TENKASI 400 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

A Tenkasi akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (acute bacterial skin and skin structure infections – ABSSSI) kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 3 hónapos és idősebb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos

irányelveket.

Adagolás

Felnőttek

1200 mg egyszeri dózisban, intravénás infúzió formájában, 3 óra alatt beadva.

3 hónap és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők

Egyetlen 15 mg/ttkg-os dózisban, 3 órán keresztül beadott intravénás infúzió (legfeljebb 1200 mg). Lásd az 1. táblázatot releváns példáért, illetve a 6.6 pontot további részletekért.

1. táblázat: 15 mg/testtömegkilogramm oritavancin-dózis: 3 órás időtartamú (1,2 mg/ml koncentrációjú) infúzió

   A beteg testtömege (kg)

   Számított oritavancin-dózis (mg)

   Teljes infúziós térfogat(ml)

   Az elkészített oritavancin- oldat térfogata (ml)

   Az 5%-os glükózoldat térfogata az infúziós zsákba történő hozzáadáshoz(ml)

   5	75	62,5	7,5	55
   10	150	125	15	110
   15	225	187,5	22,5	165
   20	300	250	30	220
   25	375	312,5	37,5	275
   30	450	375	45	330
   35	525	437,5	52,5	385
   40	600	500	60	440

   Különleges betegcsoportok

   Idősek (65 éves és idősebb betegek)

   A 65 éves és idősebb betegek esetében dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás

   nem szükséges. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vesekárosodásnak nem volt klinikailag releváns hatása az oritavancin- expozícióra (lásd 5.2 pont), azonban óvatosan kell eljárni az oritavancin súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő rendelésekor. Az oritavancin haemodialysissel nem távolítható el a vérből.

   Májkárosodás

   Enyhe-közepes fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az oritavancin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, a farmakokinetikai paraméterek alapján azonban a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az oritavancin expozíciót. Ezért nincs szükség dózismódosításra, még akkor sem, ha óvatosan kell eljárni az oritavancin felírásakor súlyos hepatikus károsodásban szenvedő betegek esetén (Child–Pugh C stádium).

   Gyermekek és serdülők

   Az oritavancin biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében még nem igazolták.

   Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra.

   Két oritavancin-tartalmú gyógyszerkészítmény áll rendelkezésre (Tenkasi 400 mg és Tenkasi 1200 mg), amelyek:

   • különböző hatáserősségben tartalmazzák az oritavancint,

   • eltérnek az infúzió ajánlott időtartamában,

   • eltérnek az előkészítési utasítások tekintetében, beleértve a feloldás, a hígítás és a kompatibilis hígítószerek különbségeit.

   Gondosan kövesse az ajánlott adagolást (lásd 4.2 pont), valamint a Tenkasi 400 mg feloldására és

   hígítására vonatkozó utasításokat a beadás előtt (lásd 6.6 pont).

   Mindhárom 400 mg-os injekciós üveg tartalmát először 40 ml steril injekcióhoz való vízben kell feloldani. Az elkészített oldatokat fel kell szívni, és egy 1000 ml-es, 5%-os glükózoldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákhoz kell hozzáadni 3 órán át tartó intravénás infúzió céljára (lásd 6.6 pont).

   A hígításhoz kizárólag 5%-os glükózoldatot tartalmazó infúziós zsák használható. A hígításhoz nátrium-klorid-oldatot nem szabad használni (lásd 6.2 pont).

   A másik oritavancin-tartalmú gyógyszerkészítményre vonatkozó releváns információkért lásd a Tenkasi 1200 mg kísérőiratait.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az oritavancin beadását követő 120 órán át (5 napon át) ellenjavallt intravénás nem frakcionált nátrium-heparin alkalmazása, mivel az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vizsgálati eredmények tévesen magas értékeket mutathatnak az oritavancin beadása után legfeljebb 120 órán át (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Túlérzékenységi reakciók

Az oritavancin alkalmazása kapcsán súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, beleértve az anafilaxiás reakciókat és az anafilaxiás sokkot is. Amennyiben akut túlérzékenységi reakció lép fel az oritavancin-infúzió beadása alatt, azonnal le kell állítani az oritavancint, és megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az oritavancin és egyéb glikopeptidek, köztük a vankomicin közötti keresztreakciók tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Az oritavancin alkalmazása előtt fontos körültekintően rákérdezni a glikopeptidekkel (pl. vankomicin, telavancin) szembeni túlérzékenységi reakciók korábbi előfordulására. A kereszt-túlérzékenység lehetősége miatt azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében glikopeptidekkel szembeni túlérzékenység szerepel, az infúzió beadása alatt és után gondosan ellenőrizni kell.

Infúziós reakciók

Az oritavancint intravénás infúzióban, 3 óra alatt kell beadni az infúziós reakciók kockázatának minimalizálása érdekében. Az intravénás oritavancin-infúziók olyan reakciókat okozhatnak, mint a felsőtest kipirulása, urticaria, pruritus és/vagy kiütés. Az infúziós kezeléssel összefüggő alábbi reakciókat figyelték meg oritavancin alkalmazásakor (beleértve az oritavancin több dózisának beadását is egyetlen kezelési sorozat során): mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés, hidegrázás, remegés, hátfájás, nyaki fájdalom, dyspnoe, hypoxia, hasi fájdalom és láz. Amennyiben fellépnek ilyen reakciók, az infúzió leállítása vagy beadási sebességének csökkentése megszüntetheti ezeket a tüneteket (lásd 4.8 pont).

További antibiotikumok alkalmazásának szükségessége

Az oritavancin kizárólag Gram-pozitív baktériumok ellen hatásos (lásd 5.1 pont). Kevert fertőzésekben, amikor Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok feltételezhetők, az oritavancint megfelelő antibiotikum(ok)kal együtt kell alkalmazni.

Warfarin egyidejű alkalmazása

Az oritavancinról igazolták, hogy legfeljebb 12 órán át mesterségesen megnyújtja a protrombin időt (prothrombin time – PT) és növeli a nemzetközi normalizált arányt (international normalised ratio – INR), ennek következtében a warfarin antikoaguláns hatásának ellenőrzése az oritavancin-dózis beadása után legfeljebb 12 órán át nem lesz megbízható.

Kölcsönhatás alvadási tesztekkel

Az oritavancinról igazolták, hogy megzavar bizonyos laboratóriumi alvadási teszteket (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyetlen dózis alkalmazása után a betegek vérében kialakuló oritavancin-koncentrációkról

kimutatták, hogy mesterségesen megnyújtják:

• az aPTT-t legfeljebb 120 órára;

• a PT-t és az INR-t legfeljebb 12 órára;

• az aktivált alvadási időt (ACT-t) legfeljebb 24 órára;

• a szilícium aktivátoros alvadási időt (SCT-t) legfeljebb 18 órára; és

• a hígított Russell vipera méreg időt (DRVVT-t) legfeljebb 72 órára.

Ezek a hatások abból származnak, hogy az oritavancin a gyakran alkalmazott laboratóriumi koagulációs tesztekben kötődik az alvadást aktiváló foszfolipid reagensekhez, és megakadályozza, hogy kifejtsék hatásukat. Azon betegek esetében, akiknél az oritavancin beadásától számított 120 órán belül szükséges az aPTT ellenőrzése, megfontolható nem foszfolipid-dependens alvadási teszt, például Xa faktor (kromogén) teszt használata, vagy az aPTT ellenőrzését nem igénylő más antikoaguláns alkalmazása.

Az oritavancin nem befolyásolja a Xa faktor kromogén tesztet, a thrombin időt (TI-t), illetve a heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) diagnosztizálásához használt tesztet. In vitro körülmények között a 46,6 µg/ml koncentrációjú oritavancin nem befolyásolta az aktivált protein C rezisztencia (APCR) meghatározására szolgáló tesztet, ami arra utal, hogy csekély annak a valószínűsége, hogy az oritavancin zavaróan hatna erre a tesztre. Az APCR azonban foszfolipid alapú teszt, és nem zárható ki, hogy a klinikai alkalmazás során esetlegesen előforduló magasabb oritavancinkoncentrációk megzavarhatják ezt a tesztet.

Nem klinikai és klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, hogy az oritavancin hatással lenne az in vivo

koagulációs rendszerre.

Clostridioides difficile-asszociált hasmenés

Az oritavancin esetében beszámoltak antibiotikum-asszociált colitisről és pseudomembranosus colitisről, melyek súlyossága az enyhétől az életveszélyes hasmenésig terjedhet. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél az oritavancin beadását követően hasmenés jelentkezik, fontos gondolni erre a diagnózisra (lásd 4.8 pont). Ilyen esetben megfontolandó támogató kezelés alkalmazása a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés mellett.

Felülfertőződés

Az antibakteriális gyógyszerek alkalmazása fokozhatja az antibiotikumra nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodásának kockázatát. Amennyiben felülfertőződés jelentkezik, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Osteomyelitis

III. fázisú ABSSSI klinikai vizsgálatokban több osteomyelitises esetről számoltak be az oritavancinnal kezelt karon, mint a vankomicinnel kezelt karon (lásd 4.8 pont). Az oritavancin alkalmazása után a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az osteomyelitisre jellemző panaszok és tünetek esetleges fennállását. Amennyiben osteomyelitis gyanúja áll fenn vagy osteomyelitist diagnosztizáltak, megfelelő egyéb antibiotikus kezelést kell kezdeni.

Abscessus

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban valamivel több újonnan kialakult abscessusról számoltak be az oritavancin-karon, mint a vankomicin-karon (4,6% az oritavancin- vs. 3,4% a vankomicin-karon) (lásd 4.8 pont). Amennyiben újonnan kialakuló abscessus fordul elő, gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről.

A klinikai adatokra vonatkozó korlátozások

Az ABSSSI-ben végzett két fő klinikai vizsgálatban a kezelt fertőzéstípusok csak a cellultisre, az abscessusokra, valamint a sebfertőzésekre korlátozódtak. A fertőzések egyéb típusait nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokból korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a bacteraemiás, perifériás érbetegségben szenvedő vagy neutropeniás, legyengült immunrendszerű, a 65 év feletti, súlyos fokú vesekárosodásban, illetve Streptococcus pyogenes okozta fertőzésben szenvedő betegekkel

kapcsolatban.

A citokróm P450 által metabolizált szerek

Egészséges önkéntesek (n=16) bevonásával végeztek egy szűrő jellegű gyógyszerinterakciós vizsgálatot, melynek során az oritavancin 1200 mg-os egyszeri dózisának, valamint többféle CYP450 izoenzim tesztszubsztrátjának egyidejű alkalmazását vizsgálták. Megállapították, hogy az oritavancin számos CYP izoenzim nem specifikus, gyenge inhibitora (CYP2C9 és CYP2C19), illetve gyenge induktora (CYP3A4 és CYP2D6).

Óvatosság szükséges, amennyiben az oritavancint túlnyomórészt az érintett CYP450 enzimek egyike által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel (például warfarinnal) együtt alkalmazzák, mivel az együttes alkalmazás fokozhatja (pl. CYP2C9-szubsztrátok esetében) vagy csökkentheti (pl. CYP2D6-szubsztrátok esetében) a szűk terápiás indexű gyógyszer koncentrációját. Amennyiben a beteg oritavancint kap egy potenciálisan érintett szerrel végzett kezelés alatt, szorosan ellenőrizni kell a toxicitás jeleit, illetve a hatásosság esetleges hiányát (pl. ellenőrizni kell a betegnél vérzés előfordulását, amennyiben oritavancint és warfarint kapnak egyidejűleg) (lásd 4.4 pont). Harminchat egészséges alany bevonásával végeztek egy gyógyszerinterakciós vizsgálatot egyetlen, 1200 mg-os oritavancin dózis egyetlen S-warfarin dózis farmakokinetikájára kifejtett hatásának felmérésére. Az

S-warfarin farmakokinetikáját egyetlen, önmagában alkalmazott, 25 mg-os warfarin dózis után vizsgálták, továbbá, amikor az említett egyszeri warfarin dózist egyetlen 1200 mg-os oritavancin dózis után közvetlenül, 24 órával és 72 órával alkalmazták. Az eredmények alapján az oritavancin nem befolyásolja az S-warfarin AUC- és Cmax értékét.

Kölcsönhatások a gyógyszer és laboratóriumi tesztek között (lásd 4.3 és 4.4 pont)

A gyakran alkalmazott laboratóriumi koagulációs tesztekben az oritavancin kötődik az alvadást aktiváló foszfolipid reagensekhez, és megakadályozza, hogy kifejtsék hatásukat. Az 1200 mg-os dózis alkalmazása után elért oritavancin-koncentrációk bizonyos laboratóriumi koagulációs tesztek esetében tévesen megemelkedett értékekhez vezethetnek (lásd a 2. táblázatot).

1. táblázat: Az oritavancin által befolyásolt koagulációs tesztek

   Teszt	A gátló hatás időtartama
   Prothrombin idő (PI)	Legfeljebb 12 óra
   Nemzetközi normalizált arány (INR)	Legfeljebb 12 óra
   Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT)	Legfeljebb 120 óra
   Aktivált alvadási idő (ACT)	Legfeljebb 24 óra
   Szilícium aktivátoros alvadási idő (SCT)	Legfeljebb 18 óra
   Hígított Russell vipera méreg idő (DRVVT)	Legfeljebb 72 óra

Terhesség

Az oritavancin terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (kevesebb, mint 300 terhességi kimenetel). Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatosságból célszerű kerülni a Tenkasi terhesség alatti alkalmazását, kivéve, ha az anya

klinikai állapota oritavancin-kezelést igényel.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az oritavancin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (részletekért lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az oritavancin/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Tenkasi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Állatkísérletek során a legmagasabb alkalmazott koncentrációk mellett nem mutatkozott az oritavancin okozta csökkent termékenységre utaló jel, ugyanakkor az oritavancin humán termékenységre kifejtett hatásairól nincsenek adatok.

A Tenkasi kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés léphet fel, és ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hányinger, túlérzékenységi reakciók, az infúzió beadási helyén jelentkező reakciók és fejfájás. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a cellulitis volt (1,1%,). A kezelés abbahagyásának leggyakrabban jelentett okai a cellulitis (0,4%) és az osteomyelitis (0,3%) voltak. Nőbetegek nagyobb gyakorisággal számoltak be mellékhatásokról, mint férfibetegek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat mutatja be az oritavancin egyszeri dózisával végzett III. fázisú ABSSSI klinikai vizsgálatok összevont adatai alapján az oritavancin alkalmazása mellett bekövetkezett mellékhatásokat, szervrendszerek szerint felsorolva.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A mellékhatások szervrendszerek szerinti gyakorisága

   Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések
   	Gyakori	Celullitis, tályog (végtagi és subcutan)
   	Nem gyakori	Osteomyelitis
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   	Gyakori	Anaemia
   	Nem gyakori	Eosinophilia, thrombocytopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   	Nem gyakori	Túlérzékenység (lásd 4.3 és 4.4 pont)Anafilaxiás reakció
   	Nem ismert	Anafilaxiás sokk

   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   	Nem gyakori	Hypoglykaemia, hyperuricaemia
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   	Gyakori	Fejfájás, szédülés
   	Ritka	Remegés*
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   	Gyakori	Tachycardia
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   	Nem gyakori	Bronchospasmus, sípoló, ziháló légzés,dyspnoe*
   	Ritka	Hypoxia*
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   	Gyakori	Hányinger, hányás, diarrhoea, obstipatio
   	Nem gyakori	Hasi fájdalom*
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   	Gyakori	Kóros májfunkciós teszt (emelkedett glutamát- piruvát-transzamináz-szint, emelkedettglutamát-oxálacetát-transzamináz-szint)
   	Nem gyakori	Emelkedett bilirubinszint a vérben
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   	Gyakori	Urticaria, bőrkiütés, pruritus
   	Nem gyakori	Leukocytoclasticus vasculitis, angiooedema,erythema multiforme, bőrpír
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   	Gyakori	Myalgia
   	Nem gyakori	Tenosynovitis
   	Ritka	Hátfájás*, nyaki fájdalom*
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   	Gyakori	Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók**
   	Nem gyakori	Mellkasi fájdalom*, láz*
   	Ritka	Mellkasi diszkomfortérzés*, hidegrázás*

   *Ezek a reakciók az infúziós kezeléssel lehetnek összefüggésben (lásd 4.4 pont).

   **Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók a következők lehetnek: phlebitis az infúzió beadási helyén, bőrpír az infúzió beadási helyén, extravasatio, induratio, viszketés, bőrkiütés, perifériás oedema.

   Gyermekek és serdülők

   A gyermekekkel és serdülőkkel végzett biztonságossági értékelés egy vizsgálat adatain alapul, amelyben 38 fő, 3 hónap és 18 év közötti életkorú, gyanított vagy igazolt Gram-pozitív bakteriális fertőzésben szenvedő beteg részesült Tenkasi-kezelésben. Összességében ezen 38 beteg biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt populációban megfigyeltekéhez. Az alábbi olyan mellékhatásokat figyelték meg legfeljebb 1 gyermeknél vagy serdülőnél, amelyeket nem jelentettek felnőtt betegeknél (lásd 3. táblázat): ingerlékenység, a QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon (átmeneti, tünetmentes és nem szövődött más EKG-rendellenességekkel), Clostridioides difficile által okozott colitis (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A 3017 oritavancinnal kezelt vizsgálati alany bevonásával végzett klinikai programban nem fordult elő

az oritavancin véletlen túladagolása.

Az oritavancin haemodialysissel nem távolítható el a vérből. Túladagolás esetén támogató kezelést kell alkalmazni.