Endometriosis kezelése.

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás:

A Tubanis adagolása: napi 1tabletta, kihagyás nélkül, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben, szükség szerint egy kevés folyadékkal bevéve. A tabletta bevehető az étkezéssel egy időben és étkezéstől függetlenül is.

A tablettákat folyamatosan kell szedni, a menstruációs vérzéstől függetlenül. Amikor egy csomag kiürült, akkor a következőt szünet nélkül kell elkezdeni szedni.

Endometriózisban a 15hónapot meghaladó Tubanis-kezeléssel kapcsolatban nincsenek tapasztalatok.

A kezelést a menstruációs ciklus bármelyik napján el lehet kezdeni.

A Tubanis-terápia megkezdése előtt a hormonális fogamzásgátlást abba kell hagyni. Amennyiben fogamzásgátlás szükséges, nem hormonalapú fogamzásgátlást kell használni (pl. barriermódszer).

Teendő kihagyott tabletták esetén:

A Tubanis hatásossága a tabletták kihagyása, hányás és/vagy hasmenés esetén (ha az a tabletta bevétele után 3‑4órán belül jelentkezik) csökkenhet. Egy vagy több tabletta kihagyása esetén a nőnek csak egy tablettát kell bevennie, amint eszébe jut, és másnap a szokott időben kell folytatnia a tabletta szedését. A hányás vagy hasmenés miatt fel nem szívódott tablettát szintén egy tablettával kell pótolni.

A speciális betegcsoportokra vonatkozó kiegészítő információk

Gyermekek és serdülők

A Tubanis gyermekeknél történő alkalmazása az első havivérzés előtt nem javallt.

A dienogeszt biztonságosságát és hatásosságát egy 12hónapon át tartó, nem kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyet 111olyan serdülő nő (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) bevonásával készítettek, akiknél az endometriosis gyanított vagy kimutatott volt (lásd 4.4és 5.1pont).

Idősek

A Tubanis alkalmazásának geriátriai populációban nincs releváns javallata.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

A Tubanis alkalmazása az aktuálisan vagy korábban súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Nincs arra utaló adat, hogy az adagolást a vesekárosodásban szenvedő betegeknél meg kellene változtatni.

Az alább felsorolt állapotok egyikében sem szabad a Tubanis-t alkalmazni, ezek az információk részben más, csak progeszteront tartalmazó készítményekkel kapcsolatos információkból származnak. Amennyiben a Tubanis alkalmazása során ezek közül az állapotok közül bármelyik jelentkezne, a kezelést azonnal abba kell hagyni:

• aktív vénás thromboemboliás kórkép;

• régebbi vagy jelenleg fennálló artériás vagy cardiovascularis megbetegedés (pl. myocardialis infarctus, cerebrovascularis történés, ischaemiás szívbetegség);

• angiopathiával járó diabetes mellitus;

• az anamnézisben szereplő vagy meglévő súlyos májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem normalizálódnak;

• az anamnézisben szereplő vagy meglévő májdaganatok (benignus vagy malignus);

• diagnosztizált vagy feltételezett rosszindulatú nemihormonfüggő daganat;

• tisztázatlan eredetű hüvelyi vérzés esetén;

• a készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Noha nem minden figyelmeztetés és óvintézkedés alapul a 2mg-os dienogeszt filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban nyert eredményeken, mivel azonban a Tubanis egy csak progesztogént tartalmazó készítmény, feltételezhető, hogy a csak progesztogént tartalmazó készítmények alkalmazására vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések szintén igazak a Tubanis alkalmazásakor is.

Ha az alább említett állapotok/kockázati tényezők kialakulnak vagy súlyosbodnak, akkor a Tubanis‑kezelés elkezdése vagy folytatása előtt egyéni haszon-kockázat elemzést kell végezni.

• Erős uterinalis vérzés

Az uterinalis vérzés a Tubanis alkalmazása esetén súlyosbodhat, például adenomyosis uteriben vagy uterus leimyomatosusban szenvedő nőknél. Ha a vérzés erős és folyamatos, az (néhány esetben súlyos) anaemiához vezethet. Anaemia esetén mérlegelni kell a Tubanis alkalmazásának abbahagyását.

• A menstruációs vérzés jellegének megváltozása

A Tubanis-szal kezelt betegek többsége a menstruációs vérzés jellegének megváltozását észleli (lásd 4.8pont).

• A keringési rendszer betegségei

Az epidemiológiai vizsgálatokból kevés a csak progesztogént tartalmazó készítmények és a myocardialis infarctus vagy az agyi thromboembolia fokozott kockázata közti összefüggésre utaló bizonyíték. A cardiovascularis és cerebralis események kockázata inkább a növekvő életkorral, a hypertensioval és a dohányzással függ össze. Hypertoniás nőknél a stroke kockázata a csak progesztogént tartalmazó készítmények esetén kissé növekedhet.

Néhány vizsgálat azt jelzi, hogy a csak progesztogént tartalmazó készítmények alkalmazása a vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia) kockázatának enyhe, bár statisztikailag nem szignifikáns növekedésével járhat. A vénás thromboembolia (VTE) általánosságban ismert kockázati tényezői közé tartozik a pozitív egyéni és családi anamnézis (vénás thromboembolia egy testvérnél vagy szülőnél, viszonylag fiatal életkorban), az életkor, az elhízás, a tartós immobilizáció, nagyobb műtét vagy nagyobb trauma. Hosszan tartó immobilizáció esetén a Tubanis alkalmazásának abbahagyása javasolt (elektív műtét esetén legalább 4héttel korábban), és a kezelést a teljes mobilizálást követően két hétig nem javasolt újra elkezdeni.

Puerperiumban gondolni kell a thromboembolia fokozott kockázatára.

Artériás vagy vénás thromboticus esemény tünetei vagy annak gyanúja esetén a kezelést azonnal le kell állítani.

• Tumorok

Ötvennégy epidemiológiai vizsgálat metaanalíziséből származó jelentés szerint az aktuálisan orális fogamzásgátlókat, főként az ösztrogén-progesztogén készítményeket alkalmazó nőknél kismértékben megnő az emlőrák kialakulásának relatív kockázata (RR = 1,24). A megnövekedett kockázat fokozatosan eltűnik a kombinált orális fogamzásgátlók elhagyását követő 10évben. Mivel az emlőrák a 40évnél fiatalabb nőknél ritka, az aktuálisan és nemrégiben kombinált orális fogamzásgátlókat alkalmazóknál diagnosztizált emlőrákos esetek többletszáma az emlőrák teljes kockázatához viszonyítva kicsi. A csak progesztogént tartalmazó készítményeket alkalmazóknál a diagnosztizált emlőrák kockázata valószínűleg hasonló nagyságú a kombinált orális fogamzásgátlókkal járó kockázattal. Mindazonáltal a csak progesztogént tartalmazó készítmények esetén a bizonyítékok sokkal kisebb felhasználói populációkon alapulnak, és így sokkal kevésbé meggyőzőek, mint a kombinált orális fogamzásgátlóké. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak oki bizonyítékot. Ez az orális fogamzásgátlókat szedőknél észlelt kockázatnövekedés az emlőrák koraibb felismerésének, az orális fogamzásgátlók biológiai hatásainak vagy a kettő kombinációjának a következménye is lehet. Az orális fogamzásgátlókat szedőknél diagnosztizált emlőrákok klinikailag kevésbé előrehaladottak, mint az olyanoknál diagnosztizált carcinomák, akik soha nem alkalmaztak orális fogamzásgátlókat.

Az olyan hormonális hatóanyagokat alkalmazóknál, mint amilyen a Tubanis-ban is van, ritka esetekben benignus májtumorokról, és még ritkábban malignus májtumorokról számoltak be. Egyedülálló esetekben ezek a daganatok életveszélyes intraabdominalis vérzéseket okoztak. A Tubanis-t szedő nőknél erős gyomortáji fájdalom, májnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzésre utaló tünetek esetén a differenciáldiagnózis felállítása során májdaganatra is gondolni kell.

• Osteoporosis

Változások a csont ásványianyag-sűrűségben (Bone Mineral Density, BMD)

Serdülőkorúaknál (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) a Tubanis 12hónapnál tovább tartó használatát összefüggésbe hozták a csont ásványianyag-sűrűségének (Bone Mineral Density, BMD) csökkenésével a gerinc lumbális szakaszán (L2-L4).

A csont ásványianyag-sűrűségének átlagos relatív változása a kezelés végén a kezdeti értékhez viszonyítva 1,2% volt, egy ‑6% és 5% közötti tartományon belül (95%‑os konfidencia-intervallum: ‑1,70% és ‑0,78%, n=103). Az ismételt vizsgálatokban, amiket a kezelés vége után hat hónappal végeztek el egy olyan alcsoportban, ahol a csont ásványianyagsűrűség‑értékek alacsonyabbak voltak, az értékekben javuló tendenciát mutattak ki (átlagos relatív változás a kezdeti értékhez képest a kezelés végén ‑2,3% és ‑0,6% 6hónappal a kezelés abbahagyását követően, egy ‑9% és 6% közötti tartományon belül (95%‑os konfidencia-intevallum: ‑1,20% és 0,06%; n=60).

A serdülőkorúak és fiatal felnőttek esetében a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése különösen okot adhat az aggodalomra, ebben a csontnövekedés szempontjából kritikus időszakban. Nem tudni, hogy a BMD‑érték csökkenése ezekben a betegcsoportokban csökkenti-e a csúcscsonttömeget és növeli-e a törések kockázatát a későbbi életkorban (lásd 4.2 és 5.1pont).

Olyan nőbetegek esetében, akiknél az osteoporosis fokozott kockázata áll fent, körültekintő előny-kockázat értékelést kell elvégezni a Tubanis szedésének megkezdése előtt, mivel az endogén ösztrogén-szintek mérsékelten csökkennek a Tubanis-terápia során (lásd 5.1pont).

Az ételből vagy étrend-kiegészítőkből származó kalcium és a D-vitamin megfelelő bevitele fontos a csont egészsége szempontjából, bármely életkorban lévő nő esetében.

• Egyéb betegségek

Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében depresszió szerepel, gondosan obszerválni kell, és ha súlyos depresszió tér vissza, a gyógyszert el kell hagyni.

Úgy tűnik, hogy a normotensiós nőknél a dienogeszt általában nem hat a vérnyomásra. Mindazonáltal, ha a Tubanis alkalmazása során tartós, klinikailag jelentős hypertonia alakul ki, akkor a Tubanis elhagyása és a hypertonia kezelése javasolt.

Az először a terhesség vagy szteroid nemi hormonok korábbi alkalmazása alatt jelentkező cholestaticus icterus és/vagy pruritus ismételt kialakulása a Tubanis alkalmazásának abbahagyását teszi szükségessé.

A dienogeszt kissé hatással lehet a perifériás inzulin-rezisztenciára és a glükóz-toleranciára. A diabeteses nőket, különösen azokat, akiknek az anamnézisében gesztációs diabetes mellitus szerepel, a Tubanis szedése alatt gondosan ellenőrizni kell.

Esetenként chloasma alakulhat ki, különösen olyan nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. A chloasmára hajlamos nőknek a Tubanis szedése alatt kerülniük kell a napsugárzást és az ultraibolya sugárzást.

A fogamzásgátlásra csak progesztogént tartalmazó készítményeket alkalmazóknál kialakuló terhességek nagyobb valószínűséggel ectopiásak, mint a kombinált orális fogamzásgátlókat alkalmazóknál kialakuló terhességek. Ezért azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében méhenkívüli terhesség vagy a méhkürt károsodott működése szerepel, csak az előnyök kockázatokkal szembeni gondos mérlegelése után szabad a Tubanis alkalmazásáról dönteni.

A Tubanis alkalmazása alatt perzisztáló ovarium folliculusok (gyakran nevezik ezeket funkcionális ovarium cystáknak is) alakulhatnak ki. A legtöbb folliculus tünetmentes, bár néhányat kísérhet kismedencei fájdalom.

• Laktóz

A Tubanis 54,3mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

• Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Megjegyzés: A potenciális interakciók felismerése érdekében tanulmányozni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását!

• Más gyógyszerek hatása a Tubanis-ra

A progesztogéneket, köztük a dienogesztet, elsősorban a citkoróm P4503A4-rendszer (CYP3A4) metabolizálja, ami az intestinalis mucosán is és a májban is megtalálható. Ezért a CYP3A4‑induktorok és -inhibitorok befolyásolhatják a progesztogén-gyógyszerek metabolizmusát.

A nemi hormonoknak az enzimindukció következtében kialakult, fokozott clearance‑e csökkentheti a Tubanis terápiás hatását, és nemkívánatos hatásokat, például a menstruációs vérzés jellegének megváltozását eredményezheti.

A nemi hormonoknak az enziminhibició következtében kialakult csökkent clearance‑e növelheti a dienogeszt-expozíciót, és nemkívánatos hatásokat eredményezhet.

• A nemi hormonok clearance-értékét fokozó hatóanyagok (csökkent hatékonyság enzimindukció miatt):

fenitoin, barbiturátok, primidon, karbamazepin, rifampicin és valószínűleg még az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin, valamint a közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum-ot] tartalmazó készítmények is.

Az enzimindukció már pár napos kezelés után megfigyelhető. A maximális enzimindukció többnyire pár héten belül észlelhető, és a kezelés befejezése után legalább 4hétig fennmaradhat.

A CYP3A4‑induktor rifampicin hatását egészséges, postmenopausában lévő nőknél vizsgálták. A rifampicin ösztradiol-valerát/dienogeszt tablettával történő együttes alkalmazása a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk, valamint a dienogeszt és az ösztradiol szisztémás expozíciójának jelentős csökkenéséhez vezetett. A dinamikus egyensúlyi állapotú, AUC(0‑24h)‑vel mért szisztémás expozíció a dienogeszt esetében 83%‑kal, az ösztradiol esetében pedig 44%‑kal csökkent.

• A nemi hormonok clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok:

Nemi hormonokkal együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem-nukleozid-reverz-transzkriptáz-gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, növelhetik vagy csökkenthetik a progesztogén plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet.

• A nemi hormonok clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok):

A dienogeszt a citokróm P450 (CYP) 3A4 szubsztrátja.

Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége nem ismert.

Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás növelheti a dienogeszt plazmakoncentrációját.

Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal történő együttes alkalmazás a dienogeszt egyensúlyi AUC(0-24h) értékeinek 2,9-szeres növekedését eredményezte. A közepes erősségű inhibitor eritromicinnel történő együttes alkalmazás a dienogeszt egyensúlyi AUC(0-24h)‑értékek 1,6‑szeres emelkedéséhez vezetett.

• A Tubanis hatása más gyógyszerekre

In vitro inhibíciós vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a dienogeszt klinikailag jelentős kölcsönhatásba lépne más gyógyszerek citokrómP450-enzim által mediált metabolizmusával.

• Interakció étellel

A standardizált, magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta a Tubanis biohasznosulását.

• Laboratóriumi vizsgálatok

A progesztogének alkalmazása befolyásolhatja bizonyos laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, köztük a máj, a pajzsmirigy, a mellékvese- és a vesefunkció biokémiai paramétereit, a (hordozó) fehérjék (pl. a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipid/lipoprotein frakciók) plazmaszintjét, valamint a szénhidrát‑anyagcsere paramétereit és a véralvadás és a fibrinolysis paramétereit. Ezek a változások általában a normál laboratóriumi határértékeken belül maradnak.

Terhesség

A dienogeszt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).

A Tubanis-t tilos terhes nőknek adni, mert terhesség alatt nem kell az endometriosist kezelni.

Szoptatás

A Tubanis-kezelés szoptatás alatt nem javasolt.

Nem ismert, hogy a dienogeszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletes adatok kimutatták, hogy a dienogeszt kiválasztódik a patkányok tejébe.

A Tubanis alkalmazása előtt – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve – el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység

A rendelkezésre álló adatok alapján a Tubanis-kezelés ideje alatt a betegek többségénél az ovuláció gátolt. Ennek ellenére a Tubanis nem fogamzásgátló.

Ha fogamzásgátlásra van szükség, akkor egy nem hormonális módszert kell alkalmazni (lásd 4.2pont).

A rendelkezésre álló adatok alapján a menstruációs ciklus a Tubanis-kezelés abbahagyása után 2hónapon belül normalizálódik.

A Tubanis nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A nemkívánatos hatások gyakoribbak a Tubanis-kezelés elkezdését követő első hónapokban, és a kezelés folytatásával elmúlnak. Megváltozhat a menstruációs vérzés jellege, lehet például pecsételő vérzés, szabálytalan vérzés vagy amenorrhoea. A Tubanis-t alkalmazóknál az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. A Tubanis-kezelés alatt a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a fejfájás (9%), az emlőkben jelentkező diszkomfort (5,4%), a depresszív hangulat (5,1%) és az acne (5,1%).

Emellett a Tubanis-szal kezelt betegek többsége észlel a szokásos menstruációs vérzésben bekövetkező változást. A menstruációs vérzés jellege betegnaplók segítségével szisztémás felmérésre, és a WHO 90 napos referenciaidőtartam-módszerének felhasználásával analízisre került. A Tubanis-kezelés első 90napja alatt a következő vérzéstípusokat észlelték (n = 290; 100%): amenorrhoea (1,7%), ritkább vérzés (27,2%), gyakoribb vérzés (13,4%), szabálytalan vérzés (35,2%), tartós vérzés (38,3%), normális, azaz az előző kategóriák egyikébe sem sorolható vérzés (19,7%). A negyedik referenciaciklus alatt a következő vérzéstípusokat észlelték (n = 149; 100%): amenorrhoea (28,2%), ritkább vérzés (24,2%), gyakoribb vérzés (2,7%), szabálytalan vérzés (21,5%), tartós vérzés (4,0%), normális, azaz az előző kategóriák egyikébe sem sorolható vérzés (22,8%). A szokásos menstruációs vérzésben bekövetkező változásról, mint nemkívánatos eseményről csak alkalmanként számoltak be a betegek (lásd a mellékhatás-táblázatot).

Az alábbi táblázat a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként foglalja össze a Tubanis-szal kapcsolatban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriságát. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

A gyakoriságok meghatározása: gyakori (≥1/100 – <1/10), és nem gyakori (≥1/1000 –<1/100). A gyakoriságok 332 beteggel (100%) végzett 4 klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak.

1.táblázat, Mellékhatások, III. fázisú klinikai vizsgálatok, n = 332.

A csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése

Egy nem kontrollos klinikai vizsgálatban, amit 111dienogesztet szedő serdülő nő (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) bevonásával végeztek, 103betegnél történt meg a csont ásványianyag-sűrűségének mérése. 12hónapot követően, a vizsgálatban résztvevők nagyjából 72%‑nál tapasztaltak csökkenést a csont ásványianyag-sűrűségében, a gerinc lumbális szakaszán (L2-L4) (lásd 4.4. pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A dienogeszttel végzett akut toxicitási vizsgálatok a napi terápiás dózis többszörösének véletlen bevétele esetén nem jelezték akut mellékhatások kockázatát. Nincs specifikus antidotuma. Napi 20‑30mg dienogeszt (a Tubanis-ban lévő adagnál 10‑15‑ször több) 24héten át történő alkalmazása nagyon jól tolerálható volt.