PHEBURANE 483 MG/G GRANULÁTUM
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PHEBURANE 483 MG/G
A PHEBURANE-t a karbamid ciklus idült zavarainak adjuváns kezelésére javallott, beleértve a karbamil-foszfát-szintetáz, az ornitin-transzkarbamiláz vagy az arginin-szukcinát-szintetáz hiányát.
Minden páciensnél alkalmazható, akinél az újszülöttkori megjelenésű betegség fordul elő (teljes enzimhiány, ami az élet első 28 napjában jelentkezik). Azoknál is javallott, akiknél a késői forma alakul ki (részleges enzimhiány, ami egy hónapos életkor után jelentkezik), akiknek a kórtörténetében hyperammonaemiás encephalopathia szerepel.
A PHEBURANE-nal történő kezelést olyan orvos felügyelje, akinek a karbamid-ciklus zavarainak kezelésében tapasztalata van.
Adagolás
A napi adagot egyénileg kell beállítani úgy, hogy az a páciens fehérje toleranciájához, valamint ahhoz a napi, szervezetbe bevitt fehérjemennyiséghez igazodjon, ami a növekedés és fejlődés elősegítése érdekében szükséges.
A nátrium-fenil-butirát szokásos napi adagja a klinikai tapasztalatok alapján:
-
450–600 mg/ttkg/nap a 20 kg testtömeg alatti gyermekeknek
-
9,9–13,0 g/m2/nap a 20 kg testtömeg meghaladó gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek.
A napi 20 g dózist meghaladó nátrium-fenilbutirát biztonsága és hatásossága nem lett még megállapítva.
Terápiás ellenőrzés:
Az ammónia, az arginin, az esszenciális aminosavak (különösen az elágazó láncú aminosavak), a karnitin és a szérumfehérjék plazmakoncentrációi a normál méréshatáron belül kell legyenek. A glutamin plazmaszintje 1000 µmol/l alatt kell legyen.
Táplálkozási javaslat:
A PHEBURANE szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és egyes esetekben az esszenciális aminosavak és a karnitin pótlásáról kell gondoskodni.
A karbamil-foszfatáz-szintetáz vagy ornitin-transzkarbamiláz hiány újszülöttkori formában szenvedő betegeknél citrullin vagy arginin kiegészítésre van szükség 0,17 g/ttkg/nap vagy 3,8 g/m2/nap adagban.
Az arginino-szukcinát-szintetáz hiányban szenvedő betegeknél arginin pótlásáról kell gondoskodni
0,4 - 0,7 g/ttkg/nap vagy 8,8–15,4 g/m2/nap adagban.
Amennyiben kalóriapótlásról kell gondoskodni, akkor fehérjementes táplálék fogyasztása ajánlott. Különleges betegcsoportok
Vese- vagy májkárosodás
Tekintettel arra, hogy a nátrium-fenil-butirát metabolizmusa és exkréciója a májon és a veséken keresztül történik, a PHEBURANE-t a máj-, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Az alkalmazás módja
A PHEBURANE-t szájon át kell alkalmazni. Lassú oldódása miatt a PHEBURANE nem alkalmazható gastrostomán vagy nasogastricus szondán át.
A PHEBURANE teljes napi mennyiségét egyenlő részekre elosztva kell bevenni minden egyes étkezés során (például kisgyermekek naponta 4-6 alkalommal). A granulátum közvetlenül, ital (víz, gyümölcslé, fehérjementes csecsemőtápszer) segítségével vagy egy kanálnyi szilárd ételre (burgonyapüré vagy almapüré) szórva nyelhető le. Ilyen esetben az ízelfedő hatás megőrzése érdekében fontos az azonnali bevétel.
A PHEBURANE dózisa nátrium-fenilbutirát grammban van kifejezve. Kalibrált mérőkanál tartozik a
készítményhez. Használatával 250 mg beosztással legfeljebb 3 g nátrium-fenilbutirát adagolható.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Terhesség.
-
Szoptatás.
Klinikailag fontos elektrolit-tartalom:
-
A PHEBURANE nátrium-fenil-butirát grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz, ami a napi maximálisan szedhető 20 g nátrium-fenil-butirát esetén 2,5 g (108 mmol) nátriumnak felel meg. Ezért a pangásos szívelégtelenségben vagy súlyos
veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve az oedémával járó, nátriumretenciót okozó
klinikai állapotok esetén a PHEBURANE-t kellő óvatossággal kell alkalmazni.
-
A kezelés során a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell, mivel a fenil-acetil-glutamin vesén
keresztül történő kiválasztása vizelettel való káliumvesztést okozhat.
Általános megfontolások
-
A terápia ellenére néhány betegnél előfordulhat akut hyperammoniaemiás encephalopathia.
-
Az akut hyperammoniaemia sürgős orvosi beavatkozást igénylő állapot, ezért fennállása
esetén nem javasolt a PHEBURANE alkalmazása.
Ismert hatású segédanyag(ok)
-
Ez e gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 124 mg nátriumot tartalmaz, ami megegyezik a WHO által javasolt maximális 6,2% napi nátriumbevitellel.
Ennek a gyógyszernek a napi maximális adagolása esetében a WHO által ajánlott napi maximális nátriumbeviteli érték 125%-a jutna a szervezetbe.
-
A PHEBURANE készmény magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt
különösen figyelembe kell venni azoknak a személyeknek, akik sószegény étrenddel élnek.
-
Ez a gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 768 mg szacharózt tartalmaz, amit cukorbetegségben (diabetes mellitus) szenvedő betegek esetében figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Probenecid egyidejű alkalmazása kihathat a nátrium-fenil-butirát konjugációs termékének renális exkréciójára. Beszámoltak a haloperidol és valproát által indukált hyperammonaemiáról. A kortikoszteroidok elősegíthetik a test fehérjéinek lebontását, ami a plazma ammóniaszintjének növekedését idézi elő. E gyógyszerek alkalmazása esetén ajánlatos a plazma ammóniaszintjének gyakoribb ellenőrzését elvégezni.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A nátrium-fenil-butirát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű
információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Pheburane alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinamiás/toxikológiai adatok a nátrium- fenil-butirát/a nátrium-fenil-butirát metabolitjainak kiválasztódásét igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a nátrium-fenil-butirát / a nátrium-fenil-butirát metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pheburane alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Nem áll rendelkezésre adat a nátrium-fenil-butirát termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.
A PHEBURANE elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A nátrium-fenil-butiráttal végzett klinikai vizsgálatok során a páciensek 56%-a legalább egyszer tapasztalt mellékhatást; a mellékhatások 78%-át nem tekintették a nátrium-fenil-butiráttal összefüggőnek.
A mellékhatások többnyire a reprodukciós rendszert, valamint a gasztrointesztinális rendszert érintették.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az előfordulás gyakorisága szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, thrombocytosis |
| Nem gyakori | aplastic anaemia, ecchymosis | |
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | Gyakori | metabolikus acidosis, alkalosis, étvágycsökkenés |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | depresszió, ingerlékenység |
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | ájulás, fejfájás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | ödéma |
| Nem gyakori | ritmuszavar | |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | Gyakori | hasi fájdalom, hányás, hányinger, székrekedés, ízérzékelési zavar |
| Nem gyakori | pancreatitis, ulcus pepticum, rectalis vérzés, gastritis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | kiütés, kellemetlen bőrszag |
| Vese- és húgyúti betegségekés tünetek | Gyakori | renalis tubularis acidosis |
| A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | amenorrhoea, szabálytalan menstruáció |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Csökkent kálium-, albumin-, összfehérje- és foszfátszint. A vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-, transzamináz-, bilirubin-, húgysav-, klorid-, foszfát- és nátriumszintje. Súlynövekedés. |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Egy 18 éves anorexiás nőbeteg esetében valószínűleg a nátrium-fenil-butirátra (450 mg/ttkg/nap) adott toxikus reakció következtében kialakult, laktát acidosishoz társuló metabolikus encephalopathiáról, súlyos hypokalaemiáról, pancytopeniáról, perifériás neuropathiáról és
pancreatitisről számoltak be. A dózis csökkentését követően a beteg felépült, azonban a pancreatitis ismétlődő exacerbatiói miatt a kezelést végül abba kellett hagyni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egyszer fordult elő túladagolás egy 5 hónapos csecsemőnél egy véletlenül egyszer beadott 10 g-os dózis (1370 mg/ttkg) következtében. Hasmenés, ingerlékenység és hypokalaemiával járó metabolikus acidosis jelentkezett. Tüneti kezelést követően a csecsemő állapota 48 órán belül rendeződött.
Ezek a tünetek a fenil-acetát akkumulációjának következményei, ami 400 mg/ttkg/nap dózisú intravénás beadás esetén dózislimitáló neurotoxicitásban nyilvánult meg. A neurotoxicitás tünetei elsősorban álmosság, fáradtság, feledékenység voltak. Ritkább tünetek a zavartság, fejfájás, ízérzési zavar, halláscsökkenés, dezorientáció, memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása voltak.
Túladagolás esetén meg kell szakítani a kezelést és szupportív kezelést kell kezdeni. Hemodialízis
vagy peritoneális dialízis előnyös lehet.
Farmakológiai tulajdonságok - PHEBURANE 483 MG/G
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerei, ATC kód: A16AX03.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenil- acetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mól nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a
karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények.
Azoknál a betegeknél, akik a késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt. A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem
valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani, és a neurológiai állapot romlása a betegek egy
részénél tovább folytatódhat.
A PHEBURANE-t vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül
sor.
Gyermekek és serdülők
Korábban, a karbamid ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogén-mentes analóg termékeivel kezelték.
Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátrium-fenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio.
Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.
A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben.
A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőttekben vizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegségben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenil- butirátot (2 g/m²) vagy fenil-acetátot kaptak.
Felszívódás
A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül, tabletta formájában adott nátrium-fenil-butirát koncentrációja a beadást követően 15 perc múlva mérhető volt a plazmában. A maximális koncentrációt átlagosan 1 óra alatt érte el és az átlagos maximális koncentráció 195 µg/ml. A felezési időt 0,8 órára becsülik.
A táplálékfelvétel felszívódásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok.
Megoszlás
A fenil-butirát megoszlási térfogata: 0,2 l/ttkg.
Biotranszformáció
Egyszeri alkalommal, granulátum formájában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, sorrendben 30, illetve 60 perc múlva mérhető plazma fenil-acetát, illetve fenil-acetil-glutamin szintet eredményezett. A maximális koncentrációt átlagosan 3,55, illetve 3,23 óra alatt érte el, és az átlagos maximális koncentráció 45,3 és 62,8 µg/ml. A felezési időt 1,3 és 2,4 órára becsülik.
Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta.
Különböző fenil-butirát dózisokat (300 – 600 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, a karbamid-ciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A májkárosodásban szenvedő pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátrium- fenil-butirátot kaptak (20 g/nap, három adagban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első adag beadását követően értek el.
Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30– 50%-kal nagyobb volt nőknél), de a fenil- acetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható.
Kiválasztás
A gyógyszer kb. 80–100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.
Gyógyszerészeti jellemzők - PHEBURANE 483 MG/G
cukorgömbök (szacharóz és kukoricakeményítő)
hipromellóz etil-cellulóz N7 makrogol 1500 povidon K25
174 gramm granulátumot tartalmazó, nedvességmegkötővel ellátott gyermekbiztonsági záras HDPE
tartály
Kartondobozonként egy tartályt tartalmaz.
Kalibrált mérőkanál mellékelve.