PHEBURANE 483 MG/G GRANULÁTUM
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PHEBURANE 483 MG/G
A PHEBURANE-t a karbamid ciklus idült zavarainak adjuváns kezelésére javallott, beleértve a karbamil-foszfát-szintetáz, az ornitin-transzkarbamiláz vagy az arginin-szukcinát-szintetáz hiányát.
Minden páciensnél alkalmazható, akinél az újszülöttkori megjelenésű betegség fordul elő (teljes enzimhiány, ami az élet első 28 napjában jelentkezik). Azoknál is javallott, akiknél a késői forma alakul ki (részleges enzimhiány, ami egy hónapos életkor után jelentkezik), akiknek a kórtörténetében hyperammonaemiás encephalopathia szerepel.
A PHEBURANE-nal történő kezelést olyan orvos felügyelje, akinek a karbamid-ciklus zavarainak kezelésében tapasztalata van.
Adagolás
A napi dózist egyénileg kell beállítani úgy, hogy az a páciens fehérje toleranciájához, valamint ahhoz a napi, szervezetbe bevitt fehérjemennyiséghez igazodjon, ami a növekedés és fejlődés elősegítése érdekében szükséges.
A nátrium-fenil-butirát szokásos napi dózisa a klinikai tapasztalatok alapján:
-
450–600 mg/ttkg/nap a 20 kg testtömeg alatti gyermekeknek;
-
9,9–13,0 g/m2/nap a 20 kg testtömeg meghaladó gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek.
A napi 20 g dózist meghaladó nátrium-fenilbutirát biztonsága és hatásossága nem lett még megállapítva.
Terápiás ellenőrzés:
Az ammónia, az arginin, az esszenciális aminosavak (különösen az elágazó láncú aminosavak), a karnitin és a szérumfehérjék plazmakoncentrációi a normál méréshatáron belül kell legyenek. A glutamin plazmaszintje 1000 µmol/l alatt kell legyen.
Táplálkozási javaslat:
A PHEBURANE szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és egyes esetekben az esszenciális aminosavak és a karnitin pótlásáról kell gondoskodni.
A karbamil-foszfatáz-szintetáz vagy ornitin-transzkarbamiláz hiány újszülöttkori formában szenvedő betegeknél citrullin vagy arginin kiegészítésre van szükség 0,17 g/ttkg/nap vagy 3,8 g/m2/nap dózisban.
Az arginino-szukcinát-szintetáz hiányban szenvedő betegeknél arginin pótlásáról kell gondoskodni
0,4 -0,7 g/ttkg/nap vagy 8,8–15,4 g/m2/nap dózisban.
Amennyiben kalóriapótlásról kell gondoskodni, akkor fehérjementes táplálék fogyasztása ajánlott. Különleges betegcsoportok
Vese- vagy májkárosodás
Tekintettel arra, hogy a nátrium-fenil-butirát metabolizmusa és exkréciója a májon és a veséken keresztül történik, a PHEBURANE-t a máj-, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Az alkalmazás módja
A PHEBURANE-t szájon át kell alkalmazni. Lassú oldódása miatt a PHEBURANE granulátum nem alkalmazható gastrostomán vagy nasogastricus szondán át.
A PHEBURANE teljes napi mennyiségét egyenlő részekre elosztva kell bevenni minden egyes étkezés során (például kisgyermekek naponta 4-6 alkalommal). A granulátum közvetlenül, ital (például víz, gyümölcslé, fehérjementes csecsemőtápszer) segítségével vagy egy kanálnyi szilárd ételre (például burgonyapüré vagy almapüré) szórva nyelhető le. Ilyen esetben az ízelfedő hatás megőrzése érdekében fontos az azonnali bevétel.
A PHEBURANE dózisa nátrium-fenilbutirát grammban van kifejezve. Kalibrált mérőkanál tartozik a
készítményhez. Használatával 250 mg beosztással legfeljebb 3 g nátrium-fenilbutirát adagolható.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Terhesség.
-
Szoptatás.
Klinikailag fontos elektrolit-tartalom:
-
A PHEBURANE nátrium-fenil-butirát grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz, ami a napi maximálisan szedhető 20 g nátrium-fenil-butirát esetén 2,5 g (108 mmol) nátriumnak felel meg. Ezért a pangásos szívelégtelenségben vagy súlyos
veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve az oedémával járó, nátriumretenciót okozó
klinikai állapotok esetén a PHEBURANE-t kellő óvatossággal kell alkalmazni.
-
A kezelés során a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell, mivel a fenil-acetil-glutamin vesén
keresztül történő kiválasztása vizelettel való káliumvesztést okozhat.
Általános megfontolások
-
A terápia ellenére néhány betegnél előfordulhat akut hyperammoniaemiás encephalopathia.
-
Az akut hyperammoniaemia sürgős orvosi beavatkozást igénylő állapot, ezért fennállása
esetén nem javasolt a PHEBURANE alkalmazása.
Ismert hatású segédanyag(ok)
-
Ez e gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 124 mg nátriumot tartalmaz, ami megegyezik a WHO által javasolt maximális 6,2% napi nátriumbevitellel.
Ennek a gyógyszernek a napi maximális adagolása esetében a WHO által ajánlott napi maximális nátriumbeviteli érték 125%-a jutna a szervezetbe.
-
A PHEBURANE készmény magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt
különösen figyelembe kell venni azoknak a személyeknek, akik sószegény étrenddel élnek.
-
Ez a gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 768 mg szacharózt tartalmaz, amit cukorbetegségben (diabetes mellitus) szenvedő betegek esetében figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Probenecid egyidejű alkalmazása kihathat a nátrium-fenil-butirát konjugációs termékének renális exkréciójára. Beszámoltak a haloperidol és valproát által indukált hyperammonaemiáról. A kortikoszteroidok elősegíthetik a test fehérjéinek lebontását, ami a plazma ammóniaszintjének növekedését idézi elő. E gyógyszerek alkalmazása esetén ajánlatos a plazma ammóniaszintjének gyakoribb ellenőrzését elvégezni.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A nátrium-fenil-butirát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű
információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Pheburane alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinamiás/toxikológiai adatok a nátrium-fenil-butirát/a nátrium-fenil-butirát metabolitjainak kiválasztódásét igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a nátrium-fenil-butirát/a nátrium-fenil-butirát metabolitjai kiválasztódik/ kiválasztódnak-e humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pheburane alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Nem áll rendelkezésre adat a nátrium-fenil-butirát termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.
A PHEBURANE elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A nátrium-fenil-butiráttal végzett klinikai vizsgálatok során a páciensek 56%-a legalább egyszer tapasztalt mellékhatást; a mellékhatások 78%-át nem tekintették a nátrium-fenil-butiráttal összefüggőnek.
A mellékhatások többnyire a reprodukciós rendszert, valamint a gasztrointesztinális rendszert érintették.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az előfordulás gyakorisága szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, thrombocytosis |
| Nem gyakori | aplastic anaemia, ecchymosis | |
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | Gyakori | metabolikus acidosis, alkalosis, étvágycsökkenés |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | depresszió, ingerlékenység |
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | ájulás, fejfájás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | ödéma |
| Nem gyakori | ritmuszavar | |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | Gyakori | hasi fájdalom, hányás, hányinger, székrekedés, ízérzékelési zavar |
| Nem gyakori | pancreatitis, ulcus pepticum, rectalis vérzés, gastritis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | kiütés, kellemetlen bőrszag |
| Vese- és húgyúti betegségekés tünetek | Gyakori | renalis tubularis acidosis |
| A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | amenorrhoea, szabálytalan menstruáció |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Csökkent kálium-, albumin-, összfehérje- és foszfátszint. A vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-, transzamináz-, bilirubin-, húgysav-, klorid-, foszfát- és nátriumszintje. Súlynövekedés. |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Egy 18 éves anorexiás nőbeteg esetében valószínűleg a nátrium-fenil-butirátra (450 mg/ttkg/nap) adott toxikus reakció következtében kialakult, laktát acidosishoz társuló metabolikus encephalopathiáról, súlyos hypokalaemiáról, pancytopeniáról, perifériás neuropathiáról és
pancreatitisről számoltak be. A dózis csökkentését követően a beteg felépült, azonban a pancreatitis ismétlődő exacerbatiói miatt a kezelést végül abba kellett hagyni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egyszer fordult elő túladagolás egy 5 hónapos csecsemőnél egy véletlenül egyszer beadott 10 g-os dózis (1370 mg/ttkg) következtében. Hasmenés, ingerlékenység és hypokalaemiával járó metabolikus acidosis jelentkezett. Tüneti kezelést követően a csecsemő állapota 48 órán belül rendeződött.
Ezek a tünetek a fenil-acetát akkumulációjának következményei, ami 400 mg/ttkg/nap dózisú intravénás beadás esetén dózislimitáló neurotoxicitásban nyilvánult meg. A neurotoxicitás tünetei elsősorban álmosság, fáradtság, feledékenység voltak. Ritkább tünetek a zavartság, fejfájás, ízérzési zavar, halláscsökkenés, dezorientáció, memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása voltak.
Túladagolás esetén meg kell szakítani a kezelést és szupportív kezelést kell kezdeni. Hemodialízis
vagy peritoneális dialízis előnyös lehet.
Farmakológiai tulajdonságok - PHEBURANE 483 MG/G
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerei, ATC-kód: A16AX03.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenil-acetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mól nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a
karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények.
Azoknál a betegeknél, akik a késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt. A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem
valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani, és a neurológiai állapot romlása a betegek egy
részénél tovább folytatódhat.
A PHEBURANE-t vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül
sor.
Gyermekek és serdülők
Korábban, a karbamid ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogén-mentes analóg termékeivel kezelték.
Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátrium-fenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio.
Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.
A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben.
A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőttekben vizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegségben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenil-butirátot (2 g/m²) vagy fenil-acetátot kaptak.
Felszívódás
A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül, tabletta formájában adott nátrium-fenil-butirát koncentrációja a beadást követően 15 perc múlva mérhető volt a plazmában. A maximális koncentrációt átlagosan 1 óra alatt érte el és az átlagos maximális koncentráció 195 µg/ml. A felezési időt 0,8 órára becsülik.
A táplálékfelvétel felszívódásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok.
Megoszlás
A fenil-butirát megoszlási térfogata: 0,2 l/ttkg.
Biotranszformáció
Egyszeri alkalommal, granulátum formájában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, sorrendben 30, illetve 60 perc múlva mérhető plazma fenil-acetát, illetve fenil-acetil-glutamin szintet eredményezett. A maximális koncentrációt átlagosan 3,55, illetve 3,23 óra alatt érte el, és az átlagos maximális koncentráció 45,3 és 62,8 µg/ml. A felezési időt 1,3 és 2,4 órára becsülik.
Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta.
Különböző fenil-butirát dózisokat (300–600 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, a karbamid-ciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A májkárosodásban szenvedő pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátrium-fenil-butirátot kaptak (20 g/nap, három dózisban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első dózis beadását követően értek el.
Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30–50%-kal nagyobb volt nőknél), de a fenil-acetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható.
Kiválasztás
A gyógyszer körülbelül 80–100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.
Gyógyszerészeti jellemzők - PHEBURANE 483 MG/G
cukorgömbök (szacharóz és kukoricakeményítő)
hipromellóz etil-cellulóz N7 makrogol 1500 povidon K25
174 gramm granulátumot tartalmazó, nedvességmegkötővel ellátott gyermekbiztonsági záras HDPE
tartály
Kartondobozonként egy tartályt tartalmaz.
Kalibrált mérőkanál mellékelve.