ROZETIN 20 MG/10 MG FILMTABLETTA

Primer hypercholesterinaemia / homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

A Rozetin diéta mellett adva, primer hypercholesterinaemia (heterozigóta familiaris és nem-familiaris) vagy homozigóta familiaris hypercholesterinaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknek a betegsége már eddig is kontrollálható volt különálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott rozuvasztatinnal és ezetimibbel, melyeket a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban kaptak.

Adagolás

A betegnek már a kezelést megelőzően megfelelő lipidszintcsökkentő diétát kell tartania, amit a Rozetin‑kezelés alatt is folytatnia kell.

A Rozetin kezdő terápiának nem alkalmas. A kezelés elkezdését vagy a dózis módosítását – ha ez szükséges – kizárólag az egyedi monokomponensekkel szabad elvégezni, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet átállni a megfelelő hatáserősségű, fix dózisú kombinációra.

A betegeknek előző kezelésüknek megfelelő hatáserősségű gyógyszert kell alkalmazniuk.

Az ajánlott dózis naponta 1db Rozetin tabletta.

Egyidejű alkalmazás epesavkötő szerekkel

A Rozetin‑t vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥2órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥4órával kell bevenni (lásd 4.5pont).

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2pontokban kerülnek ismertetésre, azonban adagolási ajánlás nem adható.

Idősek

70év feletti betegek esetében az ajánlott kezdő dózis 5mg rozuvasztatin (lásd 4.4pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Rozetin‑nel végzett kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh pontszám>9) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2pont). A Rozetin aktív májbetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <60ml/perc) 5mg az ajánlott kezdő rozuvasztatin dózis.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a Rozetin minden dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak az ázsiai alanyok esetében (lásd 4.4 és 5.2pont). Ázsiai származású betegeknél a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés megkezdésére. A kezelés megkezdésekor vagy az adag módosításakor monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Genetikai polimorfizmus

Bizonyos típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2pont). Az ismerten ilyen, specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi rozuvasztatin/ezetimib dózis javasolt.

Myopathiára hajlamosító tényezők

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5mg (lásd 4.4pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés megkezdésére. A kezelés megkezdésekor vagy az adag módosításakor monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Rozetin‑t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek ezen transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel lásd 4.4 és 4.5pont).

Amikor csak lehetséges, másik gyógyszeres kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Rozetin‑terápia átmeneti leállítását. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Rozetin-nel való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés, valamint a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát (lásd 4.5pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rozetin-t naponta egyszer, azonos időpontban kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.6pont);

• aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a szérum-transzaminázszint ismeretlen eredetű, tartós emelkedését, valamint szérum-transzaminázszint bármilyen emelkedését, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát (lásd 4.4pont);

• súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin‑clearance <30ml/perc) (lásd 4.4pont);

• myopathiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4pont);

• egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevil kombinációjával kezelt betegeknél (lásd 4.5pont);

• ciklosporin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5pont).

A vázizomzatra gyakorolt hatások

Vázizmokra gyakorolt hatásokról – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, az összes dózis, de különösen a 20mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis eseteiről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápiában, illetve amikor az ezetimibet rhabdomyolysis fokozott kockázatával összefüggésbe hozható gyógyszert már szedő betegeknél alkalmazták.

Ha az izomtünetek alapján myopathia gyanúja áll fenn, illetve bizonyított a kreatin‑foszfokináz (CPK) szintje alapján, azonnal le kell állítani a Rozetin, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatát okozó gyógyszer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget aki elkezdi a Rozetin-kezelést meg kell kérni arra, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről, vagy -gyengeségről (lásd 4.8pont).

Myasthenia gravis

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). A Rozetin alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin‑kináz‑szint mérése

A kreatin‑kináz- (CK) szint mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha bármilyen egyéb, valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának több mint 5‑szöröse), akkor az eredmények megerősítése érdekében a mérést 5‑7nappal később meg kell ismételni. Ha a megismételt mérés a kiindulási CK‑szint >5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Rozetin-t csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben;

• egy másik HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑ vagy fibrát‑kezelés miatt kialakult izomtoxicitás az anamnézisben;

• alkoholabúzus;

• 70év feletti életkor;

• olyan helyzetek, amelyek során a plazmaszint emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont);

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozás ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikáns mértékben emelkedett (>5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul jelentsék az ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy ‑görcsöt, különösen, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a CK‑szintet. A terápiát le kell állítani, amennyiben a CK‑szint jelentősen megemelkedik (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenységek során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szint ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, megfontolandó a kezelés újraindítása a rozuvasztatin, vagy más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor legkisebb dózisával, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél nem indokolt a CK‑szintek rutinszerű monitorozása.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin‑, többek között rozuvasztatin‑kezelés során, vagy azt követően. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós, proximális izomgyengeség, és a szérum emelkedett kreatin‑kináz‑szintje, amelyek a sztatin‑kezelés leállítása ellenére is fennmaradnak.

A klinikai vizsgálatok során, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kisszámú betegnél nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások előfordulásának növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsavszármazékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát.

A Rozetin‑t nem szabad olyan betegeknél alkalmazni, akiknél miopathiara utaló vagy rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenségre hajlamosító súlyos, akut állapot áll fenn (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, vagy kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimib és egy sztatin kombinációjával kezelt betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normálérték felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint‑emelkedést észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a kezelést megelőzően, valamint a kezelés kezdetétől számított 3hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának leállítása vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérumtranszamináz‑szintek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakult ki, a rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Rozetin alkalmazása ilyen betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Májbetegség és alkohol

A rozuvasztatin, csakúgy mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, elővigyázatossággal alkalmazandó nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és olyanoknál, akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel.

Vesére gyakorolt hatások

Nagyobb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40mg‑os dózissal kezelt betegeknél főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8pont).

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszercsoport megnövelik a vércukorszintet, valamint olyan hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.

A sztatin‑kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek teljes gyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin, és 2,3% a placebo esetén, elsősorban azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8pont). Kialakulását jelezheti többek között a dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz‑inhibitorokat kapó HIV‑betegek esetében a Rozetin alkalmazása esetén figyelembe kell venni mind a lipidszintcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdik a rozuvasztatin-kezelést és feltitrálják a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazás nem javasolt, csak akkor, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5pont).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal együttes alkalmazás során nem vizsgálták (lásd a fentiekben és 4.5pont).

Rozetin‑t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd4.5és 4.8pont).

Antikoagulánsok

Ha a Rozetin-t warfarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal együtt adják, az INR‑t (nemzetközi normalizált arányt) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5pont).

Ciklosporin

Lásd 4.3 és 4.5pont.

Fuzidinsav

A Rozetin‑t nem szabad szisztémás fuzidinsav‑kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél feltétlenül szükséges a szisztémás fuzidinsav alkalmazása, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin‑ és fuzidinsav‑kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.

A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó dózisa után 7nappal lehet ismét megkezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Rozetin és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről kizárólag egyéni mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros monitorozás szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Rozetin alkalmazását azonnal le kell állítani, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rozetin alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rozetin‑kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

ARozetinlaktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Kontraindikált kombinációk

Ciklosporin

A Rozetin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin miatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). A rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance>50ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyéneknél (n=17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz‑ezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt kontroll betegekhez képest. Egy, két periódusos, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12egészséges önkéntes 8napon át napi 20mg ezetimibet kapott, a 7.napon pedig egyszeri 100mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%‑os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Fenofibrátok és egyéb lipidszintcsökkentő szerek

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk, hogy az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazó betegeknél fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8pont). A fenofibrátot és ezetimibet egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.8pont). Fenofibrát vagy gemfibrozil egyidejű alkalmazása kismértékben növelheti a teljes ezetimib koncentrációt (kb. sorrendben 1,5‑szörösére és 1,7-szeresére).

Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd5.3pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4pont).

Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥1g/nap) HMG CoA reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

Proteáz-inhibitorok

Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció nagymértékben megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például, egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300mg atazanavir/100mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. háromszorosára és Cmax-értékének kb. hétszeresére emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2 és 4.4pont, valamint 1. táblázat alább, a 4.5pontban).

Transzportfehérje-inhibitorok

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az OATP1B1 hepatikus uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin emelkedett plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4pont és az 1. táblázatot a 4.5pontban).

Fuzidinsav

A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak.

Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4pontot is.

Egyéb interakciók

Citokróm P450 enzimek

In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokrómP450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9‑ és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6‑ és CYP3A4‑inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm izoenzimeken, illetve az N‑acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Antacidok

Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassabb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenését nem tekintik klinikailag jelentősnek.

Alumínium‑ és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Kolesztiramin

A kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az össz‑ezetimib (ezetimib és ezetimib‑glükuronid) görbe alatti területének (AUC) átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd4.2pont).

Antikoagulánsok, K-vitamin-antagonisták

Ezetimib (napi egyszeri 10mg) egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin-időre egy 12, egészséges felnőtt férfinél végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak az INR növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél warfarin- vagy fluindion-kezeléssel egyidejűleg ezetimibet alkalmaztak. Amennyiben a Rozetin‑t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd4.4pont).

Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány, International Normalized Ratio) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin‑terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR‑érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Eritromicin

Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (hormone replacement therapy, HRT)

Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC‑értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ezért ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. A kombinációt nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban nőknél alkalmazva a betegek ugyanakkor jól tolerálták a készítményt.

Klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Sztatinok

Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciókat az ezetimib és az atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin együttadása során.

Egyéb gyógyszerek

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Ezetimib/rozuvasztatin

10mg rozuvasztatin és 10mg ezetimib együttes alkalmazása hypercholesterinaemiás betegeknél a rozuvasztatin AUC 1,2‑szeres növekedését idézte elő (lásd 1.táblázat). Mellékhatások tekintetében a rozuvasztatin és ezetimib közöttti farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4pont).

Tikagrelor

A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin renális kiválasztódását, megnövelve ezzel a rozuvasztatin akkumuláció kockázatát. A pontos mechanizmus ugyan nem ismert, de egyes esetekben tikagrelor és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása vesekárosodáshoz, emelkedett CPK‑szinthez és rhabdomyolysishez vezethet.

Rozuvasztatin-dózismódosítást igénylő interakciók (lásd még az 1. táblázatot):

Amikor rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki, interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a gyógyszer a megfigyelések szerint kevesebb mint 2‑szeresre növeli a rozuvasztatin AUC‑t, nem szükséges a kezdő dózis csökkentése, de elővigyázatosság szükséges, ha a rozuvasztatin dózisát 20mg fölé növelik.

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatin-expozícióra (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból.

Az alábbi gyógyszerek/kombinációk együttes alkalmazás során nem gyakoroltak szignifikáns hatást a rozuvasztatin AUC értékére.

Aleglitazár 0,3mg, 7napig adagolva; fenofibrát naponta háromszor 67mg adagolásban, 7napig; flukonazol, naponta egyszer 200mg adagolásban, 11napig; fozamprenavir 700mg/ritonavir 100mg naponta kétszeri adagolásban, 8napig; ketokonazol 200mg, naponta kétszeri adagolásban, 7napig; rifampicin naponta egyszer 450mg adagolásban 7napig; szilimarin naponta háromszor 140mg adagolásban 5napig.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A Rozetin terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3pont).

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reprodukcióra kifejtett toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3pont). Amennyiben a Rozetin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejbe. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs adat.

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik a tejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3pont).

Termékenység

Az ezetimib vagy rozuvasztatin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál, a rozuvasztatin nagyobb dózisokban majmoknál és kutyáknál testicularis toxicitást mutatott (lásd 5.3pont).

A rozuvasztatinnak és/vagy az ezetimibnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés eseteit jelentették.

A biztonságossági profil összefoglalása

A Rozetin lehetséges mellékhatásai közé tartoznak azon nemkívánatos hatások melyeket korábban a két hatóanyag (ezetimib vagy rozuvasztatin) egyikének, monoterápiában történő alkalmazása során jelentettek.

Legfeljebb 112hetes időtartamú klinikai vizsgálatokban napi 10mg ezetimibet adtak önmagában 2396betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11308betegnél, illetve fenofibráttal együtt alkalmazták 185betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib‑ és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib‑ és a placebocsoportban.

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A rendelkezésre álló adatok szerint 1200beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációját a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomban közzétett adatok szerint, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az máj‑transzaminázok emelkedett szérumszintje, a gastrointestinalis problémák és az izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 5.2pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

¹ A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben) rozuvasztatinnál.

² A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.

³ Ezetimib monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n=2396) a placebót kapó betegek (n=1159) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

⁴ Ezetimib együtt adva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n=11308) a sztatint önmagában kapó betegek körében (n=9361) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

⁵ A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás (sztatinnal együtt vagy anélkül) során jelentett egyéb mellékhatások.

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérjemennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20mg‑os dózissal való kezelés során a betegek <1%‑ánál figyelték meg. A 20mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, valamint a klinikai vizsgálati adatok alapján nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmokra gyakorolt hatásokról, mint pl. myalgia, myopathia (myositist beleértve) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy anélküli rhabdomyolysisről, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg‑nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (>5×ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4pont).

Májra gyakorolt hatások

Az egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum-transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása során a következő mellékhatásokról számoltak be:

• szexuális diszfunkció;

• kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.4pont).

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum-transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT], a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt az ezetimib‑ (0,5%) és a placebo‑ (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegeknél és 0,4% a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. Ezek a szintemelkedések általában klinikai tünetek nélkül jelentkeztek, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd4.4pont).

Klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának több mint tízszeresét elérő CPK-ról számoltak be az ezetimibet önmagában kapó 1674betegből 4‑nél (0,2%), összevetve a 786‑ból 1beteggel (0,1%), akik placebót kaptak, az ezetimibet és sztatint kapó 917beteg közül 1‑nél (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) esetében. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4pont.)

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1pont).

Rozuvasztatin

Kreatin‑kináz‑szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib

Egy heterozigóta familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (6‑10éves korú) bevonásával végzett vizsgálatban (n=138) a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) értékek (a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1beteg), szemben a 0%‑kal a placebo csoportban. A CPK‑szint (≥10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10‑17év) gyermekek és serdülők (n=248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2beteg); míg a CPK‑szint (≥10×ULN) emelkedését illetően ezek az értékek sorrendben 2% (2beteg), illetve 0% voltak. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nincs speciális kezelési mód a rozuvasztatin-túladagolás esetére.

Ezetimib

A 15egészséges vizsgálati alanynál, napi 50mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanynál, napi 40mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkánynál és egérnél az ezetimib egyszeri 5000mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3000mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Rozuvasztatin

Nincsenek rozuvasztatin túladagolásra vonatkozó, publikált irodalmi adatok. A rozuvasztatinnal történő túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A májfunkciókat és a CK‑szinteket monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.