DIPTIVIL DUO 50 MG/850 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DIPTIVIL 50 MG/850 MG
A Diptivil Duo 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt.
-
olyan betegeknél, akiket már külön tablettában adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek.
-
más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkra vonatkozóan rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1pontban).
Adagolás
Normálveseműködésűfelnőttek(GFR≥90ml/perc)
A Diptivil Duo-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg az ajánlott 100mg-os napi maximális dózist. A Diptivil Duo adagolása az 50mg/850mg-os vagy az 50mg/1000mg-os hatáserősségű tablettával is elkezdhető, naponta kétszer adva, az egyik tablettát reggel, a másikat este.
-
A metformin-monoterápia még tolerálható maximális dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:
A Diptivil Duo kezdő dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin-dózist kell biztosítania.
-
A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettáról átállításra kerülő betegek:
A Diptivil Duo adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisával kell elkezdeni.
-
A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációval nem megfelelően kontrollált betegek:
A Diptivil Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), és a már szedett metformin-dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Diptivil Duo-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.
-
Az inzulin és a még tolerálható maximális metformin-dózis kettős kombinációval nem megfelelően kontrollált betegek:
A Diptivil Duo dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), és a már szedett metformin-dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.
A vildagliptin/metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, oralis kombinációban nem igazolták.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek (≥65év)
Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Diptivil Duo-t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A GFR-értéket a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin napi maximális dózisát lehetőleg naponta 2–3részre kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR<60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) számba kell venni a metformin-kezelés megkezdése előtt.
Amennyiben nem áll rendelkezésre a Diptivil Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett a monokomponenseket külön készítményben kell alkalmazni.
| GFRml/perc | Metformin | Vildagliptin |
| 60–89 | A napi maximális dózis 3000mg. A vesekárosodás romlásához mérten megfontolandó a dózis csökkentése. | A dózis módosítása nem szükséges. |
| 45–59 | A napi maximális dózis 2000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A napi maximális dózis 50mg. |
| 30–44 | A napi maximális dózis 1000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | |
| <30 | A metformin ellenjavallt. |
Májkárosodás
A Diptivil Duo nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegek esetén – azoknál a betegeknél sem, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8pont).
Gyermekekésserdülők
A Diptivil Duo alkalmazása nem ajánlott 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A DiptivilDuo biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Azalkalmazásmódja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Diptivil Duo étkezés közben történő, vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).
-
Diabéteszes prekóma.
-
Súlyos vesekárosodás (GRF<30ml/perc) (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:
-
dehidráció;
-
súlyos infekció;
-
sokk;
-
jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:
-
keringési vagy légzési elégtelenség;
-
szívinfarktus a közelmúltban;
-
sokk.
-
Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.
-
Szoptatás (lásd 4.6pont).
Általánosságban
A vildagliptin/metformin az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Laktátacidózis
A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott egy egészségügyi szakemberhez fordulni.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával járó állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények a következők: a vér csökkent pH-értéke (<7,35), emelkedett plazmalaktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek: mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Jódtartalmúkontrasztanyagokalkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).
Veseműködés
A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést megváltoztathatják (lásd 4.3pont).
Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, vagy gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegek, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem kezelhetők vildagliptin/metforminnal (lásd 4.2, 4.3 és 4.8pont).
Amájenzimekellenőrzése
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés abbahagyását követően visszatértek a normál tartományba. A beteg kiindulási enzimértékeinek megismerése érdekében a vildagliptin/metformin-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a vildagliptin/metformin-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a vildagliptin/metformin-kezelés leállítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy akiknél májműködési zavarra utaló jelek észlelhetők, abba kell hagyni a vildagliptin/metformin adását.
A vildagliptin/metformin-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a vildagliptin/metformin-kezelés nem kezdhető újra.
Bőrbetegségek
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrlaesiókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és fekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrlaesiók nagyobb incidenciáját, a betegeknél a diabéteszes bőrlaesióra vonatkozó tapasztalat korlátozott volt. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak bullosus és exfoliativ bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, ellenőrzés javasolt a bőrelváltozások, például a hólyag- vagy fekélyképződés, észlelése érdekében.
Akutpancreatitis
A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis igazolódik, a vildagliptin-kezelést nem szabad újrakezdeni. Körültekintés szükséges olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért – a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében – a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.
Sebészetibeavatkozások
A metformin adását az általános, spinalis vagy epiduralis anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét, illetve az oralis táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a vildagliptin/metformin kombinációval. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.
Vildagliptin
A vildagliptin esetében kicsi az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való kölcsönhatás valószínűsége. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, illetve nem gátlója és nem induktora a CYP450 enzimeknek, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
A vildagliptinnel kombinációban adott pioglitazon, metformin és glibenklamid oralis antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.
A digoxinnal (P-glikoprotein-szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9-szubsztrát) egészséges önkénteseknél végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.
Egészséges önkénteseknél interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciót. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.
KombinációACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8pont).
Más oralis antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, például a tiazidok, a kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és a szimpatomimetikumok.
Metformin
Együttadásanemajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmúkontrasztanyagok
A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont).
Elővigyázatossággaladhatókombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2-) inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzinII-receptor-blokkolók, valamint a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor vagy a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A glükokortikoidok, a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a vildagliptin/metformin adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
Az angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE-) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
A metformin vesén keresztüli kiválasztásában érintett renalis tubularis transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (például a szerveskation-transzporter-2 [OCT2] vagy a multidrog és toxin extrúziós [multidrog andtoxin extrusion, MATE] fehérje gátlói, mint a ranolazin, a vandetanib, a dolutegravir és a cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.
Terhesség
A vildagliptin és a metformin terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A metformin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptin és metformin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxicus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3pont). Humán vonatkozásban a potenciális kockázat nem ismert. A vildagliptin/metformin nem alkalmazható terhesség alatt.
Szoptatás
Az állatokkal végzett vizsgálatok mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttnél a metformin okozta hypoglykaemia potenciális kockázata, valamint a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a vildagliptin/metformin nem alkalmazható a szoptatás időszakában (lásd 4.3pont).
Termékenység
A vildagliptin/metformminnal a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3pont).
Nem vizsgálták a készítmény hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek biztonságossági adatokat, akik vildagliptin/metformint kaptak randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499beteg kapott placebo/metformint.
A vildagliptin/metforminnal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a vildagliptin/metformin, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2pont).
A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és azok nem igényelték a kezelés leállítását. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, az etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4pont).
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak klinikai vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő (add‑on) kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka(≥1/10000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.
1.táblázatKlinikaivizsgálatokbanésaforgalombahozataltkövetőenjelentettmellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix dózisú kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél
| Szervrendszeri kategória–mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőzőbetegségekésparazitafertőzések | |
| Felső légúti fertőzés | Gyakori |
| Nasopharyngitis | Gyakori |
| Anyagcsere-éstáplálkozásibetegségekéstünetek | |
| Hypoglykaemia | Nem gyakori |
| Étvágytalanság | Nem gyakori |
| CsökkentB12-vitamin-felszívódáséslaktátacidózis | Nagyon ritka* |
| Idegrendszeribetegségekéstünetek | |
| Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori |
| Remegés | Gyakori |
| Fémes szájíz | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeribetegségekéstünetek | |
| Hányás | Gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Flatulentia | Gyakori |
| Székrekedés | Gyakori |
| Hasi fájdalom, beleértve a gyomortáji fájdalmat is | Gyakori |
| Pancreatitis | Nem gyakori |
| Máj-ésepebetegségek,illetvetünetek | |
| Hepatitis | Nem gyakori |
| Abőrésabőralattiszövetbetegségeiéstünetei | |
| Hyperhidrosis | Gyakori |
| Pruritus | Gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori |
| Dermatitis | Gyakori |
| Erythema | Nem gyakori |
| Urticaria | Nem gyakori |
| Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve | Nem ismert† |
| Cutan vasculitis | Nem ismert† |
| Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei | |
| Arthralgia | Gyakori |
| Myalgia | Nem gyakori |
| Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók | |
| Asthenia | Gyakori |
| Fáradtság | Nem gyakori |
| Hidegrázás | Nem gyakori |
| Perifériás oedema | Nem gyakori |
| Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei | |
| Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem gyakori |
| * Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, és nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációt kaptak. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. | |
Egyes kiválasztottmellékhatásokismertetése
Vildagliptin
Májkárosodás
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés abbahagyását követően visszatértek a normál tartományba. A legfeljebb 24hétig tartó, monoterápiával, illetve kiegészítő (add-on) kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték háromszorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározás szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszeri 50mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszeri 50mg vildagliptin esetén 0,3%, az összes komparátor esetén pedig 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedése általában tünetmentes volt, nem progrediált, és nem járt cholestasissal vagy sárgasággal.
Angiooedema
Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során megszűnt.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be nagyfokú vagy súlyos hypoglykaemia eseteiről. Metformin kiegészítéseként (add-on) alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%‑ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt a vildagliptin, és 16% volt a placebo esetében.
Metformin
AB12-vitaminfelszívódásánakcsökkenése
Nagyon ritkán megfigyelték a B12-vitamin felszívódásának csökkenését, amely a szérumszint csökkenésével járt, olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek metforminnal. Ha a betegnél megaloblastos anaemia alakul ki, gondolni kell arra, hogy akár ez is állhat a hátterében.
Májműködés
Izolált esetekben beszámoltak a májfunkciós vizsgálatok rendellenességeiről vagy hepatitisről, amelyek a metformin-terápia abbahagyásakor megszűntek.
Emésztőrendszeribetegségekéstünetek
Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő, és az esetek többségében spontán megszűnnek. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát 2részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vildagliptin/metformin túladagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Vildagliptin
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnöveléses tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400mg-os dózis alkalmazásakor három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600mg-os dózis alkalmazásakor egy betegnél lépett fel ödéma a kézen és a lábfejen, valamint a kreatin-foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel ödéma a lábfejen, melyet két esetben paraesthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Metformin
A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, amely sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.
Kezelés
A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, bár az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY151) igen. Szupportív kezelés javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - DIPTIVIL 50 MG/850 MG
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, oralis vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC-kód: A10BD08
Hatásmechanizmus
A vildagliptin/metformin – a 2-es típusú dibéteszes betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében – két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szer kombinációja: a vildagliptin a szigetsejtserkentők csoportjának, míg a metformin-hidroklorid a biguanidok csoportjának az egyik tagja.
A vildagliptin, a szigetsejtserkentők csoportjába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4-) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.
Farmakodinámiáshatások
Vildagliptin
A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, amely a GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) és a GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4-aktivitás gyors és teljes gátlását okozza, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi (illetve étkezés előtti) és postprandialis endogén szintjének növekedését okozza.
Ezen inkretin hormonok endogén szintjének növelése révén a vildagliptin javítja a béta-sejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50–100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt-működés markereit, köztük a HOMA-β-t (HomeostasisModelAssessment–β), a proinzulin/inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett, étkezési toleranciavizsgálattal mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.
Az endogén GLP-1-szint növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagon-elválasztást.
A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik a magasabb inkretinhormon-szint hatására, melynek következtében csökken az éhomi (illetve étkezés előtti) és postprandialis hepaticus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Metformin
A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a postprandialis plazmaglükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.
A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:
-
a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;
-
az izomban, az inzulinszenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;
-
a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.
A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracellularis glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.
Embernél, a vércukorszintre kifejtett hatástól függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a triglicerid-szérumszintet.
A prospektív, randomizált UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) vizsgálat megállapította az intenzív vércukorszint-kontroll hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta ki:
-
a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8esemény/1000betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea, illetve az inzulin monoterápiás csoporttal szemben (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;
-
a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5esemény/1000betegév, csak diéta 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;
-
a teljes mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5esemény/1000betegév, a csak diétával (20,6esemény/1000betegév) szemben (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea, illetve az inzulin monoterápiás csoporttal (18,9esemény/1000betegév) szemben (p=0,021);
-
a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11esemény/1000betegév, csak diéta 18esemény/1000betegév (p=0,01).
Klinikaihatásosságésbiztonságosság
Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknél a glykaemiás kontroll a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, az 6hónapos kezelés után – a placebóhoz viszonyítva – további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség –0,7% [50mg vildagliptin] és –1,1% [100mg vildagliptin] közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9%-os volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0%-os volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, 1,9kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál 0,3kg-os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg – átlagos dózis a két év elteltével: 4,6mg) hasonlították össze, metforminnal (napi átlagos dózis:1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c átlagos csökkenése 0,4%-os volt a metformin mellé adott vildagliptin, és 0,5%-os volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin alkalmazásakor –0,2ttkg, míg a glimepirid alkalmazásakor +1,6ttkg volt. A hypoglykaemia incidenciája szignifikánsan kisebb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, valamint a testtömegváltozásban és a hypoglykaemiában észlelt különbségek is fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a (naponta kétszer adott 50mg) vildagliptint gliklaziddal (napi átlagos dózis:229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa: 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése 0,81%-os volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c: 8,4%), és 0,85%-os volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c: 8,5%). A statisztikai noninferioritás igazolódott (95%-os CI: –0,11; –0,20). A vildagliptin alkalmazásakor a testtömegváltozás +0,1ttkg, míg a gliklazid esetén +1,4ttkg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin/metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg-ra vagy naponta kétszer 50mg/1000mg-ra) mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000mg dózisban adott metformin 1,36%-kal, és a naponta kétszer 50mg dózisban adott vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint≥10,0%volt,nagyobbcsökkenéstészleltek.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet. A 8,8%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76%-os volt.
A VERIFY egy ötéves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin/metformin korai kombinációs terápia (n=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált kezelés (szekvenciális terápiás csoport, n=1003) hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszeri 50mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette a „kezdeti terápia igazolt kudarcáig eltelt idő”-vel (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápia kudarcának (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614beteg) a szekvenciális terápiás csoportban.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül (n=173) adott stabil dózisú bázis vagy premix inzulinnal (napi átlagos dózis: 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban a 8,8%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72%-os volt. Az egyidejűleg metforminnal, illetve metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése 0,63%-os, illetve 0,84%-os volt. A teljes populációban a hypoglykaemia incidenciája a vildagliptin-csoportban 8,4%, a placebocsoportban pedig 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést (–0,7kg) tapasztaltak.
Egy másik 24hetes vizsgálatban, amelyet olyan betegekkel végeztek, akiknek igen előrehaladott 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid és hosszú hatású, átlagos inzulin-dózis: 80NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia incidenciája kisebb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovasculariskockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlagosan 50hetes, a komparátorok esetében átlagosan 49hetes) időtartamú, III. és IV.fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események metaanalízisét végezték el, amely kimutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat – a komparátorokhoz viszonyított – emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – kompozit végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív komparátorok és a placebo esetén (Mantel–Haenszel-féle relatív kockázat; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61–1,11]). A vildagliptin-csoport 9599betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség-eseményeket – vagyis a definíció szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget – vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek (M-H RR 1,08 [95%-os CI: 0,68–1,70]).
Gyermekekésserdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Vildagliptin/metformin
Felszívódás
A vildagliptin/metformin három dóziserőssége (50mg/500mg, 50mg/850mg és 50mg/1000mg) és a szabad kombinációban külön tablettaként alkalmazott vildagliptin és metformin-hidroklorid megfelelő dózisainak bioekvivalenciáját bizonyították.
A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metforminban jelen lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A vildagliptin/metformin 50mg/1000mg hatáserősségben jelen lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%‑os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0–4,0óra) tükröz.
Az alábbi megállapítások a vildagliptin/metforminban jelen lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.
Vildagliptin
Felszívódás
Éhgyomorra történő oralis adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma-csúcskoncentráció 1,7óra elteltével alakul ki. Az ételek kismértékben, 2,5órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhgyomorra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték (19%‑os) csökkenését okozta. A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik el a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71liter, ami extravascularis eloszlásra utal.
Biotranszformáció
Ember esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, amely a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfőbb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív – a ciano-molekularész hidrolízisének terméke –, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre; ezt az amid-hidrolízis terméke követi (a bevitt dózis 4%‑a). Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett invivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. Invitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.
Elimináció
14C-izotóppal jelölt vildagliptin oralis alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin teljesplazma-clearance-értéke 41liter/óra, a renalis clearance-érték pedig 13liter/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Oralis alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nonlinearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció–idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
Abetegekjellemzői
Nem: Széles életkor- és BMI- (testtömegindex-) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a nem.
Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥70 év) a teljes vildagliptin-expozíció (100mg naponta egyszer) 32%-kal, a plazma-csúcskoncentráció 18%-kal nőtt a fiatal (18–40év) egészséges egyénekkel összehasonlítva. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP‑4-gátlását nem befolyásolja a beteg életkora.
Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh A–C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).
Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8–66%; AUC 32–134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.
Etnikai hovatartozás: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Metformin
Felszívódás
Egyetlen peros metformin-dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy oralis dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.
Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin-dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin-plazmaszint (Cmax) nem haladta meg a 4mikrogramm/ml-t, még maximális dózisoknál sem.
A táplálék némiképp késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti annak mértékét. Egy 850mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentrációja 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható; a metformin a vörösvértestekben eloszlik. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) a 63–276liter tartományba esik.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.
Elimináció
A metformin renalis excretióval eliminálódik. A metformin renalis clearance-értéke >400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubularis szekrécióval eliminálódik. Egyetlen peros dózis alkalmazása után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5óra. Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin-clearance-csökkenés mértékével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
