Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DIPTIVIL 50 MG
A vildagliptin 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
monoterápiaként olyan betegeknél, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok vagy az intolerancia miatt nem alkalmazható.
-
más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1pontban).
Adagolás
Felnőttek
Monoterápiaként, metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi dózisa 100mg, amelyből 50mg reggel és 50mg este alkalmazandó.
Ha egy szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazzák, a vildagliptin ajánlott dózisa 50mg, naponta egyszer, reggel alkalmazva. Ennél a betegcsoportnál a napi 100mg vildagliptin nem volt hatásosabb, mint a napi egyszeri 50mg vildagliptin.
Ha a vildagliptint egy szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazását kell mérlegelni.
100mg-ot meghaladó dózisok alkalmazása nem javasolt.
Amennyiben a Diptivil egy dózisa kimarad, akkor azt a betegnek be kell vennie, amint eszébe jut. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni.
A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Idősek (≥65év)
Időseknél nem szükséges módosítani a dózist (lásd még 5.1 és 5.2pont).
Vesekárosodás
Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥50ml/perc) nem szükséges módosítani a dózist. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease ‑ ESRD) szenvedő betegeknél a Diptivil ajánlott dózisa naponta egyszer 50mg (lásd még 4.4, 5.1 és 5.2pont).
Májkárosodás
A Diptivil-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A Diptivil alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél (<18év). A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (<18év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Diptivil étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános
A Diptivil nem helyettesíti az inzulint az inzulin-kezelésre szoruló betegeknél. A Diptivil nem alkalmazható 1-es típusú diabeteses betegeknél, vagy diabeteses ketoacidózis kezelésére.
Vesekárosodás
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a Diptivil-t ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2pont).
Májkárosodás
A Diptivil-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.2 és 5.2pont).
Májenzimek monitorozása
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezekben az esetekben a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, nem voltak klinikai következmények, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Diptivil-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Diptivil-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, javasolt a Diptivil-kezelés leállítása.
Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Diptivil alkalmazását abba kell hagyni.
A Diptivil-kezelés leállítását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Diptivil-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Szívelégtelenség
A New York Heart Association (NYHA) I–III-as funkcionális stádiumába tartozó betegeknél történő, vildagliptinnel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin-kezelés nem járt a balkamra-funkcióban bekövetkező változással, vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III-as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek (lásd még 5.1pont).
Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin-kezeléséről, így a vildagliptin alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.
Bőrbetegségek
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a diabeteses betegek bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy a fekélyképződés monitorozása javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását összefüggésbe hozták az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis igazolásra kerül, a vildagliptin-kezelést nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazása mérlegelhető.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A vildagliptin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közt kialakuló kölcsönhatások valószínűsége alacsony. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és glibenklamiddal
Az ezen orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.
Digoxin (P-glikoprotein-szubsztrát), warfarin (CYP2C9-szubsztrát)
Az egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjánál azonban ezt eddig nem állapították meg.
Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal
Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, pl. a tiazidok, a kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és a szimpatomimetikumok.
Terhesség
A vildagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Emberre nézve a potenciális kockázat nem ismert. Humán adatok hiányában a Diptivil nem alkalmazható terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Diptivil nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
Termékenység
A vildagliptinnel humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
Biztonságossági adatokat összesen 5451 olyan betegről gyűjtöttek, akik 100mg-os napi dózisban (naponta kétszer 50mg) kaptak vildagliptint legalább 12hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 4622beteg kapott vildagliptint monoterápiában, 829beteg pedig placebót.
Ezekben a vizsgálatokban a nemkívánatos események többnyire enyhék és átmenetiek voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, az etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. Beszámoltak hypoglykaemiáról olyan betegeknél, akik vildagliptint kaptak szulfonilureával és inzulinnal egyidejűleg, valamint akut pancreatitis kockázatáról vildagliptin alkalmazásakor (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000– <1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat Kontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint monoterápiában vagy kiegészítő kezelés formájában kapó betegeknél
| Szervrendszeri kategória – mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nasopharyngitis | nagyon gyakori |
| Felső légúti fertőzés | gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Hypoglykaemia | nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szédülés | gyakori |
| Fejfájás | gyakori |
| Remegés | gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Homályos látás | gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Székrekedés | gyakori |
| Hányinger | gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | gyakori |
| Hasmenés | gyakori |
| Hasi fájdalom, beleértve a gyomortáji fájdalmat is | gyakori |
| Hányás | gyakori |
| Flatulencia | nem gyakori |
| Pancreatitis | ritka |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Hepatitis | nem ismert* |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Hyperhidrosis | gyakori |
| Bőrkiütés | gyakori |
| Pruritus | gyakori |
| Dermatitis | gyakori |
| Urticaria | nem gyakori |
| Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve | nem ismert* |
| Cutan vasculitis | nem ismert* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Arthralgia | gyakori |
| Myalgia | gyakori |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Erectilis dysfunctio | nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Asthenia | gyakori |
| Perifériás oedema | gyakori |
| Kimerültség | nem gyakori |
| Hidegrázás | nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények | nem gyakori |
| Testtömeg-növekedés | nem gyakori |
* A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.
Egyes kiválasztottmellékhatásokleírása
Májkárosodás
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszeri 50mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszeri 50mg vildagliptin esetén 0,3%, az összes komparátor esetén pedig 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
Angiooedema
Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint angiotenzin-konvertáló enzim-gátlóval (ACE-gátlóval) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin, és 16% placebo esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600mg‑os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin-foszfokináz (CK), GOT (ASAT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Kezelés
Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY151) eltávolítható hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - DIPTIVIL 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATCkód: A10BH02
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület, potens és szelektív DPP-4 inhibitor.
Hatásmechanizmus
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4-aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű fehérje-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Farmakodinámiás hatások
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50–100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-bétát (Homeostasis Model Assessment–beta), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.
Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.
Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin/glükagon arány hyperglykaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Több mint 15000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktív kontrollos, több mint 2évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000beteg napi egyszer 50mg vagy napi kétszer 50mg, vagy napi egyszer 100mg vildagliptint kapott. Több mint 5000férfi és több mint 4000nő kapott napi 50mg vagy 100mg vildagliptint. A napi egyszer 50mg vagy napi 100mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900beteg volt 65éves vagy annál idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.
Összességében, a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végpontjáig mért HbA1c klinikailag releváns csökkenése alapján a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, javította a glykaemiás kontrollt (lásd 2.táblázat).
A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés mértéke a vildagliptin alkalmazásakor nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük.
Egy 52hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50mg) –1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2g/nap értékig emelték) –1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointestinalis mellékhatások incidenciája.
Egy 24hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin alkalmazásakor –1,20%, a roziglitazon alkalmazásakor –1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6kg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (–0,3kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%).
Egy két évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,5% volt a vildagliptin és –0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptin alkalmazása kevesebb hypoglykaemiás eseménnyel járt (0,7%), mint a gliklazid alkalmazása (1,7%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése –0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és –1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellett pioglitazont kaptak, +1,9kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellett vildagliptint kapóknál +0,3kg-os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,4% volt a metformin mellett adott vildagliptin, és –0,5% volt a metformin mellett adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin alkalmazásakor –0,2kg, míg a glimepirid alkalmazásakor +1,6kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, továbbá a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%), és –0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI: [–0,11]–0,20). A vildagliptin alkalmazásakor a testtömegváltozás +0,1kg, míg a gliklazid alkalmazásakor a testtömeg-növekedés +1,4kg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg-ra, vagy naponta kétszer 50mg/1000mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin –1,82%-kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin –1,61%-kal, a naponta kétszer 1000mg metformin –1,36%-kal és a naponta kétszer 50mg vildagliptin –1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.
Egy 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos (n=294) vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (n=221) betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedők 68,8%-át, illetve 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis 56egység és 51,6egység volt). A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség –0,53% volt). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség –0,56% volt).
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés ‑0,76% volt.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés –0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben –0,63% és –0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4%, a placebocsoportban pedig 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (–0,7kg).
Egy másik 24hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően kontrollálva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (22,9%), mint a placebocsoportban (29,6%).
Egy 52hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I–III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (left-ventricular ejection fraction; LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16.héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7%, a placebocsoportban pedig 5,6% volt.
A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (n=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, n=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (relatív hazárd [95%-os CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c‑érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429beteg) volt a kombinációs, és 62,1% (614beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlagosan 50hetes, a komparátorok esetében átlagosan 49hetes) időtartamú, III. és IV.fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események metaanalízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardialis infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív- és placebokomparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61–1,11]). A vildagliptin-csoport 9599betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE-komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség-eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI: 0,68–1,70).
2.táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)
| Vizsgálat | Átlagos kiindulási HbA1c (%) | A HbA1c átlagos változása a 24.héten, a kiindulási értékhez viszonyítva | A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24.héten(95%-os CI) |
| Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok | |||
| 2301.számú vizsgálat: napi kétszer 50mg vildagliptin (n=90) | 8,6 | –0,8 | –0,5* (–0,8; –0,1) |
| 2384.számú vizsgálat: napi kétszer 50mg vildagliptin (n=79) | 8,4 | –0,7 | –0,7* (–1,1; –0,4) |
| * p<0,05 a placebóhoz viszonyítva | |||
| Kiegészítő/kombinációs terápiás vizsgálatok | |||
| Vildagliptin napi kétszer 50mg+metformin (n=143) | 8,4 | –0,9 | –1,1* (–1,4; –0,8) |
| Vildagliptin napi 50mg+glimepirid (n=132) | 8,5 | –0,6 | –0,6* (–0,9; –0,4) |
| Vildagliptin napi kétszer 50mg+pioglitazon (n=136) | 8,7 | –1,0 | –0,7* (–0,9; –0,4) |
| Vildagliptin napi kétszer 50mg+metformin+glimepirid (n=152) | 8,8 | –1,0 | –0,8* (–1,0; –0,5) |
| * p<0,05 a placebóhoz+komparátorhoz viszonyítva | |||
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Felszívódás
Éhgyomorra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma-csúcskoncentráció 1,7óra elteltével mérhető. Az étel kismértékben, 2,5órára nyújtja a plazma-csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatja meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71liter, ami extravaszkuláris eloszlásra utal.
Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vesemikroszómákból nyert invitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptin hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett invivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP450-enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. Invitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP450-enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.
Elimináció
14C-izotóppal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz-plazma-értéke 41l/óra, renalis clearance-értéke pedig 13l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő-függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
Különleges betegcsoportok
Nem
Az életkor és a BMI (testtömegindex) széles tartományába tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a beteg neme.
Idősek
Egészséges időseknél (≥70év) a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100mg dózis) 32%-kal nőtt, míg a plazma-csúcskoncentráció a fiatal (18–40éves) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a beteg életkora.
Májkárosodás
A májkárosodásnak a vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child–Pugh-pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (6ponttól [közepes] 12pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció mértéke 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos fokú májkárosodás esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.
Vesekárosodás
Egy ismételt adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő (enyhe: 50–<80ml/perc, közepesen súlyos: 30–<50ml/perc és súlyos: <30ml/perc) betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.
A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-értéke az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4-szeresére, 1,7‑szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-értéke az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7‑szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél észlelthez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2–3-szor magasabbak voltak, mint a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4órával kezdett művesekezelés 3–4óra alatt 3%-ot).
Rassz
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - DIPTIVIL 50 MG
laktóz
mikrokristályos cellulóz
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
magnézium-sztearát
7db, 14db, 28db, 30db, 56db, 60db, 90db, 112db, 180db vagy 336db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban;
vagy
336db tabletta (3doboz 112db tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.