PEPAXTI 20 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PEPAXTI 20 MG
A Pepaxti dexametazonnal kombinációban olyan, mielóma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban legalább három terápián estek át, és betegségük legalább egy proteaszóma-gátlóra, egy immunmoduláló szerre és egy anti-CD38 monoklonális antitestre nézve refrakternek bizonyult, és akiknél az utolsó terápia alatt vagy azt követően igazolódott a betegség progressziója.
Korábban autológ őssejt-transzplantáción átesett betegeknél a transzplantáció és a progresszió között legalább 3 évnek el kell telnie (lásd 4.4 pont).
A Pepaxti-kezelést a mielóma multiplex kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A Pepaxti ajánlott kezdő adagja 40 mg minden egyes 28 napos kezelési ciklus 1. napján. A 60 kg vagy
annál kisebb testtömegű betegeknél az ajánlott kezdő adag 30 mg minden egyes 28 napos ciklus
-
napján. A kezelés folytatása a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig javasolt (lásd 5.1 pont).
A dexametazon ajánlott adagja 40 mg szájon át, a 28 napos kezelési ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A 75 éves és idősebb betegek esetében a dexametazon ajánlott adagja 20 mg. A dexametazon alkalmazásával kapcsolatos további információkat lásd az 5.1 pontban és a vonatkozó alkalmazási előírásban.
Dózismódosítás mellékhatások esetén
A Pepaxti-kezelést szüneteltetni kell, ha a neutrophilszám 1 × 109/l-nél vagy a vérlemezkeszám 50 × 109/l-nél alacsonyabb.
A Pepaxti mellékhatásai esetén javasolt dóziscsökkentéseket 1. táblázat és dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat. A Pepaxti mellékhatásai esetén javasolt dóziscsökkentések
Dóziscsökkentés Dózis* 60 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén Dózis* 60 kg-os vagy annál kisebbtesttömegű betegek esetén 40 mg 30 mg Első 30 mg 20 mg Második 20 mg 15 mg Harmadik 15 mg Végleg abba kell hagyni a Pepaxti alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nemképesek tolerálni a 15 mg-os adagot. További Végleg abba kell hagyni a Pepaxti alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nem képesektolerálni a 15 mg-os adagot. - A 28 napos ciklus 1. napján intravénásan alkalmazva. A dózismódosításokkal kapcsolatban lásd a 2. táblázatot.
-
táblázat. A Pepaxti mellékhatásai esetén ajánlott dózismódosítások (a mellékhatások osztályozása a CTCAE 5.0 verziója szerint történt)
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás Haematológiai mellékhatás (lásd 4.4 pont) A vérlemezkeszám a Pepaxti adagolásának tervezett napján 50 × 109/l alatt van Az abszolút neutrophilszám a Pepaxti adagolásának tervezett napján 1 × 109/l alatt van Nem hematológiai mellékhatás(lásd 4.8 pont) 2. fokú alacsonyabb dózissal történő újraindítását. 3. vagy 4. fokú alacsonyabb dózissal történő újraindítását. -
Szakítsa meg a Pepaxti-kezelést, és hetente ellenőrizze a vérlemezkeszámot mindaddig, amíg az érték legalább 50 × 109/l vagy annál magasabb nem lesz.
-
A Pepaxti-kezelést 1 szinttel alacsonyabb adaggal kell folytatni.
-
Szakítsa meg a Pepaxti-kezelést, és hetente ellenőrizze a neutrophilszámot mindaddig, amíg az érték legalább × 109/l vagy annál magasabb nem lesz.
-
A Pepaxti-kezelést 1 szinttel alacsonyabb adaggal kell folytatni.
-
Meg kell fontolni a Pepaxti-kezelés szüneteltetését, amíg a mellékhatás megszűnik vagy legalább 1-es súlyossági fokozatúra csökken.
-
Mérlegelje a Pepaxti-kezelés 1 szinttel
-
Szüneteltesse a Pepaxti-kezelést, amíg a mellékhatás megszűnik vagy legalább 1-es súlyossági fokozatúra csökken.
-
Mérlegelje a Pepaxti-kezelés 1 szinttel
Javasolt egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
Körültekintéssel kell eljárni, ha a fertőzések kockázatának csökkentése érdekében egyidejűleg
antimikrobiális szerekkel végzett, profilaktikus kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
A Pepaxti-kezelés előtt és alatt hányáscsillapító szereket kell alkalmazni az orvos döntése szerint és a helyi gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása.
Vesekárosodás
Azon betegek esetén, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 45 ml/perc/1,73 m2 feletti, nem szükséges a Pepaxti adagjának módosítása. A 30-45 ml/perc/1,73 m2-nek megfelelő eGFR-
értékkel rendelkező betegeknél a 30 mg-os adag alkalmazása javasolt. A dózisajánlás alátámasztásához nem áll rendelkezésre elegendő adat a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-rel rendelkező betegekre vonatkozóan (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a Pepaxti adagjának módosítására (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolási javaslat alátámasztására.
Gyermekek és serdülők
A Pepaxti biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Pepaxti intravénásan alkalmazandó.
A Pepaxti-t 30 perces infúzió formájában kell beadni perifériás vénás útvonalon vagy centrális vénás eszközön, például perifériásan behelyezett centrális katéteren (PICC) vagy tunelizált centrális vénás katéteren keresztül. Ha perifériásan adják be, ajánlott váltogatni az infúzióhoz használt vénákat.
Extravasatio esetén a beadást azonnal meg kell szakítani, és centrális vénás katétert kell használni.
A Pepaxti-t a beadás előtt egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és hígítania. A hígított oldatos infúzió beadását az eredeti feloldás megkezdésétől számított 60 percen belül kell megkezdeni, vagy az oldatot az eredeti feloldást követő 30 percen belül hűtőbe kell helyezni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
A melfalán-flufenamid helyi szövetkárosodást okozhat. Amennyiben extravasatio lép fel, nem szabad
perifériás vénába történő közvetlen infúzióként beadni (lásd 4.2 pont). Thrombocytopenia
A Pepaxti thrombocytopeniát okozhat. A klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be thrombocytopaeniáról (beleértve a vérlemezkeszám csökkenését) (lásd 4.8 pont). Mivel a thrombocytopaenia fokozhatja a súlyos vérzéses események kockázatát, fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy forduljanak orvoshoz, ha vérzés vagy véraláfutás jeleit vagy tüneteit tapasztalják.
A vérlemezkeszámot a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt és klinikailag indokolt esetekben monitorozni kell. A betegeket a kezelés első két hónapjában gyakrabban kell monitorozni. A Pepaxti nem alkalmazható, ha a vérlemezkeszám nem éri el az 50 × 109/l-es értéket. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a vérlemezkeszám el nem éri vagy meg nem haladja az 50 × 109/l-es értéket (a közelmúltban történt vérátömlesztés nélkül), majd a kezelést egy szinttel alacsonyabb dózissal kell folytatni. A dózist és/vagy az adagolási rendet a vérzés jelei és tünetei alapján kell módosítani (lásd 4.2 pont). A thrombocytopaenia transzfúzióval és/vagy más módon történő kezelése klinikailag indokoltnak tekintendő.
Neutropenia
A Pepaxti neutropaeniát okozhat. A klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be neutropéniáról (csökkent neutrophilszámról) (lásd 4.8 pont). Mivel a neutropenia növelheti a fertőzések kockázatát,
fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzés jeleit vagy tüneteit
tapasztalják.
A neutrophilszámot a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt és klinikailag indokolt esetekben monitorozni kell. A betegeket a kezelés első két hónapjában gyakrabban kell monitorozni. A Pepaxti nem alkalmazható, ha az abszolút neutrophilszám nem éri el az 1×109/l-es értéket. A kezelést fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám el nem éri vagy meg nem haladja az 1 × 109/l-es értéket, majd a kezelést egy szinttel alacsonyabb dózissal kell folytatni. A dózist és/vagy az adagolási rendet a fertőzés jelei és tünetei alapján kell módosítani (lásd 4.2 pont). A neutropaeniás betegek haematopoieticus növekedési faktorokkal és/vagy profilaktikus antimikrobiális szerekkel történő kezelése klinikailag indokoltnak tekintendő (lásd 4.2 pont).
Anaemia
A klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be anaemiáról (lásd 4.8 pont). A vörösvértestszámot a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt és klinikailag indokolt esetekben monitorozni kell. A betegeket a kezelés első két hónapjában gyakrabban kell monitorozni. Az anaemia transzfúzióval és/vagy eritropoetinnel történő kezelése klinikailag indokoltnak tekintendő.
Fertőzések
A Pepaxti fertőzéseket okozhat, beleértve a legalább 3. súlyosságú fokú fertőzéseket, például a tüdőgyulladást és a felső légúti fertőzést (lásd 4.8 pont). A betegeket a fertőzés jelei szempontjából szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Az fertőzések antimikrobiális szerekkel történő kezelése klinikailag indokoltnak tekintendő.
Gastrointestinalis események
A hányinger és a hasmenés nagyon gyakori, a hányás pedig gyakori a Pepaxti-kezelés során (lásd 4.8 pont). A melfalám-flufenamiddel végzett infúzió előtt és alatt mérlegelni kell az antiemetikus szerekkel való profilaktikus kezelést (lásd 4.2 pont).
Thromboemboliás események
A Pepaxti-t dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél vénás thromboemboliás eseményeket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A thromboembolia ismert kockázati tényezőivel – beleértve a korábbi thrombosist – rendelkező betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A profilaktikus intézkedésekre vonatkozó döntést az adott beteg kockázati tényezőinek – beleértve a thrombocytopaenia előfordulását – körültekintő értékelését követően kell meghozni. Magas kockázatú betegeknél mérlegelni lehet az antithromboticus profilaxis alkalmazását.
Mutagenitás
A melfalán, a melfalán-flufenamid metabolitja állatokban mutagén, és a melfalánnal kezelt betegeknél kromoszóma-rendellenességeket figyeltek meg.
Karcinogenitás
Akut mieloid leukémia (AML) és mielodiszpláziás szindrómák (MDS)
A korábban már Pepaxti-kezelésben részesülő betegeknél előfordult AML és MDS (lásd 4.8 pont). A melfalán-flufenamid alkalmazásának mérlegelésekor figyelembe kell venni a leukaemogén kockázatot és a lehetséges terápiás előnyöket. A betegeket a kezelés előtt és alatt az AML és MDS kialakulása szempontjából szoros ellenőrzés alatt kell tartani.
Második primer malignus daganatok (SPM)
Az alkilező szerek alkalmazását összefüggésbe hozták az SPM-ek kialakulásával, és SPM-ekről számoltak be a Pepaxti alkalmazását követően is, lásd 4.8 pont. A melflán-flufenamid metabolitjának,
a melfalánnak a lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban, illetve kisebb mértékben a talidomiddal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegek esetében szolid SPM-ek fokozott kockázatával járt. A melfalán- flufenamid alkalmazása lenalidomiddal vagy talidomiddal kombinálva nem javallott. A betegeknél a kezelés előtt és alatt gondosan figyelni kell az SPM kialakulását.
Korábbi autológ őssejt-transzplantáció
A Pepaxti alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) követően 36 hónapon belül progresszió lépett fel (lásd 4.1 pont). Ez az OP-103 (OCEAN), randomizált, III. fázisú vizsgálat eredményein alapul, amelyet második–negyedik vonalbeli korábbi terápiát követően relpaszáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő és a lenalidomidre és az utolsó vonlabeli terápiára refrakter betegeknél végeztek. A post-hoc elemzések azt mutatták, hogy azoknál a melfalán-flufenamid/dexametazon-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél az ASCT után kevesebb mint 36 hónappal történt progresszió, a pomalidomid/dexametazon összehasonlító karhoz képest alacsonyabb volt a túlélés – a medián OS 15,7 hónap (95%-os megbízhatósági tartomány: 11,9– 20,5, n=101), illetve 28,7 hónap (95%-os megbízhatósági tartomány: 20,2–34,1; n=101) volt. Azoknál a betegeknél, akik korábban nem részesültek ASCT-ben és akiknél az ASCT után több mint
36 hónappal történt progresszió, a medián OS 23,6 hónap (95%-os megbízhatósági tartomány: 18,9– 28,0; n=145) volt a melfalán-flufenamid/dexametazon-csoportban, illetve 19,8 hónap (95%-os megbízhatósági tartomány: 12,6–26,5; n=148) a pomalidomid/dexametazon összehasonlító karban.
Mieloablatív kondícionáló kezelés
A Pepaxti hatásosságát és biztonságosságát a mieloablációhoz szükséges dózisoknál nem vizsgálták emberek esetén. A Pepaxti nem alkalmazható kondícionáló kezelésként őssejt-transzplantáció előtt.
Vesekárosodás
Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a csontvelő-szuppresszió jelentős lehet, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A dózisajánlás alátámasztásához nem áll rendelkezésre elegendő adat a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-értékkel rendelkező betegekre vonatkozóan (lásd
4.2 pont).
Élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltás
A melfalán metabolittal kapcsolatban esetlegesen halálos kimenetelű, súlyos betegségek kockázatáról számoltak be attenuált élő kórókozót tartalmazó vakcinákat kapó betegeknél. Ez a kockázat nagyobb az alapbetegségük miatt immunszuppresszált betegeknél. Ezeknél a betegeknél inaktivált vagy mRNS- alapú vakcinát kell alkalmazni, ha ilyen vakcina elérhető.
Interakciós vizsgálatokat a melfalán-flufenamidre vonatkozóan nem végeztek. A rendelkezésre álló in vitro és klinikai adatok alapján a melfalán-flufenamid esetében a farmakokinetikai vagy farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások kockázata alacsony (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalán-flufenamidot kapó férfi és női betegeknek is hatékony, megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejezését követő hat hónapon keresztül.
Terhesség
A melfalán-flufenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre
információ. A melfalán-flufenamid metabolittal végzett állatkísérletek során reprodukciós toxicitást
igazoltak (lásd 5.3 pont). A melfalán genotoxikus tulajdonságai és az ismert teratogén vegyületekkel való szerkezeti hasonlósága miatt a melfalán-flufenamid a kezelt betegek utódainál veleszületett rendellenességeket okozhat. A melfalán-flufenamid nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota melfalán-flufenamiddel történő kezelést tesz szükségessé.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a melfalán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A melfalán genotoxikus tulajdonságai miatt ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A melfalán-flufenamid a többi alkilező tulajdonságokkal rendelkező szerhez hasonlóan várhatóan gátolja a petefészek működését premenopauzális nőknél, ami nagyszámú betegnél amenorrhoeát eredményez.
Állatkísérletekben igazolták, hogy a melfalán-flufenamid káros hatással lehet a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért a melfalán-flufenamid átmeneti vagy tartós káros hatással lehet a férfiak termékenységére. Kezelés előtt ajánlott a sperma cryoprezerválása.
A Pepaxti közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Lehetséges, hogy a melfalán-flufenamid bizonyos mellékhatásai, mint például a szédülés és a hányinger, befolyásolhatják ezen képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Pepaxti biztonságosságát dexametazonnal kombinációban 491, mielóma multiplexben szenvedő betegnél értékelték, akik közül 147 beteg hármas-refrakter betegségben szenvedett, vagyis legalább három korábbi terápiában részesült. A leggyakoribb mellékhatások a thrombocytopaenia (83%), neutropenia (72%), anaemia (66%), hányinger (21%), hasmenés (19%) és láz (19%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a tüdőgyulladás (11%), a thrombocytopaenia (5%) és a légúti fertőzés (4%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat a Pepaxti-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatásokat foglalja össze. Az adatok 13 beteg esetén a Pepaxti egykomponensű, illetve 478 beteg esetén dexametazonnal kombinált expozíciójára vonatkoznak.
A mellékhatások a MedDRA-kifejezések felhasználásával kerülnek bemutatásra.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori
(≥ 1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≥ 1/10 – < 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Pepaxti-val kezelt, mielóma multiplexben szenvedő
betegeknél jelentett mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatások Általános gyakoriság 3./4. fokú mellékhatásgyakorisága Fertőző betegségek és parazitafertőzések szeptikus sokk Nem gyakori Nem gyakori sepsis1 Gyakori Gyakori pneumonia2 Nagyon gyakori Gyakori légúti fertőzés3 Nagyon gyakori Gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott (k.m.n.) daganatok myelodysplasias szindróma (MDS) Nem gyakori Nem gyakori akut myeloid Nem gyakori Nem gyakori Szervrendszer Mellékhatások Általános gyakoriság 3./4. fokúmellékhatás gyakorisága (beleértve a cisztákat és polipokat is) leukaemia (AML). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lázas neutropenia Gyakori Gyakori thrombocytopaenia4 Nagyon gyakori Nagyon gyakori neutropenia5 Nagyon gyakori Nagyon gyakori anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori leukopenia Gyakori Gyakori lymphopaenia Gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy Gyakori Nem gyakori hypokalaemia Gyakori Gyakori hyperuricaemia Gyakori Nem gyakori Idegrendszeribetegségek és tünetek fejfájás Gyakori Nem gyakori szédülés Gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek mélyvénás thrombosis Gyakori Nem gyakori haematoma Gyakori - Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pulmonalis embolia Nem gyakori Nem gyakori dyspnoea Nagyon gyakori Nem gyakori terheléses dyspnoea Gyakori - köhögés Nagyon gyakori Nem gyakori orrvérzés Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeribetegségek és tünetek hasmenés Nagyon gyakori Gyakori hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori hányás Gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz Nagyon gyakori Gyakori fáradtság Nagyon gyakori Gyakori asthenia Nagyon gyakori Gyakori 1 A sepsis magában foglalja a sepsis, az Escherichia okozta sepsis, a bakteriális sepsis és az urosepsis eseményeket is.
2 A pneumonia kifejezés magában foglalja a pneumonia, a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia, a COVID-19 okozta pneumonia, az influenzás pneumonia és a vírusos pneumonia eseményeket is.
3 A légúti fertőzés magában foglalja a légúti fertőzés, a vírusos légúti fertőzés, a felső légúti fertőzés, a vírusos felső légúti fertőzés, a bronchitis, a vírusos bronchitis és az alsó légúti fertőzés eseményeket is.
4 A thrombocytopaenia magában foglalja a thrombocytopaenia és a csökkent thrombocytaszám eseményeket is.
5 A neutropenia magában foglalja a neutropenia és a csökkent neutrophilszám eseményeket is.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Thrombocytopenia
Thrombocytopaeniáról a betegek 83%-ánál, 3./4. fokú thrombocytopaeniáról pedig a Pepaxti-val kezelt betegek 74%-ánál számoltak be. A betegek 33%-a tapasztalt 3./4. fokú thrombocytopaeniát az első kezelési ciklus során. A 3. vagy 4. fokú thrombocytopaenia kialakulásáig eltelt medián idő az első adagtól számítva 43 nap volt. A 3./4. fokú thrombocytopaenia miatt az esetek 41%-ban halasztották a dózist, 23%-ban csökkentették a dózist, illetve 12%-ban abbahagyták a Pepaxti alkalmazását.
Vérzés
Bármilyen fokú vérzésről a betegek 21%-ánál számoltak be. Harmadik súlyossági fokú vérzésről a betegek 2%-ánál számoltak be, a 4. fokú vérzésről pedig a betegek kevesebb mint 1%-ánál. A leggyakrabban jelentett vérzés a betegek 6%-át érintő epistaxis volt, valamint a betegek 2%-át érintő,
nem meghatározott haematoma volt. A 3./4. fokú thrombocytopaenia előfordulásával egybeeső ciklusban kezdődő vérzésről a betegek 14%-ánál számoltak be.
Neutropenia
Neutropaeniáról a betegek 72%-ánál, 3./4. fokú neutropaeniáról pedig a Pepaxti-val kezelt betegek 66%-ánál számoltak be. A betegek 38%-a tapasztalt 3./4. fokú neutropaeniát az első kezelési ciklus során. A 3. vagy 4. fokú neutropenia kialakulásáig eltelt medián idő az első adagtól számítva 22 nap volt.
A 3./4. fokú neutropenia miatt az esetek 26%-ban halasztották a dózist, 9%-ban csökkentették a dózist, illetve 4%-ban abbahagyták a Pepaxti alkalmazását.
A 3./4. fokú neutropenia előfordulásával egybeeső ciklusban megjelent fertőzésekről a betegek 21%- ánál számoltak be. Klinikailag jelentős (3. vagy magasabb fokú) fertőzésekről az egyidejűleg 3–4. súlyossági fokú neutropéniában szenvedő betegek 8%-ánál számoltak be. Lázas neutropéniáról a betegek 4%-ánál számoltak be.
Fertőzések
A célpopulációban immunhiányos állapot miatt minden betegnél fennáll a fertőzés kockázata. A melfalán-flufenamid által kiváltott myeloszuppresszió és immunszuppresszív hatás megkönnyítheti olyan fertőzések kialakulását, amelyek a legsúlyosabb megnyilvánulásaikban halálos kimenetelűek lehetnek. Hasznos lehet profilaktikus intézkedések, például antimikrobiális szerek alkalmazása (lásd 4.2 pont).
A Pepaxti-t kapó betegek 52%-ánál alakult ki valamilyen fertőzés. A fertőzések leggyakoribb típusai a tüdőgyulladás és az egyéb légúti fertőzések.
Anaemia
A Pepaxti-vel kezelt betegek 66%-ánál számoltak be anaemiáról, 3. fokú anaemiáról a betegek 41%- ánál, 4. fokú anaemiáról pedig a betegek 1%-ánál.
Második primer rosszindulatú daganatok (SPM)
Az alkilező szereket összefüggésbe hozták az MDS, az AML és egyéb második primer rosszindulatú daganatok kialakulásával. A klinikai vizsgálatokban Pepaxti-t kapó betegeknél az MDS és az AML kialakulása nem volt gyakori. Kis számban beszámoltak egyéb, második primer malignus daganatokról is, amelyek közül a leggyakoribb az bazálsejtes és a laphámsejtes carcinoma voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén gastrointestinalis események, például hányinger és hányás, valamint a csontvelő- szuppresszió miatti haematológiai események fordulhatnak elő. Figyelemmel kell kísérni a betegnél a mellékhatások bármilyen jeleit vagy tüneteit, ideértve a legalább 4 héten keresztül hetente teljes vérképvizsgálat végzését is, és szükség esetén megfelelő támogató kezelést, például vérátömlesztést, antimikrobiális szereket és/vagy haematopoieticus növekedési faktorokat kell alkalmazni. A melfalán- flufenamidnek nincsen ismert specifikus antidotuma.
Farmakológiai tulajdonságok - PEPAXTI 20 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, mustárnitrogén-analógok, ATC kód: L01AA10 Hatásmechanizmus
A melfalán-flufenamid egy peptidhez konjugált alkilező tulajdonságú gyógyszer. A gyógyszer egy dipeptidből és a mustárnitrogén-analógcsoport egy alkilező részéből áll. Az intakt, lipofil peptidkonjugátum passzív úton gyorsan eloszlik a sejtekben, ahol észterázokhoz és peptidázokhoz kötődik, és ezek katalizálják a melfalán metabolittá történő átalakulását. Más mustárnitrogén gyógyszerekhez hasonlóan a DNS-keresztkötések kialakítása is szerepet játszik a melfalán-flufenamid daganatellenes aktivitásában. A sejtvizsgálatokban a melfalán-flufenamid gátolta a proliferációt és a haematopoieticus tumorsejtek apoptózisát indukálta. Tartósan fennmaradó citotoxikus aktivitást mutattak ki a hiányzó vagy károsodott p53-as funkcióval rendelkező mielóma multiplexes sejtekben. A melfalán-flufenamid szinergikus citotoxicitást mutatott a dexametazonnal a melfalánra rezisztens és nem rezisztens mielóma multiplex sejtvonalak esetében.
Farmakodinámiás hatások
Cardialis elektrofiziológia
Az engedélyezett dózisban alkalmazva a melfalán-flufenamid nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben az EKG paramétereket, mint a PR-intervallumot, a QRS-intervallumot vagy a QTc- intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A melfalán-flufenamid hatásosságát és biztonságosságát dexametazonnal kombinációban egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban (HORIZON) értékelték 157, kiújult refrakter mielóma multiplexben (RRMM) szenvedő beteg bevonásával. Összesen 157 beteg kapott 40 mg melfalán- flufenamidet az 1. napon, valamint 40 mg dexametazont (a 75. életévüket betöltött betegek esetében 20 mg-ot) minden 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek kezelését a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás bekövetkeztéig folytatták. A betegek közül 110-en olyan mielóma multiplexben szenvedtek, amely refrakter volt legalább egy proteaszóma- inhibitorra, legalább egy immunmoduláló szerre és egy anti-CD38 monoklonális antitestre, vagyis hármas-refrakter (TCR) volt, és ezen betegek legalább 3 korábbi terápiában részesültek. A primer refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.
A melfalán-flufenamiddel végzett kezelés medián időtartama a TCR-ben szenvedő betegpopulációban
(n=110) 3,0 hónap volt (tartomány: 1,0–28,0 hónap).
A HORIZON-vizsgálatban részt vevő 110, korábban legalább három terápiában részesülő TCR beteg közül 52 betegnél nem került sor ASCT alkalmazására, vagy több mint 36 hónappal az ASCT után következett be progresszió, 58 betegnél pedig az ASCT-től számított 36 hónapon belül jelentkezett progresszió. A 4. és 5. táblázat foglalja össze a betegségjellemzőket és a hatásosságra vonatkozó eredményeket azon, TCR-ben szenvedő betegek esetén, akik korábban legalább 3 terápiában részesültek, és akiknél nem került sor ASCT alkalmazására, illetve akik az ASCT után több mint 36 hónappal progrediáltak.
A fő hatásossági kimenetel az összesített válaszarány (ORR) volt, amelyet a vizsgálók az IMWG
kritériumai alapján értékeltek.
-
táblázat: Betegségjellemzők azon, TCR-ben szenvedő betegek esetén, akik korábban legalább 3 terápiában részesültek, és akiknél nem került sor ASCT alkalmazására, illetve akiknél az ASCT után több mint 36 hónappal jelentkezett progresszió a HORIZON vizsgálatban.
Paraméter HORIZON vizsgálat(n=52) A diagnózistól a vizsgálati kezelés megkezdéséigeltelt medián idő, évben (tartomány) 7,4 (0,7–24,6) Korábbi kezelési rendek, medián (tartomány) 5 (3–10) Életkor, medián (tartomány) 70 (42–86) 65 év alatti betegek, n (%) 18 (35%) 65–74 év közötti betegek, n (%) 18 (35%) 75 éves vagy annál idősebb betegek, n (%) 16 (31%) Dokumentált refrakter státusz, n (%) Lenalidomid 47 (90%) Pomalidomid 49 (94%) Bortezomib 37 (71%) Karfilzomib 26 (50%) Daratumumab 49 (94%) Alkilező szerekre nézve refrakter 32 (62%) Melfalánnal kezelt 30 (58%) Melfalánra nézve refrakter 11 (21%) Korábbi őssejt-transzplantáció, n (%) 19 (37%) ECOG a kiinduláskor, n (%) 0/1 9 (17%)/34 (65%) 2/3 8 (15%)/1 (2%) Nemzetközi stádiummeghatározó rendszer (ISS) szerinti besorolás a kiinduláskor, n (%) I. 15 (29%) II. 15 (29%) III. 19 (37%) Hiányzik/nem ismert 3 (6%) Nagy kockázatot jelző citogenetikaa, n (%) 21 (40%) Extramedulláris betegség (EMD), n (%) 22 (42%) a (17p), t(4;14), t(14;16) deléció, (1q) és t(14;20) többlet
-
táblázat: Hatásosságra vonatkozó eredmények azon, TCR-ben szenvedő betegek esetén, akik korábban legalább 3 terápiában részesültek, és akiknél nem került sor ASCT alkalmazására, illetve akiknél az ASCT után több mint 36 hónappal jelentkezett progresszió a HORIZON vizsgálatban.
HORIZON vizsgálat,n=52 Válasz Vizsgáló által értékelve Összesített válaszarány (ORR)a, 95%-os CI(%) 28,8% (17,1%, 43,1%) Szigorú teljes válasz (sCR) 0 Teljes válasz (CR) 0 Nagyon jó részleges válasz (VGPR) 5 (9,6%) Részleges válasz (PR) 10 (19,2%) A válasz időtartama (DOR) Medián, 95%-os CI (hónap) 7,6 (3,0–12,3) A válaszig eltelt idő, medián tartomány(hónap) 2,3 (1,0–10,5) a Magában foglalja az sCR + CR + VGPR + PR arányokat.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pepaxti vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a mielóma multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A Pepaxti 40 mg-os melfalán-flufenamid alkalmazását követően a maximális plazmakoncentráció átlagosan 159 ng/ml (CV% 39) volt a 30 perces infúzió során. Az aktív metabolit melfalán plazmakoncentrációja a Pepaxti 40 mg-os infúzió után 4-15 perccel érte el a csúcsértéket. A Pepaxti 40 mg beadását követően az átlagos (CV%) Cmax 432 ng/ml (30%), az AUC0-INF pedig 873 ng/ml×óra (28%) volt a melfalán metabolitra vonatkozóan egyetlen dózis után. A melfalán metabolit esetében az átlagos (CV%) Cmax 419 ng/ml (33%), az AUC0-INF pedig 815 ng/ml×óra (29%) volt egyensúlyi állapotban. A melfalán metabolit PK-paramétereinek összehasonlítása azt mutatta, hogy a perifériás és centrális intravénás infúzióra vonatkozó korrigált mértani középértékek 90%-os CI-je 0,8 és 1,25 között volt a Cmax, az AUC(0-t) és az AUC(0-∞) esetében, ami a melfalán-flufenamid perifériás és centrális vénás infúzióként történő beadásának bioekvivalenciájára utal.
A melfalán-flufenamid és metabolitja, a melfalán AUC értéke a 25–130 mg-os dózistartományban
körülbelül dózisarányosan nő.
Eloszlás
In vivo a melfalán-flufenamid gyorsan eltűnik a plazmából a perifériás szövetekben való eloszlásnak köszönhetően.
Az átlagos (CV%) eloszlási térfogat a melfalán flufenamid esetében 35 l (71%) volt, a melfalán metabolit esetében pedig az átlagos látszólagos eloszlási térfogat 76 l (32%) volt egyetlen adag melfalán után.
Biotranszformáció
A melfalán-flufenamid a szövetekben dezetil-melfalán-flufenamid és melfalán metabolitokká metabolizálódik. A melfalán-flufenamid a plazmában nem metabolizálódik észlelhető mértékben melfalán metabolittá. A melfalán elsősorban spontán hidrolízis útján metabolizálódik monohidroxi- melfalánná és dihidroxi-melfalánná.
Elimináció
A Pepaxti 40 mg-os infúzió beadása után a melfalán-flufenamid átlagos (CV%) eliminációs felezési ideje 2,1 perc (34%). A melfalán metabolit eliminációs felezési ideje átlagosan (CV%) 70 perc (21%). A melfalán-flufenamid átlagos (CV%) clearance-e 692 l/óra (49%), a melfalán metabolit esetében pedig 23 l/óra (23%) a Pepaxti 40 mg-os ajánlott adagja mellett.
A változatlan melfalán-flufenamid vese- és májkiválasztódását elhanyagolhatónak találták, mivel a melfalán-flufenamid teljes plazma clearance-e jelentősen meghaladja a vese glomeruláris filtrációs rátát (GFR) és a hepatikus véráramlást.
Külöbleges betegcsoportok
Idősek (> 65 év)
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg különbséget a melfalán metabolit farmakokinetikájában az életkor vagy a nem alapján.
Vesekárosodás
A melfalán melfalán-flufenamid metabolitja részben a vesén keresztül történő kiválasztás révén ürül ki a szervezetből. Az OP-103 vizsgálatban a melfalánnal kezelt betegek közül 72 rendelkezett normális vesefunkcióval, 112 beteg szenvedett enyhe vesekárosodásban, 43 beteg pedig közepesen súlyos vesekárosodásban.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a melfalán AUC-értéke enyhe vesekárosodás esetén átlagosan 6%-kal, közepesen súlyos vesekárosodás, 45–60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-érték esetén 18%- kal, közepesen súlyos vesekárosodás, 30–45 ml/perc/1,73 m2 eGFR-érték esetén pedig 32%-kal volt magasabb a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Az alacsonyabb eGFR-értékkel rendelkező betegeknél a Pepaxti nagyobb hatást gyakorolt a thrombocyták szintjére. A 30-45 ml/perc/1,73 m2-nek megfelelő eGFR-értékkel rendelkező betegeknél a Pepaxti 30 mg-os adagban történő alkalmazása javasolt. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-értékkel rendelkező betegekre vonatkozóan a dózisajánlás alátámasztásához.
Májkárosodás
Nem figyeltek meg különbséget a melfalán metabolit farmakokinetikájában enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, vagy összbilirubin 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT). A közepesen súlyos és súlyos májkárosodás (összbilirubin > 1.5 × ULN és bármilyen GOT) hatása a farmakokinetikára nem ismert.
Testtömeg
Kisebb testtömegű betegeknél a melfalán metabolit magasabb expozícióját figyelték meg. 60 kg-os testtömeg esetén a Cmax értéke átlagosan 36%-kal, az AUC pedig átlagosan 31%-kal volt magasabb a 95 kg-os testtömeghez viszonyítva. Az kisebb testtömegű betegeknél a thrombocytopaenia és a neutropenia magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. A 60 kg vagy kisebb testtömegű betegek esetében a Pepaxti 30 mg-os adagja javasolt.
Gyógyszerészeti jellemzők - PEPAXTI 20 MG
Bontatlan injekciós üveg 4 év
Hígított oldat
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a hígított oldat az alkalmazás előtt hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) legfeljebb 6 órán át tárolható. Nem fagyasztható. Hűtés esetén a hígított oldatot a beadás előtt legfeljebb 30 percen keresztül hagyni kell szobahőmérsékletűre (20 °C – 25 °C) melegedni.
A hígított oldatos infúzió szobahőmérsékleten legfeljebb 1,5 órán át tárolható (beleértve az infúzió beadásának idejét is).
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Klórbutil gumidugóval és külső alumíniumkupakkal lezárt 50 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, egy 20 mg port tartalmazó, levehető műanyag kupakkal. Egy doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz.
Az elkészített oldat sterilitásának biztosítása érdekében a Pepaxti-t egészségügyi szakembernek kell
előkészítenie, aszeptikus technika alkalmazásával.
Az előkészítéshez szükséges további oldószerek
5%-os glükóz oldatos injekcióhoz/infúzióhoz (szobahőmérsékleten).
250 ml-es zsáknyi hideg (2 °C – 8 °C), injekcióhoz való, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldat
(legalább 4 órán át hűtőben tartandó).
-
táblázat: Hígítási térfogatok Pepaxti-adagonként
| Mennyiség leírása | A Pepaxti adagja | |||
| 40 mg(2 injekciós üveg) | 30 mg(1,5 injekciós üveg) | 20 mg(1 injekciós üveg) | 15 mg(0,75 injekciós üveg) | |
| A végtermékhez szükséges, elkészített Pepaxti oldat térfogata | 80 ml | 60 ml | 40 ml | 30 ml |
| Az infúziós zsák végleges össztérfogataa hígítást követően | 250 ml | 230 ml | 210 ml | 200 ml |
| A Pepaxti koncentrációja a hígítástkövetően | 0,16 mg/ml | 0,13 mg/ml | 0,10 mg/ml | 0,08 mg/ml |
Az előkészítés lépései
Az előkészítés megkezdése előtt olvassa el a teljes útmutatót.
A 3–5. lépést 30 percen belül be kell fejezni.
| A feloldás és hígítás lépései |
| 1. lépésHatározza meg az adaghoz szükséges injekciós üvegek számát a 6. táblázat („Hígítási térfogatok Pepaxti-adagonként”) alapján. Az injekciós üveg(ek)et legalább 30 percig szobahőmérsékleten kell |
| tartani. |
| 2. lépésRázza fel erőteljesen az injekciós üveg(eke)t vagy vortexelje őket, hogy az összetömörített,liofilizált por fellazuljon. |
| A 3–5. lépést 30 percen belül be kell fejezni. |
| 3. lépésA Pepaxti 40 mg-os A Pepaxti 30 mg-os A Pepaxti 20 mg-os A Pepaxti 15 mg-os adagja esetén adagja esetén adagja esetén adagja eseténA 0,5 mg/ml-es végső A 0,5 mg/ml-es végső Aszeptikusan oldja fel Aszeptikusan oldja koncentráció elérése koncentráció elérése 1 injekciós üveg fel 1 injekciós üveg érdekében a érdekében a tartalmát 40 ml, tartalmát 40 ml,2 injekciós üveg 2 injekciós üveg infúzióhoz való 5%-os infúzióhoz való 5%- mindegyikének a mindegyikének a glükózoldattal, hogy a os glükózoldattal, tartalmát aszeptikus tartalmát aszeptikus végleges koncentráció hogy a végleges módon, 40 ml, módon, 40 ml, 0,5 mg/ml legyen. koncentráció infúzióhoz való 5%-os infúzióhoz való 5%-os 0,5 mg/ml legyen. glükózoldatban kell glükózoldatban kellfeloldani. feloldani.Gondoskodjon arról, hogy az infúzióhoz való 5%-os glükózoldat szobahőmérsékletű(20 °C – 25 °C) legyen. Erőteljesen rázza fel az injekciós üveg(eke)t, amíg az oldat ki nem tisztul. Hagyja az injekciós üveg(eke)t állni, hogy a légbuborékok feloldódjanak, és ellenőrizze, hogy az oldat tiszta-e. |
| 4. lépésVegyen ki 80 ml-t egy hűtött (2 °C – 8 °C), 250 ml injekcióhoz való, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazó zsákból. Dobja ki a kivett 80 ml-t. |
| 5. lépésA Pepaxti 40 mg-os A Pepaxti 30 mg-os A Pepaxti 20 mg-os A Pepaxti 15 mg-os adagja esetén adagja esetén adagja esetén adagja eseténA 0,16 mg/ml-es A 0,13 mg/ml-es végső A 0,10 mg/ml-es A 0,08 mg/ml-es végső koncentráció koncentráció végső koncentráció végső koncentráció eléréséhez a Pepaxti eléréséhez a Pepaxti eléréséhez a Pepaxti eléréséhez a Pepaxti injekciós üvegekből injekciós üvegekből injekciós üvegből injekciós üvegből vegyen ki 80 ml vegyen ki 60 ml vegyen ki 40 ml vegyen ki 30 ml elkészített oldatot, és elkészített oldatot, és elkészített oldatot, és elkészített oldatot, és fecskendezze be a fecskendezze be a fecskendezze be a fecskendezze be a9 mg/ml (0,9%) 9 mg/ml (0,9%) 9 mg/ml (0,9%) 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloridot nátrium-kloridot nátrium-kloridot nátrium-kloridot tartalmazó intravénás tartalmazó intravénás tartalmazó intravénás tartalmazó intravénás (iv.) oldatos (iv.) oldatos (iv.) oldatos (iv.) oldatos injekcióba. injekcióba. injekcióba. injekcióba.Dobja ki az injekciós üveg(ek)ben maradt, fel nem használt oldatot.Óvatosan forgassa át a zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. Ne rázza fel! Ellenőrizze, hogy az oldat tiszta-e, illetve színe a színtelentől halványsárgáig terjed-e. Ne használja fel az oldatot, ha elszíneződött vagy részecskék láthatók benne. |
Tárolási idők
A Pepaxti, különösen szobahőmérsékleten, lebomlik az oldatban, és a hígított oldat tárolási idejét nem
szabad túllépni.
| Azonnali alkalmazás |
| A hígított oldatos infúzió beadását a feloldás kezdetétől számított 60 percen belül kell megkezdeni (3. lépés). |
| Késleltetett alkalmazás |
| Ha nem használják fel azonnal, a hígított Pepaxti oldatot az első feloldást (3. lépés) követő30 percen belül hűtőszekrénybe kell helyezni (2 °C – 8 °C), és legfeljebb 6 órán át tárolható. |
Alkalmazás
A parenterális gyógyszereket alkalmazás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket vagy elszíneződést. Ne használja fel az oldatot, ha láthatók benne opálos részecskék, elszíneződések vagy idegen részecskék.
| Az alkalmazás lépései |
| 6. lépésA Pepaxti-t 30 percig tartó intravénás infúzió formájában kell beadni perifériás vénás útvonalon vagy centrális vénás hozzáférést biztosító eszközön, például PICC-n vagy tunelizált centrális vénás katéteren keresztül. Ha az infúziós zsákot hűtőszekrényben tárolták, hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (20 °C – 25 °C). Az infúzió beadását 30 percen belül kezdje meg attól számítva, hogy kivette a hígított oldatot a hűtőszekrényből. |
| 7. lépésA Pepaxti infúzió beadása után öblítse át a katétert injekcióhoz való, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal. |
Ártalmatlanítás
A Pepaxti egy citotoxikus gyógyszer, amely csak egyszeri alkalmazásra szolgál. Az egészségügyi szakembereknek és személyzetnek be kell tartania a mustárnitrogén-analóg szerek biztonságos kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó eljárást, amely meg kell, hogy felejen a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó jelenlegi ajánlásoknak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.