ZIEXTENZO 6 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZIEXTENZO 6 MG
A neutropenia tartamának és a lázas neutropenia incidenciájának csökkentése malignus megbetegedésben szenvedő, citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével).
A Ziextenzo-kezelést az onkológia és/vagy a hematológia területén jártas orvosnak kell elkezdenie és/vagy felügyelnie.
Adagolás
Minden kemoterápiás ciklusban 6 mg egyszeri Ziextenzo-dózis (egy előretöltött fecskendő) ajánlott, legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után alkalmazva.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Vesekárosodás
Nem javasolt az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is.
Az alkalmazás módja
A Ziextenzo-t subcutan módon kell alkalmazni.
Az injekció a combba, hasba vagy a felkarba adható. A készítmény alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Általános figyelmeztetések és óvintézkedések
De novo akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegekből nyert, korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pegfilgrasztimnak a súlyos neutropeniából történő felépüléshez szükséges időre kifejtett hatása összehasonlítható a filgrasztiméval (lásd 5.1 pont), azonban a pegfilgrasztim hosszú távú hatásait nem bizonyították AML-ben; ezért ebben a betegpopulációban elővigyázatossággal alkalmazandó.
A granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) in vitro fokozhatja a myeloid sejtek növekedését, és hasonló hatás figyelhető meg in vitro egyes nem-myeloid sejteken is.
A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták myelodysplasiás szindrómában, krónikus myeloid leukaemiában, illetve szekunder AML-ben szenvedő betegekben; ezért ilyen betegekben nem alkalmazható. Különleges gondossággal kell eljárni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációjának és az AML diagnózisának a megkülönböztetésekor.
A t(15;17) citogenetikájú, 55 évesnél fiatalabb, de novo AML betegekben a pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nagy dózisú kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták. Ez a gyógyszer nem használható a citotoxikus kemoterápia dózisának a meghatározott dózistartománynál nagyobb növelésére.
Pulmonalis nemkívánatos események
G-CSF alkalmazása után tüdőt érintő mellékhatásokat, azon belül is leginkább interstitialis pneumoniát jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknek a közelmúltban tüdőinfiltrátumuk vagy pneumoniájuk volt, nagyobb lehet a kockázat (lásd 4.8 pont).
Pulmonális tünetek, azaz köhögés, láz, légzési nehézségek fellépése tüdőinfiltrátumokra utaló radiológiai jelekkel társulva, és a tüdőfunkció a neutrophil szám megemelkedésével együttjáró romlása az akut respiratorikus distressz-szindróma (ARDS) első jelei lehetnek. Ilyen esetben az orvos megítélése szerint abba kell hagyni a pegfilgrasztim alkalmazását, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni (lásd 4.8 pont).
Glomerulonephritis
A filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritist jelentettek. A glomerulonephritis esetek a dózis csökkentése után vagy a filgrasztim és pegfilgrasztim elhagyásával megszűntek. Javasolt rendszeresen vizeletvizsgálatot végezni.
Kapillárisszivárgás-szindróma
Granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról számoltak be, melyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és szokásos tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetlegesen az intenzív ellátás szükségességét is (lásd
4.8 pont).
Lépmegnagyobbodás és lépruptúra
Pegfilgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve lépruptúráról – azon belül néhány halálos kimenetelű esetről – számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vagy ultrahangvizsgálattal). A lépruptúra diagnózisa azoknál a betegeknél merülhet fel, akik baloldali felső hastáji vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be.
Thrombocytopenia és anaemia
A pegfilgrasztim-kezelés önmagában nem gátolja meg a thrombocytopenia és az anaemia kialakulását, mert a teljes dózisú myelosuppressiv kemoterápia az előírt adagolási sémának megfelelően folytatódik. Javasolt a thrombocytaszám és a hematocrit érték rendszeres ellenőrzése. Különös óvatosság szükséges azoknak a kemoterápiás szereknek monoterápiaként, illetve kombinációban történő alkalmazásakor, amelyek igazoltan súlyos thrombocytopeniát okoznak.
Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban és tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél
A forgalomba hozatal utáni, megfigyeléses vizsgálat során a kemoterápiával és/vagy radioterápiával együtt alkalmazott pegfilgrasztim-kezelés kapcsán emlőrákban és tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél összefüggést észleltek a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az emlőrákban vagy tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit.
Sarlósejtes anaemia
Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegekben történt pegfilgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízis lépett fel (lásd 4.8 pont). Ezért az orvosoknak óvatosan kell eljárniuk, ha a pegfilgrasztimot sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek rendelik, és ellenőrizni kell a megfelelő klinikai paramétereket és laborértékeket, valamint gondolni kell
arra, hogy a gyógyszer és a lépmegnagyobbodás, illetve az érelzáródások kialakulása között esetleg összefüggés lehet.
Leukocytosis
100 × 109/l vagy magasabb fehérvérsejtszámot a pegfilgrasztimmal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlenül összefüggő nemkívánatos
eseményekről nem számoltak be. A fehérvérsejtszám ilyen mértékű növekedése átmeneti, jellemzően a beadást követő 24 és 48 óra közötti időszakban lép fel és a gyógyszer farmakodinámiás hatásának a következménye. A klinikai hatással és a leukocytosis előfordulásának lehetőségével összhangban, a kezelés során rendszeres időközönként meg kell határozni a fehérvérsejtszámot. Ha a leukocytaszám a várható mélypont elérését követően meghaladja az 50 × 109/l értéket, a gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
Túlérzékenység
Az első vagy a későbbi kezelések során jelentkező, anaphylaxiás reakciókat is magában foglaló túlérzékenységet jelentettek pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. A klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél a pegfilgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. Ne alkalmazzon pegfilgrasztimot olyan betegnél, akinek anamnézisében pegfilgrasztimmal vagy filgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Ha súlyos allergiás reakció lép fel, a megfelelő kezelést kell alkalmazni, a beteg több napon át tartó, szoros ellenőrzése mellett.
Stevens–Johnson-szindróma
Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű is lehet, ritka esetekben jelentettek a pegfilgrasztim-kezeléssel összefüggésben. Ha a betegnél SJS alakult ki a pegfilgrasztim alkalmazásának hatására, a pegfilgrasztim-kezelést semmilyen esetben sem lehet újrakezdeni ennél a betegnél.
Immunogenitás
Mint minden terápiás proteinnél, fennáll az immunogenitás lehetősége. A pegfilgrasztimmal szembeni antitest termelődés aránya általában alacsony. A biológiai készítményeknél várható módon megjelennek kötő antitestek, de neutralizáló hatásról eddig nem számoltak be.
Aortitisz
Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitiszt jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitiszt a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF alkalmazásának leállítása után általában rendeződött. Lásd még: 4.8. pont.
Egyéb figyelmeztetések
A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát a haemopoeticus őssejtek mobilizálását illetően sem betegeknél, sem egészséges donoroknál nem vizsgálták kellőképpen.
A növekedési faktorokkal végzett kezelésre adott válaszként jelentkező, megnövekedett csontvelői haemopoeticus aktivitás átmeneti pozitív leleteket okozott csontot vizsgáló képalkotó eljárásokban. Ezt figyelembe kell venni a csontot vizsgáló képalkotó eljárások eredményeinek értékelésekor.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 30 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 50 mg/ml koncentrációnak felel meg. Az egyidejűleg alkalmazott szorbitot (vagy fruktózt) tartalmazó készítmények, továbbá a táplálékkal elfogyasztott szorbit (vagy fruktóz) additív hatását figyelembe kell venni.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 6 mg adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Ez a gyógyszer 0,02 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,033 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a pegfilgrasztimot a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 órával kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a pegfilgrasztimot biztonságosan alkalmazták a kemoterápia előtt 14 nappal. A pegfilgrasztim bármilyen kemoterápiás szerrel való egyidejű alkalmazását betegeken nem vizsgálták. Állatmodellekben a pegfilgrasztim és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolitok egyidejű alkalmazásakor megnövekedett myelosuppressiót igazoltak.
A pegfilgrasztim kölcsönhatását más haemopoeticus növekedési faktorokkal vagy citokinekkel klinikai vizsgálatokban célzottan nem vizsgálták.
A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való kölcsönhatás lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez a kölcsönhatás káros lenne.
A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressiót okozó kemoterápiában (pl. nitrozoureák) részesülő betegeknél nem vizsgálták.
Bár célzott kölcsönhatási vagy metabolizmus vizsgálatokat nem végeztek, a klinikai vizsgálatok nem igazoltak kölcsönhatást a pegfilgrasztim és más gyógyszerek között.
Terhesség
A pegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pegfilgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
A pegfilgrasztimnak / a pegfilgrasztim metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pegfilgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A pegfilgrasztim hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt humán dózisnál (a testfelszínre vonatkoztatva) körülbelül 6-szor – 9-szer magasabb kumulatív heti dózisokban nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont).
A pegfilgrasztim nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a csontfájdalom (nagyon gyakori [≥ 1/10]) és a csont- és izomrendszeri fájdalom (gyakori [≥ 1/100 – < 1/10]) volt. A csontfájdalom általában enyhe vagy mérsékelt, átmeneti jellegű volt, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók alkalmazásával kezelhető volt.
Túlérzékenységi reakciók, mint bőrkiütés, urticaria, angiooedema, nehézlégzés, erythema, kipirulás és vérnyomásesés léptek fel a pegfilgrasztim kezdeti, vagy későbbi adagolásakor (nem gyakori [≥ 1/1000 –
< 1/100]). Súlyos allergiás reakciók, köztük anaphylaxia, léphet fel a pegfilgrasztimot kapó betegeknél (nem gyakori) (lásd 4.4 pont).
Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegeknél nem gyakran (≥ 1/1000 – < 1/100) kapillárisszivárgás-szindrómát jelentettek granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet, lásd 4.4 pont és az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pont alább.
Az általában tünetmentes lépmegnagyobbodás nem gyakori.
A lépruptúra előfordulását, beleértve néhány fatális esetet, nem gyakran jelentették a pegfilgrasztim alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Nem gyakori, tüdőt érintő mellékhatásokat, azon belül interstitialis pneumoniát, tüdőoedemát, tüdőinfiltrátumot és tüdőfibrosist jelentettek. Nem gyakran ennek eredményeképpen légzési elégtelenség vagy ARDS alakult ki, amely halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont).
Egyedi esetekben sarlósejtes krízisről számoltak be a sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (nem gyakori a sarlósejtes betegeknél) (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán bejelentésekből származó mellékhatások kerültek összefoglalásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás | Mellékhatások | |||
| Nagyon gyakori(≥ 1/10) | Gyakori (≥ 1/100 –< 1/10) | Nem gyakori(≥ 1/1000 – < 1/100) | Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000) | |
| Jó-, rosszindulatú és | myelodysplasiás | |||
| nem meghatározott | szindróma1 | |||
| daganatok (beleértve | akut myeloid | |||
| a cisztákat és | leukaemia1 | |||
| polipokat is) | ||||
| Vérképzőszervi és | thrombo- | sarlósejtes krízis | ||
| nyirokrendszeri | cytopenia1 | sarlósejtes | ||
| betegségek és tünetek | leukocytosis1 | vérszegénységben2 | ||
| lépmegnagyobbodás2 | ||||
| lépruptúra2 | ||||
| MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás | Mellékhatások | |||
| Nagyongyakori (≥ 1/10) | Gyakori (≥ 1/100 –< 1/10) | Nem gyakori(≥ 1/1000 – < 1/100) | Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000) | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók anaphylaxia | |||
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | húgysavszint-emelkedés | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás1 | |||
| Érbetegségek éstünetek | kapillárisszivárgás-szindróma1 | aortitisz | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | akut respirációs distress szindróma2 a tüdőt érintő mellékhatások (interstitialis pneumonia, tüdőoedema, tüdőinfiltrátumok és tüdőfibrosis)véres köpet | pulmonalis hemorrhagia | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger1 | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Sweet-szindróma (akut, lázzal járó neutrofil dermatosis)1,2cutan vasculitis1,2 | Stevens-Johnson-szindróma | ||
| A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | csontfájdalom | mozgásszervi eredetű fájdalom (izomfájdalom, arthralgia, végtagfájdalom, hátfájás, musculo-skeletalis, nyakifájdalom) | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | glomerulonephritis2 | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom1nem szíveredetű mellkasi fájdalom | az injekció beadási helyén jelentkező reakciók2 | ||
| MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás | Mellékhatások | |||
| Nagyongyakori (≥ 1/10) | Gyakori (≥ 1/100 –< 1/10) | Nem gyakori(≥ 1/1000 – < 1/100) | Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000) | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a laktát-dehidrogenáz és az alkalikus foszfatáz szint emelkedése1a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek (GPT [ALAT] vagy GOT[ASAT]) átmeneti emelkedése1 | |||
1 Lásd „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pont alább.
2 Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatal utáni felügyelet során azonosították, de nem észlelték a felnőtt betegekkel végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát kilenc randomizált klinikai vizsgálatban résztvevő 1576, pegfilgrasztimot kapó beteg adatai alapján készített statisztikai számításból becsülték meg.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Sweet-szindróma nem gyakori eseteiről számoltak be, bár néhány esetben az előzetesen fennálló rosszindulatú hematológiai elváltozások is szerepet játszhattak.
Nem gyakran cutan vasculitist jelentettek a pegfilgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél. A vasculitis kialakulásának mechanizmusa a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél nem ismert.
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, köztük erythema (nem gyakori ), valamint az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (gyakori ) fordult elő a pegfilgrasztim első vagy későbbi alkalmazása során.
Leukocytosis gyakori eseteiről (fehérvérsejtszám > 100 × 109/l) is beszámoltak (lásd 4.4 pont).
A citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegekben nem gyakran előfordult a húgysavszint és az alkalikus foszfatáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül; nem gyakran előfordult a laktát-dehidrogenáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül.
Kemoterápiával kezelt betegeknél nagyon gyakran figyeltek meg hányingert és fejfájást.
Nem gyakran a májfunkciós vizsgálatok során emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALAT]), illetve glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT]) értékeket észleltek a citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedett értékek átmenetiek, és visszatérnek a kiindulási szintre.
Egy emlőrákban vagy tüdőkarcinómában szenvedő betegek közreműködésével végzett epidemiológiai vizsgálatban az MDS/AML megnövekedett kockázatát figyelték meg a kemoterápiával és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazott Ziextenzo-kezelést követően (lásd 4.4 pont).
Thrombocytopenia gyakori eseteit jelentették.
Granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazása mellett, a forgalomba hozatalt követően kapillárisszivárgás-szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy aferezis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott. Fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél nagyobb gyakorisággal (92%) figyeltek meg súlyos mellékhatásokat, mint az idősebb, 6-11 év (80%) és 12-21 év (67%) közötti gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a csontfájdalom volt (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
300 µg/kg egyszeri adagok korlátozott számú egészséges önkéntesnél és nem-kissejtes tüdőcarcinómában szenvedő betegnél történő subcutan alkalmazása során nem léptek fel súlyos mellékhatások. A nemkívánatos események hasonlóak voltak a pegfilgrasztim alacsonyabb dózisait kapó egyéneknél észleltekhez.
Farmakológiai tulajdonságok - ZIEXTENZO 6 MG
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok; ATC kód: L03AA13
A Ziextenzo egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.
A humán granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) olyan glikoprotein, mely a neutrophil granulocyták osztódását és a csontvelőből való kilépését szabályozza. A pegfilgrasztim a rekombináns metionil humán G-CSF (r-metHuG-CSF) és egyetlen 20 kDa polietilén-glikol (PEG) molekula kovalens kötéssel kapcsolódó konjugátuma. A pegfilgrasztim a filgrasztim csökkent vese clearence következtében elhúzódó hatástartamú formája.
Kimutatták, hogy a pegfilgrasztim és a filgrasztim hatásmechanizmusa azonos: a perifériás vérben 24 órán belül a neutrophil szám jelentős emelkedését, valamint a monocyták és/vagy lymphocyták számának kis mértékű emelkedését okozzák. A kemotaktikus hatást és a fagocyta funkciót vizsgáló
kísérletek szerint a pegfilgrasztimra adott válaszreakcióként termelt neutrophil granulocyták, hasonlóan, mint a filgrasztim esetében, normál vagy megnövekedett funkcióval rendelkeznek. Más haematopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan, a G-CSF in vitro serkentő hatással volt a humán endothel sejtekre. A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, így a malignus sejtekét is, és in vitro hasonló hatás figyelhető meg néhány nem-myeloid sejt esetén is.
Két randomizált, kettős vak, doxorubicint és docetaxelt alkalmazó myelosupressiv kemoterápiával kezelt, nagy kockázatú, II-IV stádiumú emlőrákos betegek közreműködésével végzett pivotális vizsgálatban a pegfilgrasztim ciklusonkénti egyszeri alkalmazása a filgrasztim napi alkalmazása
(11 napi alkalmazás középértéke) során megfigyeltekhez hasonló mértékben csökkentette a neutropenia tartamát és a lázas neutropenia incidenciáját. A növekedési faktor alkalmazása nélkül a kezelés eredményeként a 4. fokozatú neutropenia 5-7 (középérték) napig tartott, a lázas neutropenia incidenciájának aránya pedig 30-40% volt. Az egyik, 6 mg fix pegfilgrasztim-dózist alkalmazó vizsgálatban (n = 157) a 4. fokozatú neutropenia tartama (középérték) a pegfilgrasztim-csoport esetében 1,8 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,6 nap volt (különbség 0,23 nap, 95% CI –0,15; 0,63). Az egész vizsgálatot nézve a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 13% volt a lázas neutropenia aránya, a filgrasztimmal kezelt betegek 20%-ával szemben (különbség 7%, 95% CI -19%, 5%). Egy második
vizsgálatban (n = 310), melyben testtömeg alapján meghatározott dózist (100 µg/ttkg) alkalmaztak, a
4. fokozatú neutropenia tartama a pegfilgrasztim-csoport esetében 1,7 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,8 nap volt (középérték) (különbség 0,03 nap, 95% CI -0,36, 0,30). A lázas neutropenia összaránya a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 9%, a filgrasztimmal kezelt betegeknél 18% volt (különbség 9%, 95% CI -16,8%, -1,1%).
Egy placebokontrollos, kettős-vak, emlőrákban szenvedő betegek közreműködésével végzett klinikai vizsgálatban vizsgálták a pegfilgrasztim hatását a lázas neutropenia előfordulására, egy olyan kemoterápiás kezelési rend alkalmazását követően, amellyel összefüggésben a lázas neutropenia előfordulása 10-20% (100 mg/m2 docetaxel háromhetente egyszer, 4 cikluson keresztül). A kilencszázhuszonnyolc randomizált beteg mindegyike vagy pegfilgrasztim egyszeri adagját, vagy placebót kapott minden ciklusban kb. 24 órával (azaz a 2. napon) a kemoterápia után. A lázas neutropenia előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% vs. 17%, p < 0,001). A lázas neutropenia diagnózis következtében előfordult hospitalizáció és az iv. antiinfektívumok alkalmazásának előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% vs. 14%, p < 0,001; és 2% vs. 10%, p < 0,001).
Egy kis betegszámú (n = 83), randomizált, kettős-vak, de novo akut myeloid leukaemia kezelésére kemoterápiában részesülő betegek közreműködésével végzett II. fázisú vizsgálatban az indukciós kemoterápia során alkalmazott pegfilgrasztimot (egyszeri 6 mg adagban adva) és filgrasztimot hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban 22 nap volt a súlyos neutropéniából történő felépüléshez szükséges becsült idő mediánja. A hosszú távú kimenetelt nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).
Egy II. fázisú (n = 37), multicentrikus, randomizált, sarcomás gyermekeken végzett nyílt klinikai vizsgálatban a vinkrisztin, doxorubicin és ciklofoszfamid kemoterápiás (VAdriaC/IE) kezelés I. ciklusát követően 100 μg/ttkg pegfilgrasztimot adagolva hosszabb lefolyású súlyos neutropeniát
(neutrofilek < 0,5 × 109) észleltek a fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél (8,9 nap), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közötti gyermekeknél és serdülőknél (6 valamint 3,7 nap) és felnőtteknél. Ezen felül a
lázas neutropenia gyakoribb előfordulását észlelték a fiatal, 0-5 év közötti gyermekeknél (75%), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közötti gyermekeknél és serdülőknél (70%, illetve 33%) és felnőtteknél (lásd 4.8 és 5.2 pont).
A pegfilgrasztim plazma-csúcskoncentrációja egyszeri subcutan alkalmazott dózis alkalmazását követően 16 és 120 óra közötti időszakban alakul ki, és a pegfilgrasztim szérumkoncentrációja a myelosupressiv kemoterápia után a neutropenia tartama alatt konstans marad. A pegfilgrasztim eliminációja a dózis tekintetében nem lineáris; a pegfilgrasztim szérum clearance-e a dózis emelésével csökken. A pegfilgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrophil granulocyták által közvetített clearance-szel ürül, mely magasabb dózisnál telítődik. A pegfilgrasztim szérumkoncentrációja önszabályozó clearance-mechanizmusának megfelelően a neutrophil granulocyták regenerálódását követően gyorsan lecsökken (lásd 1. ábra).
1000
Vizsgálati nap
A szérum pegfilgrasztim-konc. középértéke (ng/ml)
Az abszolút neutrophil szám középértéke (sejt x 109/l)
1. ábra: A pegfilgrasztim szérumkoncentráció középértékének és az abszolút neutrophil számnak (ANSZ) a profilja kemoterápiával kezelt betegeknél 6 mg injekció egyszeri alkalmazását követően
| 100 | |||||||
| Pegfilgrasztim-konc. ANSZ | |||||||
| 100 | 10 | ||||||
| 10 | 1 | ||||||
| 1 | |||||||
| 0,1 | 0,1 | ||||||
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 |
A pegfilgrasztim farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodás a neutrophilek által közvetített clearance miatt várhatóan nem befolyásolja. Egy nyílt, egyszeri adaggal végzett vizsgálatban (n = 31) a vesefunkció károsodás különböző stádiumai, köztük a végstádiumú vesebetegség sem voltak hatással a pegfilgrasztim farmakokinetikájára.
Idősek
Korlátozott adatok szerint a pegfilgrasztim farmakokinetikája idősebb egyéneknél (> 65 év) hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Gyermekek és serdülők
A pegfilgrasztim farmakokinetikáját 37, sarcomás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akik 100 µg/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a VAdriaC/IE kemoterápiás kezelést követően. A legfiatalabb korcsoport (0-5 év közötti gyermekek) átlagos pegfilgrasztim-expozíciója (AUC) (± szórás)
(47,9 ± 22,5 µg×ó/ml) magasabb volt, mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közötti gyermekeké és serdülőké (22,0 ± 13,1 µg×ó/ml, illetve 29,3 ± 23,2 µg×ó/ml) (lásd 5.1 pont). A legfiatalabb korosztály kivételével (0-5 év közötti gyermekek) a gyermekgyógyászati betegeknél az átlagos AUC, azokhoz a magas rizikójú, II-IV stádiumban lévő emlődaganatos felnőtteknél tapasztalthoz volt hasonló, akik
100 µg/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a doxorubicin/docetaxel kemoterápiás kezelést követően (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - ZIEXTENZO 6 MG
Jégecet
Szorbit (E 420)
Poliszorbát 20 (E 432)
Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, különösen nátrium-klorid oldatokkal.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A Ziextenzo egyszeri alkalommal legfeljebb 30 napig tárolható legfeljebb 30 °C-os hőmérsékleten, illetve egyszeri alkalommal legfeljebb 120 órán át kitehető legfeljebb 35 °C-os hőmérsékletnek.
Hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre, és ha nem használják fel, meg kell semmisíteni.
Nem fagyasztható! Ha a Ziextenzo egy alkalommal 24 óránál rövidebb ideig véletlenül fagypont alatti hőmérsékleten volt, az nincs káros hatással stabilitására.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő a külső dobozban tárolandó.
Előretöltött fecskendő (I. típusú üvegből), gumi dugattyú-dugóval (brómbutil gumi, latexmentes), dugattyúrúddal, rozsdamentes acélból készült 29 G-s tűvel és automatikus tűvédővel ellátott gumi tűvédő kupakkal (hőre lágyuló elasztomer, latexmentes).
0,6 ml oldatos injekciót tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Egy db előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban.
Alkalmazás előtt ellenőrizni kell, hogy a Ziextenzo oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Csak a tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldatot szabad beadni.
A heves rázás aggregálja a pegfilgrasztimot és biológiailag inaktívvá teszi azt.
Hagyja, hogy az előretöltött fecskendő alkalmazás előtt 15-30 perc alatt szobahőmérsékletűre melegedjen.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.