| Zavartság | ritka | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | gyakori | ritka | gyakori | |
| Syncope | nem gyakori | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Paraesthesia | nem gyakori | ritka | nem gyakori | ||
| Aluszékonyság | ritka | gyakori | |||
| Fejfájás | ritka | gyakori | |||
| Tremor, dysgeusia, hypoaesesia | nem gyakori | ||||
| Hypertonia, perifériás neuropathia | nagyon ritka | ||||
| Extrapyramidalis zavar | nem ismert | ||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látászavarok | ritka | ritka | ritka | gyakori |
| Homályos látás | ritka | ||||
| Akut zárt zugú glaucoma | nem ismert | ||||
| Choroidealis effusio | nem ismert | ||||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Tinnitus | nem gyakori | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia | nem gyakori | ritka | nem gyakori | |
| Arrhythmiák | nem gyakori | ritka | nem gyakori | ||
| Bradycardia | nem gyakori | nem gyakori | |||
| Palpitációk | gyakori | ||||
| Pitvarfibrilláció | nem gyakori | ||||
| Myocardialis infarctus | nagyon ritka | ||||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | nem gyakori | |
| Orthostaticus hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori | ||
| Necrotizáló vasculitis | nagyon ritka | ||||
| Kipirulás | gyakori | ||||
| Vasculitis | nagyon ritka | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | nem gyakori | nem gyakori | gyakori | |
| Respirációs distressz | ritka | nagyon ritka | |||
| Pneumonitis | ritka | nagyon ritka | |||
| Pulmonalis oedema | ritka | nagyon ritka | |||
| Köhögés | nem gyakori | nem gyakori | |||
| Interstitialis tüdőbetegség | nagyon ritka1,2 | ||||
| Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4pont) | nagyon ritka | ||||
| Rhinitis | nem gyakori | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | nem gyakori | nem gyakori | gyakori | gyakori |
| Szájszárazság | nem gyakori | ritka | nem gyakori | ||
| Flatulentia | nem gyakori | nem gyakori | |||
| Hasi fájdalom | ritka | nem gyakori | gyakori | ||
| Székrekedés | ritka | ritka | gyakori | ||
| Emésztési zavar | ritka | nem gyakori | gyakori | ||
| Hányás | ritka | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | |
| Gastritis | ritka | nagyon ritka | |||
| Hasi diszkomfortérzés | ritka | ritka | |||
| Hányinger | gyakori | gyakori | |||
| Hasnyálmirigy-gyulladás | nagyon ritka | nagyon ritka | |||
| Székelési szokások megváltozása | gyakori | ||||
| Gingiva hyperplasia | nagyon ritka | ||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós értékek/májbetegség | ritka2 | ritka2 | ||
| Sárgaság | ritka | nagyon ritka | |||
| Cholestasis | ritka | ||||
| Hepatitis | nagyon ritka | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Angiooedema | ritka | ritka | nagyon ritka | |
| Erythema | ritka | ritka | |||
| Pruritus | ritka | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Bőrkiütés | ritka | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | |
| Hyperhidrosis | ritka | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Urticaria | ritka | ritka | gyakori | nem gyakori | |
| Ekzema | ritka | ||||
| Gyógyszer okozta kiütés | ritka | ||||
| Toxikus bőrkiütés | ritka | ||||
| Lupusszerű tünetegyüttes | nagyon ritka | ||||
| Fényérzékenységi reakciók | ritka | nagyon ritka | |||
| Toxikus epidermalis necrolysis | nagyon ritka | nem ismert | |||
| Erythema multiforme | nem ismert | nagyon ritka | |||
| Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, exanthema | nem gyakori | ||||
| Steven–Johnson-szindróma, Quincke-oedema | nagyon ritka | ||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás | nem gyakori | nem gyakori | nem gyakori | |
| Izomgörcsök (izomgörcs a lábban) | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert | gyakori | |
| Myalgia | nem gyakori | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Arthralgia | ritka | ritka | nem gyakori | ||
| Végtagfájdalom (fájdalom a lábban) | ritka | ritka | |||
| Ínfájdalom (íngyulladásszerű tünetek) | ritka | ||||
| Szisztémás lupus erythematosus | ritka1 | nagyon ritka | |||
| Bokaduzzanat | gyakori | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vesekárosodás | nem gyakori | nem ismert | ||
| Akut veseelégtelenség | nem gyakori | nem gyakori | |||
| Glucosuria | ritka | ||||
| Vizeletürítési zavarok, nocturia, megnövekedett vizelési gyakoriság | nem gyakori | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Erectilis dysfunctio | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | |
| Gynaecomastia | nem gyakori | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Mellkasi fájdalom | nem gyakori | nem gyakori | nem gyakori | |
| Influenzaszerű tünetek | ritka | ritka | |||
| Fájdalom | ritka | nem gyakori | |||
| Asthenia (gyengeség) | nem gyakori | nem ismert | gyakori | ||
| Láz | nem ismert | ||||
| Oedema | nagyon gyakori | ||||
| Fáradtság | gyakori | ||||
| Gyengeség | nem gyakori | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett húgysavszint a vérben | nem gyakori | ritka | ||
| Emelkedett kreatininszint a vérben | ritka | nem gyakori | |||
| Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben | ritka | ritka | |||
| Emelkedett májenzimszint | ritka | ritka | nagyon ritka | ||
| Csökkent haemoglobinszint | ritka | ||||
| Testtömeg-növekedés, testtömeg-csökkenés | nem gyakori | ||||
1 A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
2 A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban.
3 Az esetek többségében cholestasissal
a A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ez idáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy legalább 50éves, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Kóros májfunkciós értékek/májbetegség
A posztmarketing tapasztalatokban szereplő kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Ezek a mellékhatások a japán betegeknél valószínűleg gyakrabban jelentkeznek.
Sepsis
A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1pont).
Interstitialis tüdőbetegség
A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.
Nem melanóma típusú bőrrák
Epidemiológiai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1pont).
Intestinalis angiooedema
Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Az amlodipin szándékos túladagolásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre.
Tünetek
A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum-kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A hidroklorotiazid túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az amlodipin nagymértékű túladagolása fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotoniáról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is – számoltak be az amlodipinnel kapcsolatban.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés
A telmizartán és amlodipin hemodialízissel nem távolítható el. Még nem állapították meg, hogy a hidroklorotiazidot milyen mértékben távolítja el a hemodialízis.
A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. A beteg keringési és légzési funkcióit gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében a beadást követő 2órán belül.
A szérum elektrolit- és kreatininszintjét gyakran kell ellenőrizni, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének megfigyelése szükséges. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.
Farmakológiai tulajdonságok - TOLVECAMO 80 MG/10 MG/12,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek; Angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k), egyéb kombinációk; ATC-kód: C09DX08.
A Tolvecamo az alábbiak kombinációja: a telmizartán, ami egy angiotenzin II-receptor-antagonista, az amlodipin, ami kalciumion beáramlást gátló hatóanyag és a hidroklorotiazid, ami egy tiazid diuretikum.
Hatásmechanizmus
A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor-blokkoló. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. A telmizartán szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz. A kötődés hosszú tartamú. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2- vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. A telmizartán nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló-enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.
Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna‑blokkoló), és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.
A hidroklorotiazid tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteronszekréciót, ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérumkáliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását.
Farmakodimámiás hatások
Egészséges önkénteseknél 80mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24órán keresztül érvényesül és még 48óra múlva is kimutatható.
A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3óra alatt alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya folyamatosan 80% felett maradt 40mg-os, ill. 80mg-os dózisok alkalmazása esetén placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.
Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a telmizartán csökkenti mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást anélkül, hogy befolyásolná a pulzusszámot. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatékonysága hasonló, mint a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más osztályaiba tartozó szereké (ezt igazolják a telmizartánt és az amlodipint, atenololt, enalaprilt, hidroklorotiazidot és lizinoprilt összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).
A telmizartán-kezelés hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, több nap alatt visszatér a kezelés előtti értékekre, a rebound hypertonia jelei nélkül.
A két vérnyomáscsökkentő kezelést közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatokban a telmizartánnal kezelt betegeknél a száraz köhögés előfordulási gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint az angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlót kapó betegeknél.
Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri dózis klinikailag szignifikáns mértékben, 24órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.
A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4óra múlva következik be, és kb. 6-12órán keresztül megmarad.
A hármas kombináció klinikai hatásossága és biztonságossága
A telmizartán/amlodipin/hidroklorotiazid 80mg/5mg/12,5mg kombináció (TAH 80/5/12,5mg) hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló vizsgálatban (n=393) olyan tartósan emelkedett vérnyomású betegeket vizsgáltak a 8hetes, kettős vak periódusban, akiknél a hypertonia nem kontrollált a telmizartán/amlodipin 80mg/5mg kombináció (TA 80/5mg) alkalmazásával. Azokat, akik egy 6hetes bevezetési időszak után nem érték el a célértéket, véletlen besorolás alapján vagy TAH 80/5/12,5mg-kezelést, vagy TA 80/5mg-kezelést kaptak. A 8hetes kezelés után a hármas kombinációs csoportban szignifikánsan nagyobb korrigált átlagos csökkenést mutattak ki az ülve mért DBP és SBP értékekben a kettős kombinációs csoporthoz képest, a különbség -3,9Hgmm (95%-os CI: -5,3 -2,4; P<0,0001), illetve -5,3Hgmm (95%-os CI: -7,6 -3,1; P<0,0001) volt.
Egy másik vizsgálatban (n=132) a cél az volt, hogy összehasonlítsák a TAH 80/5/12,5 és a telmizartán/hidroklorotiazid 80mg/12,5mg (TH 80/12,5) vérnyomáscsökkentő hatását a nem megfelelően kontrollált esszenciális hypertoniás betegeknél. A betegeket véletlen besorolással osztották be a TAH vagy TH, kettős vak kezelésre, 8 héten keresztül, a TH 80/12,5mg-kezelés 6hetes bevezető időszakát követően. A 8hetes kezelés után a hármas kombinációs csoportban szignifikánsan nagyobb korrigált átlagos csökkenést mutattak az ülve mért DBP és SBP értékek a kettős kombinációs csoporthoz képest, a különbség -6,2Hgmm (95%-os CI: -8,6 -3.,8; P<0,0001), illetve -8,6Hgmm (95%-os CI: -13.,0 -4.,1; P=0,0002) volt.
Egy 8hetes vizsgálatban (n=310) a magas vérnyomásban szenvedő betegek 4hetes bevezető kezelést kaptak a TA 40/5mg-mal. Azokat a betegeket, akiknél a TA-kezelés ellenére 4hét elteltével nem volt kontrollált a magas vérnyomás, véletlen besorolás szerint 2hétig TAH 40/5/12,5mg-ot vagy TA 40/5mg-ot kaptak. Ezt követően egy 6hetes kezelési időszak következett, a nagyobb TAH 80/10/12,5mg és TA 80/10mg dózissal. A TAH-csoport szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést mutatott az átlagos ülve mért SBP-ben a TA-csoporthoz képest (-18,7 [1,1] vs. -12,2 [1,1] Hgmm, P<0.,001). Hasonló eredményeket figyeltek meg az átlagos ülve mért DBP változásában (9,3 [0,6] vs. -7.,0 [0,6] Hgmm; P=0,013).
A kettős kombináció klinikai hatásossága és biztonságossága
A telmizartán/hidroklorotiazid 80mg/12,5mg kombinációra nem reagáló betegeknél végzett kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban (n=687 beteg, akiknél a hatásosságot értékelték) a 80mg/25mg kombináció 2,7/1,6Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkentő hatását mutatták ki a 80mg/12,5mg kombinációval történő további kezeléshez képest (a kiindulási értékhez viszonyított korrigált átlagos változások különbsége). Egy a 80mg/25mg kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést figyeltek meg (összesítve 11,5/9,9Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkenéssel).
Két hasonló, egyaránt 8hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat összevont elemzése során a valzartán/hidroklorotiazid 160mg/25mg kombinációval összehasonlítva (n=2121 betegnél értékelték a hatásosságot) szignifikánsan nagyobb, 2,2/1,2Hgmm (SBP/DBP) vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a kiindulási értékhez viszonyított korrigált átlagos változások különbsége) a telmizartán/hidroklorotiazid 80mg/25mg kombináció javára.
Cardiovascularis prevenció
Az ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25620, olyan 55évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra hipertrófiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, ami a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció.
A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: telmizartán 80mg (n=8542), ramipril 10mg (n=8576), vagy 80mg telmizartán és 10mg ramipril kombinációja (n=8502), és a betegeket átlagosan 4,5évig követték.
A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán- (16,7%) és a ramipril- (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93–1,10, p (non-inferioritás)=0,0019 1,13-as határnál). Az összmortalitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillel kezelteknél 11,8% volt.
A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90–1,08, p (non-inferiority)=0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.
A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80mg telmizartánt (n=2954) vagy placebót (n=2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4év és 8hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán-, és 17,0% a placebocsoportban, relatív hazárd 0,92 (95%-os CI 0,81-1,05, p=0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI 0,76–1,00, p=0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85–1,24).
A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.
A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és az összmortalitás számszerűleg nagyobb volt a kombináció esetén. Ezen kívül szignifikánsan nagyobb incidenciával fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.
A PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,00–2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR 2,07 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,14–3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt.
A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.
A fix dózisú kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial– (ALLHAT–aszívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés)
Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában: a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25mg klórtalidon mellett az elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40mg lizinoprilt (ACE-gátló).
Összesen 33357, 55éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktora volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin <35mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-al diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%) ill. aktuális dohányzás (21,9%).
Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin‑alapú, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között: RR: 0,98, 95%-os CI: 0,90-1,07, p=0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin‑csoportban a klórtalidon‑csoporthoz hasonlítva (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38, 95%-osCI:1,25‑1,52, p<0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között (RR: 0,96, 95%-os CI: 0,89‑1,02, p=0,20).
Nem melanóma típusú bőrrák
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1430833, illetve 172462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50000mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25000mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100000mg) (lásd még 4.4pont).
Egészséges önkénteseknél azt tapasztalták, hogy az amlodipin, hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.
Felszívódás
Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40mg-os dózis adása után 42%, 160mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3órával már hasonlóak az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációi. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.
Amlodipin: terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulását 64‑80% közöttinek becsülték. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.
Hidroklorotiazid: a Tolvecamo-t per os alkalmazva kb. 1-3óra múlva mérhető a hidroklorotiazid plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os.
Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500liter, ami további szöveti kötődést jelez.
Amlodipin: Eloszlási térfogata megközelítőleg 21l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83±0,3l/kg.
Biotranszformáció
A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek.
Amlodipin: A terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 35-50óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak.
A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.
Elimináció
Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán-dózis túlnyomó része (>97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e >1500ml/perc. A terminális eliminációs felezési idő >20óra volt.
Amlodipin: A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.
A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250–300ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15óra.
Linearitás/nem-linearitás
Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik jelentősen a plazmában.
Az amlodipin és hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Idősek
A telmizartán farmakokinetikában nincs eltérés az idősebb és a fiatalabb betegek között.
A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin‑clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.
Nem
A telmizartán plazmaszintje nőknél 2-3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia Az adagolás módosítására nincs szükség.
A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőknél inkább magasabb volt, mint férfiaknál; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.
Vesekárosodás
Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialíziskezelésben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban.
Vesekárosodás esetén csökken a hidroklorotiazid eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34óra az eliminációs felezési idő.
Májkárosodás
Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján májkárosodás esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban.
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearence, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC‑értéket eredményez.
Gyermekek és serdülők
Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74hypertoniában szenvedő, 1‑17éves gyermekek és serdülők részvételével (34beteg 6–12éves korú és 28beteg 13–17éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25mg és 20mg közötti dózisban kaptak amlodipint. 6–12éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúknál 22,5l/h és lányoknál 16,4l/h, 13–17év közötti gyermekeknél és serdülőknél ez az érték a fiúknál 27,4l/h és a lányoknál 21,3l/h. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre.
Gyógyszerészeti jellemzők - TOLVECAMO 80 MG/10 MG/12,5 MG
povidon (K30)
nátrium-hidroxid
laktóz-monohidrát
meglumin
kroszpovidon
mikrokristályos cellulóz
nátrium-sztearil-fumarát
hidegen duzzadó keményítő
A típusú karboximetilkeményítő-nátrium
magnézium-sztearát
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid
sárga vas-oxid (E172) (csak a 40mg/5mg/12,5mg, 80mg/10mg/12,5mg és a 80mg/10mg/25mg-os hatáserősségben)
vörös vas-oxid (E172) (csak a 80mg/5mg/12,5mg és a 80mg/10mg/12,5mg-os hatáserősségben)
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
28, 30, 56, 60, 84 és 90db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
28, 56 és 84db tabletta naptári nappal jelölt OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.