APIXABAN GRINDEKS 5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - APIXABAN 5 MG
Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75év vagy annál idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium≥II).
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4pontban).
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortól, betöltött 18éves korig.
Adagolás
Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF)szenvedő felnőtt betegeknél
Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 5mg, szájon át alkalmazva.
Dóziscsökkentés
Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő fennáll: életkor≥80év, testtömeg≤60kg vagy a szérumkreatinin-szint ≥1,5mg/dl (133mikromol/l).
A kezelést hosszú távon kell folytatni.
MVT kezelése, PE kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt, VTE treatment, vénás thromboembolia kezelése) felnőtteknél
Az apixabán javasolt dózisa akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10mg az első 7napon, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (például nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.
MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzésére a naponta kétszer 2,5mg-os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1.táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).
1.táblázat:Ajánlottadagolás(VTEt)
| Adagolási rend | Maximális napi dózis | |
| MVT vagy PE kezelése | naponta 2×10mg az első 7napon | 20mg |
| utána naponta 2×5mg | 10mg | |
| MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzése, MVT vagy PE 6hónapig tartó kezelésének befejezése után | naponta 2×2,5mg | 5mg |
A kezelés teljes időtartamát egyénileg kell meghatározni a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően (lásd 4.4pont).
A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól, betöltött 18éves korig) legalább 5napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1pont).
Az apixabán adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixabán javasolt dózisát a≥35kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2.táblázat mutatja be.
2.táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35kg-os gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális véralvadásgátló kezelés után)
| 1–7.nap | 8.napon és azután | |||
| Testtömeg (kg) | Adagolási rend | Maximális napi dózis | Adagolási rend | Maximális napi dózis |
| ≥35 | naponta 2×10mg | 20mg | naponta 2×5mg | 10mg |
<35kg-os gyermekek és serdülők kezelése esetén olvassa el más forgalomban lévő, apixabánt tartalmazó, eltérő gyógyszerformájú (granulátum felnyitásra szánt kapszulában vagy bevont granulátum tasakban) készítmények alkalmazási előírását.
A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4pont).
Kihagyott dózisfelnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél
A kihagyott reggeli dózist azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti dózissal együtt is. A kihagyott esti dózist csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két dózist a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.
Átállítás
A kezelés parenterális antikoagulánsokról apixabán tablettára (és fordítva) történő átállítását a következő előírt dózis beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
Átállítás K-vitamin-antagonista-kezelésrőlapixabánra
Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről apixabára állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az apixabát akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) értéke <2.
Átállításapixabánról K-vitamin-antagonista-kezelésre
Amikor a betegeket apixabánról K-vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin-antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2napig folytatni kell az apixabán alkalmazását. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista 2napig történő, egyidejű alkalmazása után az apixabán következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR értéke eléri a ≥2-t.
Gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).
NVPF– A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dóziscsökkentés kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).
Vesekárosodás
Felnőttek
Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:
-
MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont);
-
stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva dóziscsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum-kreatininszint ≥1,5mg/dl (133mikromol/l) és életkoruk ≥80év vagy testtömegük ≤60kg. (Lásd feljebb Dóziscsökkentés). A dóziscsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2pont):
-
MVT kezelésére, PE kezelésére, illetve MVT és PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;
-
stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabán-dózist kell kapniuk.
Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozottan rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2pont) alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).
Májkárosodás
Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) körültekintéssel kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).
A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)/glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy az összbilirubin szintje elérte vagy meghaladta a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Az apixabán-terápia megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Az apixabán alkalmazását nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Testtömeg
VTEt – A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2pont).
NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dóziscsökkentés kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2pont elején).
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg szerinti, fix adagolási renden alapul (lásd 4.2pont).
Nemek
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)
Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).
Kardioverzión áteső betegek
Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.
A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (például transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését az érvényes egészségügyi irányelvekkel összhangban.
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést apixabánnal kezdik, naponta kétszer 5mg-ot kell adni legalább két és fél napon keresztül (5egyszeri dózis) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri dózis) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).
Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5dózis apixabánt, 10mg telítő dózist kell kapnia, majd ezt követően naponta kétszer 5mg-ot. Az adagolást 5mg telítő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A telítő dózist legalább 2órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1pont).
A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésére vonatkozó érvényben lévő ajánlásokat.
Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek
NVPF-ben szenvedő betegeknél az apixabán ajánlott dózisával végzett kezelésre vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS-ben szenvedő és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28napos kortól betöltött 18éves korig) esetében kizárólag a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációkban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1pont). Ezért az Apixaban Grindeks alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól betöltött 18éves korig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.
Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél
Szájon át történő alkalmazásra.
Az Apixaban Grindeks-et étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, vízzel kell bevenni.
Azon betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Apixaban Grindeks tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, 50mg/ml-es (5%-os) glükóz vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, amit azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Apixaban Grindeks tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2pont).
A porrá tört Apixaban Grindeks tabletták vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4órán keresztül stabilak.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
-
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).
-
Léziók vagy olyan állapotok, amelyek nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis, vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
-
Bármilyen más antikoaguláns gyógyszerrel, például nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), ha a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5pont).
Haemorrhagia kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Körültekintően ajánlott alkalmazni fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9pont).
Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa-faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1pont).
Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem értékelték (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombin komplex koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa-faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4-faktoros PCC készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabánt szedő gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.
Kölcsönhatás haemostasist befolyásoló más gyógyszerekkel
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.
Más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása műtét után nem javasolt (lásd 4.5pont).
Pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél egy vagy két gyógyszer kombinálásával thrombocytaaggregáció-gátló kezelés indokolt, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.
Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az apixabánt acetilszalicilsavval egyidejűleg alkalmazva az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növekedett a nagyfokú vérzés kockázata, a warfarinnal kezelt betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra nőtt a vérzés kockázata. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott (2,1%) volt (lásd 5.1pont).
Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk (ACS) volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K-vitamin-antagonista) 6hónapig. Az acetilszalicilsavval történő együttes alkalmazás évente 16,4%-ról 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben pitvarfibrillációban nem szenvedő, nagy kockázatú, akut coronaria szindrómán átesett, többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségekkel jellemezhető betegek acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.
Thrombolyticus gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére
Az apixabánt szedő betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a thrombolyticus gyógyszerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5pont).
Műbillentyűvel élő betegek
Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát műbillentyű-beültetésen átesett, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Az apixabán alkalmazását nem vizsgálták műbillentyűvel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.
Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct Acting Oral Anticoagulant, DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegeknél a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával járhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.
Műtét és invazív beavatkozások
Közepes vagy jelentős vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán alkalmazását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.
Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán alkalmazását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus a helye, és könnyen kontrollálható.
Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.
Az invazív eljárás vagy sebészi beavatkozás után az apixabánt a lehető leghamarabb újra kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai állapot lehetővé teszi, és az adekvát haemostasist elérték (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).
Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).
A kezelés átmeneti felfüggesztése
Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a betegeket a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni a terápiás hibákat, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést újra el kell kezdeni, amilyen hamar csak lehet.
Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio
Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbalis/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, ami hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával, vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket legalább 5órával az apixabán első dózisának beadása előtt el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag-dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.
Nincs klinikai tapasztalat az apixabán kezelésre vonatkozóan tartósan bentmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéter alkalmazásakor. Abban az esetben, ha erre van szükség, az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20–30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisának beadása és a katéter kihúzása között, és legalább egy dózist ki kell hagyni a katéter eltávolítása előtt. Az apixabán következő dózisát legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád fennállásakor alkalmazzák.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt szedő gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú, parenterális antikoaguláns alkalmazását.
Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek
A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán alkalmazása nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.
Aktív daganatos betegek
Az aktív daganatos betegeknél mind a vénás tromboembolia, mind a vérzéses események kockázata nagy lehet. Amennyiben daganatos betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT vagy PE kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd még 4.3pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Felnőttek
A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) MVT-kezelésére, PE-kezelésére, az MVT és PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).
Stroke és szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15–29ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133mikromol/l), ami ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel jár, kisebb dózist, naponta kétszer 2,5mg apixabánt kell kapniuk (lásd 4.2pont).
Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért számukra az apixabán nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabánt nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2pont).
Idősek
Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2pont).
Ezen kívül, a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatossággal kell alkalmazni.
Testtömeg
A kis testtömeg (<60kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az apixabán alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2pont).
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) az apixabánt óvatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).
Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a GPT/GOT májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5-szerese volt. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban körültekintően kell alkalmazni (lásd 5.2pont). Az apixabán alkalmazásának elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló gyógyszerekkel
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP3A4-et és P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (például ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont), vagy ennél is nagyobbra, ha egyéb olyan tényezők is fennállnak, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (például súlyos fokú vesekárosodás).
Nem állnak rendelkezésre adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5pont).
Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal
Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.
Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg CYP3A4 és P-gp erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):
-
stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt óvatossággal kell alkalmazni;
-
MVT kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.
Nem állnak rendelkezésre adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5pont)
Laboratóriumi paraméterek
A véralvadási vizsgálatokat – például prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).
Segédanyagokra vonatkozó információk
Az Apixaban Grindeks laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
CYP3A4- és P-gp-inhibitorok
Az apixabán együttes alkalmazása ketokonazollal (naponta egyszer 400mg), ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres, átlagos Cmax‑értékének pedig 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek nem tekinthetők a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorának (például amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózisának módosítására egyidejű CYP3A4 és P-gp nem erős inhibitoraival végzett kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), ami a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres, Cmax-értékének pedig 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén (egyszeri 500mg), ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, Cmax-értékének pedig 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, Cmax-értékének pedig 1,3-szeres növekedését idézte elő.
CYP3A4- és P-gp-induktorok
Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os, Cmax-értékének pedig 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal (például fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival kapnak szisztémás kezelést, az apixabánt óvatossággal kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.
Az apixabán nem javasolt MVT és PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4pont).
Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroidgyulladáscsökkentők (NSAID-ok)
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3pont).
Az enoxaparin (40mg egyszeri dózis) apixabánnal (5mg egyszeri dózis) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.
Az apixabán napi egyszeri 325mg acetilszalicilsavval történő együttes alkalmazása során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.
Az I.fázisú vizsgálatokban az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy a naponta egyszer adott 75mg klopidogrel és 162mg acetilszalicilsav kombinációja, illetve a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) nem járt a referens vérzési idő vagy a thrombocytaaggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) emelkedést mutató eredményei az önmagában adott apixabán hatásaival voltak összhangban.
A P-gp-t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, és Cmax‑értékének pedig 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.
A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemzően növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).
Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (például GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek az apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10mg apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, Cmax‑értéke pedig 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10mg apixabán 40mg famotidinnel történő együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax‑értékeire.
Az apixabán hatása más gyógyszerekre
Invitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma-csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 >45mikroM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 >20mikroM) enzim aktivitására. Az apixabán 20mikroM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, amelyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.
Az alábbiakban részletezett, egészséges egyénekkel végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.
Digoxin
Apixabán (naponta egyszer 20mg) és a P-gp-szubsztrát digoxin (naponta egyszer 0,25mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC- vagy Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát-transzportot.
Naproxén
Az apixabán (10mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem volt semmilyen hatással a naproxén AUC- vagy Cmax-értékére.
Atenolol
Az apixabán (10mg) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.
Orvosi szén
Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.
A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.
Terhesség
Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).
Az apixabán nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az apixabán biztonságosságát 7, III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban átlagosan 20napos, több mint 11000beteg a NVPF vizsgálatokban átlagosan 1,7éves, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).
Gyakori mellékhatás volt a vérzés, a contusio, az epistaxis és a haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).
Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán alkalmazása mellett évente 0,76% volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán alkalmazása mellett évente 0,18%volt.
A VTEt vizsgálatokban az apixabánnal összefüggő, vérzéssel járó mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), az NVPF és a VTEp vagy VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól, betöltött 18éves korig).
A 3.táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.
3.táblázat:Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
| Szervrendszeri kategóriák | Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (NVPF) | MVT és PE kezelése, valamint az MVT és PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél | VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól, betöltött 18éves korig) |
| Vérképzőszerviésnyirokrendszeribetegségekéstünetek | |||
| Anaemia | gyakori | gyakori | gyakori |
| Thrombocytopenia | nem gyakori | gyakori | gyakori |
| Immunrendszeribetegségekéstünetek | |||
| Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori ‡ |
| Pruritus | nem gyakori | nem gyakori* | gyakori |
| Angiooedema | nem ismert | nem ismert | nem ismert |
| Idegrendszeribetegségekéstünetek | |||
| Agyvérzés† | nem gyakori | ritka | nem ismert |
| Szembetegségekésszemészetitünetek | |||
| Szemvérzés (beleértve a conjunctivális vérzést is) | gyakori | nem gyakori | nem ismert |
| Érbetegségekéstünetek | |||
| Vérzés, haematoma | gyakori | gyakori | gyakori |
| Hypotensio (beleértve a beavatkozás okozta hypotensiót is) | gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Intraabdominalis vérzés | nem gyakori | nem ismert | nem ismert |
| Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek | |||
| Epistaxis | gyakori | gyakori | nagyon gyakori |
| Haemoptoe | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert |
| Légúti vérzés | ritka | ritka | nem ismert |
| Emésztőrendszeribetegségekéstünetek | |||
| Hányinger | gyakori | gyakori | gyakori |
| Gastrointestinalis vérzés | gyakori | gyakori | nem ismert |
| Aranyeres vérzés | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert |
| Szájüregi vérzés | nem gyakori | gyakori | nem ismert |
| Haematochezia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Rectalis vérzés, fogínyvérzés | gyakori | gyakori | gyakori |
| Retroperitonealis vérzés | ritka | nem ismert | nem ismert |
| Máj-ésepebetegségek,illetvetünetek | |||
| Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérum-bilirubinszint | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint | gyakori | gyakori | Nem ismert |
| Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint | nem gyakori | gyakori | gyakori |
| Abőrésabőralattiszövetbetegségeiéstünetei | |||
| Bőrkiütés | nem gyakori | gyakori | gyakori |
| Alopecia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Erythema multiforme | nem ritka | nem ismert | nem ismert |
| Cutan vasculitis | nem ismert | nem ismert | nem ismert |
| Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei | |||
| Izomvérzés | ritka | nem gyakori | nem ismert |
| Vese-éshúgyútibetegségekéstünetek | |||
| Haematuria | gyakori | gyakori | gyakori |
| Antikoagulánssal kapcsolatos nephropathia | nem ismert | nem ismert | nem ismert |
| Anemiszervekkelésazemlőkkelkapcsolatosbetegségekéstünetek | |||
| Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés | nem gyakori | gyakori | nagyon gyakori§ |
| Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók | |||
| Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert |
| Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei | |||
| Occult vér pozitivitás | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert |
| Sérülés,mérgezésésabeavatkozássalkapcsolatosszövődmények | |||
| Suffusio | gyakori | gyakori | gyakori |
| Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Traumás vérzés | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert |
*A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.
†Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket is).
‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.
§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.
Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származó occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétől függően változhatnak (lásd 4.4és 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabán biztonságosságát egy I.fázisú és három II/III.fázisú klinikai vizsgálatban, 970beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80nap expozícióval (lásd 5.1pont). A betegek testtömeg alapján beállított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.
Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28napostól betöltött 18éves korig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.
Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).
Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), a kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), a túlérzékenységet és az anaphylaxiát (gyakori), a pruritust (gyakori), a hypotoniát (gyakori), a haematocheziát (gyakori), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), az alopeciát (gyakori) és a beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzamináz-szinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, például sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa-faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4pont).
Egészséges felnőttekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3–7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy 50mg naponta egyszer 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.
Egészséges felnőtteknél 2 és 6órával egy 20mg-os apixabán-dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal, illetve 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4óráról 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.
Az apixabán egyszeri, 5mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.
Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoaguláns hatás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer az Xa-faktor-inhibitorok aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa-faktor alkalmazása is mérlegelhető. Egészséges egyénekkel végzett thrombinképződési tesztben beálló változásokkal kimutatták az apixabán farmakodinámiás hatásainak visszafordulását, ami az infúzió végén nyilvánvaló volt, és a 30perces 4-faktoros PCC infúzió kezdetétől számított 4órán belül elérte a kiindulási értékeket. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4-faktoros PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa-faktor történő alkalmazásával kapcsolatban apixabánt szedő betegeknél. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa-faktor ismételt adása és a dózis módosítása.
Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, rothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) alkalmazása vagy rekombináns VIIa-faktor alkalmazása is mérlegelhető.
Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, megfontolandó egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.
Farmakológiai tulajdonságok - APIXABAN 5 MG
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa-faktor-inhibitorok, ATC kód: B01AF02
Hatásmechanizmus
Az apixabán a Xa-faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa-faktort és a prothrombináz-aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocytaaggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa-faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.
Farmakodinámiás hatások
Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa-faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa-faktor-gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombinidőt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastinidőt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.
Az apixabán Xa-faktor-ellenes aktivitást (anti-Factor Xa activity, AXA) is mutat, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa‑faktor-ellenes vizsgálati szett (kit) esetén is jelentkező Xa-faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, bár az eredmények szettenként változnak. Felnőttek klinikai vizsgálatából származó adatok kizárólag a Rotachrom® Heparin kromogén teszttel állnak rendelkezésre. A Xa-faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma-csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa-faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris.
A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa-faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa-faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.
Az alábbi, 4.táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) várható apixabán-koncentrációt és Xa-faktor-ellenes aktivitást mutatja a felnőttekre vonatkozó indikációkban. Nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7-szeres ingadozást mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére apixabánt szedő betegeknél az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.
4.táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) várható apixabán-koncentráció és Xa-faktor-ellenes aktivitás
| apixabánCmax(ng/ml) | apixabán Cmin (ng/ml) | apixabánmaximális Xa‑faktor-ellenes aktivitás (NE/ml) | apixabánminimális Xa‑faktor-ellenes aktivitás (NE/ml) | |
| medián [5; 95 percentilis] | ||||
| A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF | ||||
| 2,5mg naponta kétszer* | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5mg naponta kétszer | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) | ||||
| 2,5mg naponta kétszer | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5mg naponta kétszer | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10mg naponta kétszer | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
*Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt, és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.
Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa-faktor-teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.
Gyermekek és serdülők
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA® Liquid Anti-Xa apixabán-tesztet alkalmazták. Ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és a Xa-faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa-faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.
A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥35kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között változott, ami megfelel a Cmin,ss 30,3 (22) ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥35kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között változott, ami megfelel a Cmin,ss 71,3 (61,3) ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥35kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között változott, ami megfelel a Cmin,ss 50 (54,5) ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.
A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa-faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nemvalvulárispitvarfibrillációban (NVPF)szenvedő betegeknél
Összesen 23799felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11927beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél egy vagy több további kockázati tényező is fennáll, mint például:
-
korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA),
-
életkor ≥75év,
-
hypertonia,
-
diabetes mellitus,
-
tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).
ARISTOTLE vizsgálat
Az ARISTOTLE vizsgálatban összesen 18201felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5mg (vagy a kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [4,7%], lásd 4.2pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0–3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.
A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció prevenciója elsődleges végpontban (lásd 5.táblázat).
5.táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban
| apixabán n=9120n (%/év) | warfarin n=9081n (%/év) | relatív hazárd (95%-os CI) | p-érték | |
| Stroke vagy szisztémás embolizáció | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Stroke | ||||
| Ischaemiás vagy nem meghatározott | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Haemorrhagiás | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Szisztémás embolizáció | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR2–3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) 66% volt.
Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR felső kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38; 1,40).
A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint vizsgálták. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikáns szuperioritást értek el (lásd 6.táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.
6.táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban
| apixabánn=9088n (%/év) | warfarinn=9052n (%/év) | relatív hazárd(95%-os CI) | p-érték | ||
| Vérzéses végpontok | |||||
| Nagyfokú* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 | |
| Végzetes kimenetelű | 10 (0,06) | 37 (0,24) | |||
| Intracranialis | 52 (0,33) | 122 (0,80) | |||
| Nagyfokú + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68(0,61; 0,75) | <0,0001 | |
| Összes | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 | |
| Egyéb végpontok | |||||
| Összmortalitás | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 | |
| Myocardialis infarctus | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | ||
*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.
† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés (Clinically Relevant Non-Major).
Az ARISTOTLE vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya az apixabán esetében 1,8%, a warfarin esetében pedig 2,6% volt.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetében a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.
Az ISTH definíciója szerinti súlyos gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin-kezelés mellett.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a súlyos vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.
AVERROES vizsgálat
Az AVERROES vizsgálatba összesen 5598felnőtt beteget randomizáltak, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5mg (vagy a kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [6,4%], lásd 4.2pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint naponta egyszeri 81mg-os (64%), 162mg-os (26,9%), 243mg-os (2,1%) vagy 324mg-os (6,6%) dózisban adták. A betegek átlagosan 14hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9év, az átlagos CHADS2-pontszám 2,0 volt, és a betegek 13,6%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.
Az AVERROES vizsgálatban a K-vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége, vagy annak valószínűleg nem lehetséges elérése (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám=1 és az orvos nem javasolta a K‑vitamin-antagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K‑vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).
A független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az AVERROES vizsgálatot idő előtt leállították, mert elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.
Az AVERROES vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő leállításának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.
A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikáns szuperioritást mutatott a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenciója elsődleges végpontban (lásd 7.táblázat).
7.táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban
| apixabán n=2807n (%/év) | acetilszalicilsav n=2791n (%/év) | relatív hazárd (95%-os CI) | p-érték | |
| Stroke vagy szisztémás embolizáció* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 |
| Stroke | ||||
| Ischaemiás vagy nem meghatározott | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Haemorrhagiás | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Szisztémás embolizáció | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Myocardialis infarctus | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Vascularis eredetű halál | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Összmortalitás† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
*A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.
†Másodlagos végpont.
A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 8.táblázat).
8.táblázat: Vérzéses események pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az AVERROES vizsgálatban
| apixabánn=2798n (%/év) | acetilszalicilsavn=2780n (%/év) | relatív hazárd(95%-os CI) | p-érték | |
| Nagyfokú* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Végzetes kimenetelű, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intracranialis, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Nagyfokú + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Összes | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.
†Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.
NVPF-betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással
Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614felnőtt NVPF-beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI‑t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló-kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.
A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14nappal randomizálták napi kétszer 5mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc-pontszám >2 volt, és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám >3 volt. A K-vitamin-antagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR (time in therapeutic range) alatt eltöltött idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.
Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6.hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,580,82; 2-oldalas p<0,0001 a non-inferioritás és p <0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt az apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6.hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88; 95%-os CI: 1,58‑2,23; 2-oldalas p <0,0001).
Számszerűsítve, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.
Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.
Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) fordult elő.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.
Kardioverzióban részesülő betegek
Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48órája kaptak előkezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében.
Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5dózis, napi kétszeri 5mg-os apixabán után (vagy napi kétszeri 2,5mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2pont]), illetve legalább 2órával egy 10mg-os telítő dózist követően (vagy 5mg telítő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán-csoportban 342beteg kapott telítő dózist (331beteg kapott 10mg-os dózist és 11beteg kapott 5mg-os dózist).
Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n=753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban (n=747; relatív kockázat 0,00; 95%-os CI: 0,00, 0,64). Bármilyen okból bekövetkező elhalálozás az apixabán-csoportban 2betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig 1betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.
Az apixabán-csoportban 3betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6betegnél (0,83%) és 13betegnél (1,80%) fordultak elő.
Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban kardioverzió esetén.
MVT kezelése, PE kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
A felnőttekre vonatkozó klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6–12hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, melyet tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.
AMPLIFY vizsgálat
Az AMPLIFY vizsgálatba összesen 5395felnőtt beteget randomizáltak 7napig tartó, naponta kétszer 10mg peros apixabán kezelésre, amit 6hónapig naponta kétszer 5mg peros apixabán követett, vagy pedig legalább 5napig tartó (amíg az INR ≥2), naponta kétszer 1mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6hónapig tartó peros warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0–3,0) végzett kezelésre.
Az átlagéletkor 56,9év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE-eseménye.
A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0–3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE-események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39–1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.
A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán non-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 9.táblázat).
9.táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei
| apixabánn=2609n (%) | enoxaparin/warfarinn=2635n (%) | relatív kockázat(95%-os CI) | |
| VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| MVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| VTE vagy összmortalitás | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| VTE vagy CV eredetű halálozás | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| VTE, VTE-vel összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
-
Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték <0,0001).
Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE (relatív kockázat 0,9; 95%-os CI [0,5; 1,6]) vagy MVT (relatív kockázat 0,8; 95%-os CI F0,5; 1,3]) miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparinkezelés szerint – általában konzisztens volt.
Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin (relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum [0,17; 0,55], p‑érték<0,0001) (lásd 10.táblázat).
10.táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzéskre vonatkozó eredményei
| Apixabánn=2676n (%) | Enoxaparin/ Warfarinn=2689n (%) | Relatív kockázat(95%-os CI) | |
| Nagyfokú | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Nagyfokú + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Kisfokú | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Összes | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt, nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés kialakulása általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti, nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6-nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.
AMPLIFY-EXT vizsgálat
Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482felnőtt beteget randomizáltak 12hónapig tartó, naponta kétszer 2,5mg peros apixabán kezelésre, naponta kétszer 5mg peros apixabán kezelésre vagy placebóra, a 6–12hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.
Az átlagéletkor 56,7év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.
A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 11.táblázat).
11.táblázat: Az AMPLIFY EXT vizsgálat hatásossági eredményei
| apixabán | apixabán | placebo | relatív kockázat (95%-os CI) | ||
| 2,5mg(n=840) | 5,0mg(n=813) | (n=829) | apixabán 2,5mgvs. placebo | apixabán 5,0mgvs. placebo | |
| n (%) | |||||
| Ismételt VTE vagy összmortalitás | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40)¥ | 0,19 (0,11; 0,33)¥ |
| MVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Összmortalitás | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| Ismételt VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
| Ismételt VTE vagy CV eredetű halálozás | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| Nem halálos MVT† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
| Nem halálos PE† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ p-érték <0,0001
-
Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).
† Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.
Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban, így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.
Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán-dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 12.táblázat).
12.táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzésekre vonatkozó eredményei
| apixabán | apixabán | placebo | relatív kockázat (95%-os CI) | ||
| 2,5mg(n=840) | 5,0mg(n=811) | (n=826) | apixapán 2,5mgvs. placebo | apixabán 5,0mgvs. placebo | |
| n (%) | |||||
| Nagyfokú | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
| Nagyfokú + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
| Kisfokú | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
| Összes | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő.
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól betöltött 18éves korig)
A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137beteg az 1.korcsoportba (12–<18év), 44beteg a 2.korcsoportba (2–<12év), 32beteg a 3.korcsoportba (28nap–<2év) és 4beteg a 4.korcsoportba (születés–<28nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, a szokásos antikoaguláns kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5)nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7napon belül). A betegeket 2:1arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján korrigált dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10mg telítő dózisnak 7napig, amit napi kétszer 5mg követett), vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést. A 2–<18éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28napos–<2éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42–84napig tartott a <2éves betegeknél, és 84napig a >2éves betegeknél. A 28napos–<18éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6–12hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.
Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes, tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulásával és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4(2,8%)beteg az apixabán-csoportban és 2 (2,8%)beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, kiújuló VTE eseményt.
Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143betegnél 84,0nap volt. Az expozíció 67(46,9%)betegnél haladta meg a 84napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a major és a CRNM vérzést 2(1,4%)betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1(1,4%)betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minor vérzést 51(35,7%)betegnél jelentettek az apixabán-csoportban és 21(29,6%)betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelésben részesülő csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).
A major vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20g/l-es (2g/dl) csökkenésével jár 24órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.
A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan, nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.
Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek.
Azon 53beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulási esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.
Az apixabán-csoportban 3halálozás, a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban pedig 1halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.
Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568beteg kapott apixabánt.
Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.
VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiában részesülő beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a naponta kétszer 2,5mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 13.táblázat). A vizsgálatban 2,5mg-os és 0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25nap volt.
13.táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban
| Testtömegtartomány | Adagolási rend |
| 6 – <10,5kg | 0,5mg naponta kétszer |
| 10,5 – <18kg | 1mg naponta kétszer |
| 18 – <25kg | 1,5mg naponta kétszer |
| 25 – <35kg | 2mg naponta kétszer |
| ≥35kg | 2,5mg naponta kétszer |
Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinus thrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.
A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11betegnél (4,3%) jelentkezett az apixabán-karon és 3betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény az enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37betegnél (14,5%) fordultak elő az apixabán-karon és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.
A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél
A SAXOPHONE egy 2:1arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28napos–betöltött 18éves közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal együtt. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy alakítottak, hogy az a naponta kétszer 5mg-os dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 14.táblázat). A vizsgálatban 5mg-os és 0,5mg‑os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331nap volt.
14.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban
| Testtömegtartomány | Adagolási rend |
| 6 – < 9kg | 1mg naponta kétszer |
| 9 – < 12kg | 1,5mg naponta kétszer |
| 12 – < 18kg | 2mg naponta kétszer |
| 18 – < 25kg | 3mg naponta kétszer |
| 25 – < 35kg | 4mg naponta kétszer |
| ≥ 35kg | 5mg naponta kétszer |
Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt, súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt, súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar betegeinél sem tapasztaltak thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.
Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségét illetően az apixabánt tartalmazó referencia-gyógyszerrel kapcsolatban a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Felnőtteknél az apixabán abszolút biohasznosulása 10mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10mg-os dózis alkalmazása mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy Cmax-értékeit. Az apixabán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Az apixabán naponta 10mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25mg-os vagy annál nagyobb dózisokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 20%‑os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez.
10mg apixabán 2darab porrá tört, 30ml vízben szuszpendált 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2darab 5mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10mg apixabán 2darab porrá tört, 30g almapüréhez kevert 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2darab egészben bevett 5mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.
Egy porrá tört, 60ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.
Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen dózis alkalmazása után körülbelül 2órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtt embernél hozzávetőlegesen 87%. Eloszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21liter.
Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.
Biotranszformáció és elimináció
Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Embereknél a bejuttatott apixabán-dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, aminek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renalis kiválasztódása a teljes clearance körülbelül 27%-át teszi ki felnőtteknél. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.
Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3l/óra, felezési ideje körülbelül 12óra. Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0l/óra.
A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzportfehérjéknek, a P-gp-nek és az emlőcarcinoma-rezisztencia-proteinnek (BCRP).
Idősek
Idős betegeknél (65év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%-kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax-értékben.
Vesekárosodás
A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-szel rendelkező betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 51–80ml/perc) esetén 16%-os, közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30–50ml/perc) esetén 29%-os, súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa-faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül hemodialízis után egyszeri 5mg apixabán-dózist alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5mg-os dózisának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabán esetében 18ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.
A ≥2éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos fokú vesekárosodást 30ml/perc/1,73m2 testfelület (BSA, body surface area) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. A CV185325 vizsgálatban a 2évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos fokú vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 15.táblázatban található; mind megfelel a ≥2éves korúak eGFR <30ml/perc/1,73m2 BSA értékének.
15.táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei
| Születés utáni életkor (nem) | GFRreferenciatartomány (ml/perc/1,73 m2) | eGFR alkalmassági küszöbértéke* |
| 1hét (fiúk és lányok) | 41 ± 15 | ≥8 |
| 2–8hét (fiúk és lányok) | 66 ± 25 | ≥12 |
| >8hét – < 2év (fiúk és lányok) | 96 ± 22 | ≥22 |
| 2–12év (fiúk és lányok) | 133 ± 27 | ≥30 |
| 13–17év (fiúk) | 140 ± 30 | ≥30 |
| 13–17év (lányok) | 126 ± 22 | ≥30 |
*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) a frissített „bedside” Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR <30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR-referenciatartomány alatt 1szórással (SD) lévő értékből számolva. A <2éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR <30ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása 2éves kor felett.
Az ≤55ml/perc/1,73m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező gyermekgyógyászati betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepes fokú vesekárosodás (eGFR ≥30‑<60ml/perc/1,73m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh A stádium, 5-ös pontszám [n=6] és 6-os pontszám [n=2]) és 8, közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh B stádium, 7-es pontszám [n=6] és 8-as pontszám [n=2]) 16egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa-faktor-ellenes aktivitás és az INR változásai az egészséges, illetve az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonlóak voltak.
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Nemek közötti különbségek
Nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként gyermekeknél és serdülőknél.
Etnikai hovatartozás és rassz
Az I-es fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afroamerikai személyek között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I-es fázisú vizsgálat eredményeivel.
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben gyermekeknél és serdülőknél.
Testtömeg
A 65–85kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.
Az apixabán alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján meghatározott fix dózison alapul.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Az apixabán plazmakoncentrációja és a különböző farmakodinámiás végpontok (Xa-faktor-ellenes aktivitás, INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggéseit széles tartományt felölelő dózisok (0,5–50mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Az apixabán plazmakoncentrációja és az Xa-faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés az egészségeseknél tapasztalttal azonos volt.
Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett farmakokinetikai/farmakodinámiás mérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA (Xa-faktor-ellenes aktivitás) között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.
Gyógyszerészeti jellemzők - APIXABAN 5 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz (E460)
laktóz
kroszkarmellóz-nátrium
nátrium-lauril-szulfát
magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat:
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer
talkum
titán-dioxid (E171)
glicerin-monokaprilokaprinát
poli(vinil-alkohol)
vörös vas-oxid (E172)
20db, 28db, 30db, 56darab, 60db, 100darab, 168db vagy 200db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).