Non-Hodgkin lymphoma (NHL)

A Blitzima előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt

betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva.

A Blitzima fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére

javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak.

A Blitzima monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor, vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére javallt felnőtteknél.

A Blitzima CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphomás felnőtt betegek kezelésére javallt CHOP- (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva.

A Blitzima kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkitt- lymphomában (BL)/Burkitt-leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (Burkitt-like lymphoma,BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegek kezelésére.

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

A Blitzima kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relabáló/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük Blitzima-val kezeltek, vagy olyan betegeknél, akik az előzőleg adott Blitzima és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak.

A további információkat lásd az 5.1 pontban. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópos polyangiitis

Blitzima glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

A Blitzima glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegener- granulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) a remisszió indukciójára.

Pemphigus vulgaris

A Blitzima felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

A rituximab infúziót tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont).

Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek

Minden indikáció

Minden egyes rituximab dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl.

paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia

Non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a rituximab-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, akiknek a rituximabot-t a 90 perces infúziós

sebességnek megfelelően adják, amennyiben a rituximabot-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű hatóanyagot) tartalmazó premedikációt kell beadni 30– 60 perccel a rituximab-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban leírtak szerint.

A tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidrálással és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a lymphocytaszám 25×10⁹/l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma előfordulási arányának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a rituximab infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott.

A GPA-ban vagy MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden rituximab infúzió -kezelés előtt legkésőbb t

30 perccel.

GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első rituximab infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1-3 napon keresztül, napi 1000 mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon- dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első Blitzima infúzió kerül beadásra). Ezt követően a rituximab -kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap dózist, és aami a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell)..

Rituximab -kezelés alatt és után, amennyiben szükséges a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPA-ban vagy MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-ben szenvednek.

GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, az első intravénás rituximab infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából intravénás metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az intravénás metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első rituximab infúzió előtt.

Az intravénás metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorú betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont).

Adagolás

Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően.

Dózismódosítás a kezelés alatt

Nem ajánlott a rituximab dózisának csökkentése. Ha a rituximab-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni.

Non-Hodgkin lymphoma

Follicularis non-Hodgkin lymphoma

Kombinációs kezelés

A rituximab javasolt dózist kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relabálóv/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére 375 mg/testfelszín m² ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül.

A rituximab -t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után kell alkalmazni.

Fenntartó kezelés

• Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

  A rituximab javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre,

  375 mg/testfelszín-m², két-havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió).

• Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

  A rituximab -t javasolt adagja fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relabáló/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg/testfelszín-m², három -havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió).

  Monoterápia

• Relabáló/refrakter follicularis lymphoma

A rituximab javasolt adagja indukciós kezelésként önmagában alkalmazva, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegeknél 375 mg/testfelszín m², intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig.

Ismételten alkalmazott rituximab monoterápia esetén olyan relabáló/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi rituximab monoterápiára, az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín m² intravénás infúzióban adva hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont).

Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma felnőtteknél

A rituximab -t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín m², minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma esetén.

Chronicus lymphocytás leukaemia

A rituximab javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relabáló/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín m² az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín m² minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a rituximab infúzió után kell alkalmazni.

Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A rituximab kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető

kártyát.

A remisszió indukciója felnőtteknél

A rituximab - javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remisszió indukciója esetén 375 mg/testfelszín m², intravénás infúzióként alkalmazva, hetente egyszer, négy héten keresztül

(összesen négy infúzió).

Fenntartó kezelés felnőtteknél

A remisszióindukciós rituximab -kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban

szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó rituximab infúzió után lehet megkezdeni.

A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó

rituximabo -kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni.

A rituximabot -t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell rituximabot -t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó Blitzima terápiát, mely akár 5 év is lehet.

Pemphigus vulgaris

A rituximabot kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető

kártyát.

A rituximab ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként alkalmazva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva.

Fenntartó kezelés

Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6

havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges.

Relapszus kezelése

Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél a glükokortikoid-kezelés újraindítását vagy az dózisának emelését.

A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Non-Hodgkin-lymphoma

A 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a rituximab szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és

2. táblázat). A rituximab javasolt dózisa 375 mg/testfelszín-m², intravénás infúzióként beadva. A rituximab dózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges.

A rituximab biztonságosságát és hatásosságát ≥ 6 hónap és < 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL indikáción kívül más . indikációkban nem állapították meg. Három éves kor alatti betegek esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1 pontot.

A rituximab nem alkalmazható 6 hónaposnál fiatalabb CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1 pont).

1. táblázat A rituximab adagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknél

   Ciklus	A kezelés napja	Az alkalmazás részletes adatai
   Előfázis (COP)	Rituximab alkalmazása nélkül	-
   1. indukciós kezelési ciklus (COPDAM1)	2. nap(az előfázis 6. napjának felel meg)Az 1. rituximab infúzió	Az 1. indukciós kezelési ciklus során a kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a prednizont kap, amit ( a rituximab előtt kellbeadni).
   	1. napA 2. rituximab infúzió	A beteg a rituximab 48 órával az első rituximab infúzió után kapja.
   2. indukciós kezelési ciklus (COPDAM2)	2. napA 3. rituximab infúzió	A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap prednizont a rituximabot beadásakor.
   	1. napA 4. rituximab infúzió	A beteg a rituximab 48 órával a harmadik rituximab infúzió után kapja.
   1. konszolidálókezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. napAz 5. rituximab infúzió	A beteg nem kap prednizont a rituximab beadásakor.
   2. konszolidáló kezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. napA 6. rituximab infúzió	A beteg nem kap prednizont a rituximabbeadásakor.
   1. fenntartó kezelési ciklus (M1)	A 2. konszolidálókezelési ciklus 25–28. napja (CYVE) rituximab alkalmazásanélkül	Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, vagyis az ANC > 1,0×109/l és a vérlemezkeszám> 100×109/l
   2. fenntartó kezelési ciklus (M2)	Az 1. fenntartó kezelési ciklus (M1) 28. napjarituximab alkalmazása nélkül	-
   ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPDAM = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara- C), Veposide (VP16)

2. táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű kemoterápia rituximab

   Kezelési terv	A betegség stádiuma	Az alkalmazás részletes adatai
   B csoport	III. stádium magas LDH-szinttel (> N×2),IV. stádium, KIR-negatív	Az előfázist 4 kezelési ciklus követi:2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 3 g/m2 HDMTX- szel, valamint 2 konszolidálókezelési ciklus (CYM)
   C csoport	C1 csoport:B-AL KIR-negatív, IV. stádium & BAL KIR-pozitív és CSF-negatív	Az előfázist 6 kezelési ciklus követi:2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 3 g/m2 HDMTX-szel, 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus (M1 és M2)
   	C3 csoport:BAL CSF-pozitív, IV. stádiumú CSF- pozitív
   Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28 napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek

   BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát(high-dose methotrexate); LDH = tejsav-dehidrogenáz (lactic acid dehydrogenase)

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A remisszió indukciója

A rituximab javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín m², heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva.

A rituximab biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták.

A rituximab nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont).

Idősek

65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség.

Az alkalmazás módja

Minden indikációban

Az elkészített Blitzimaoldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés (iv. push) vagy bolus formájában.

A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumor lízis szindróma, továbbá mellkas-röntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkas-röntgen normalizálódásáig nem szabad újra indítani. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott

esettől függően.

Az enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió

sebességének csökkentésére. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető.

Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma, chronicus lymphocytás leukaemia, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

Első infúzió

Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50

mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

További infúziók

A következő rituximab-dózisok 100 mg/óra kezdő sebessége l infundálhatók, ami 30 percenként 100

mg/óra sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

Non-Hodgkin-lymphoma – gyermekek és serdülők

Első infúzió

Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/óra-val legfeljebb 400 mg/óra sebességig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció.

További infúziók

A rituximab további dózisait 1 mg/ttkg/h (legfeljebb 50 mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/h-val legfeljebb 400 mg/-ig.

Felnőtt betegek – csak non-Hodgkin limfóma (NHL) és krónikus limfocitás leukémia (CLL):

Ha a betegek az 1. ciklus során nem tapasztaltak 3. vagy 4. fokozatú infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményt, a 2. ciklusban 90 perces infúzió adható glükokortikoid tartalmú hemoterápiás sémával. Az első 30 percben a teljes adag 20%-ával kezdje, a következő 60 percben pedig a teljes adag maradék 80%-ával. Ha a 90 perces infúziót a 2. ciklus tolerálja, ugyanazt a sebességet lehet alkalmazni a kezelési rend fennmaradó részének beadásakor (a 6. vagy 8. cikluson keresztül).

Azoknak a betegeknek, akiknek klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségük van, beleértve a szívritmuszavarokat, vagy korábban súlyos infúziós reakciók léptek fel bármely korábbi iológiai terápia vagy rituximab hatására, nem szabad gyorsabb infúziót adni.

A készítmény hatóanyagával vagy egérfehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris kezelése esetén (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A rituximabbal kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia potenciálisan magasabb

kockázatáról.

Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab rheumatoid arthritisben és autoimmun betegségekben (beleértve szisztémás lupus erythematosus [ SLE] és vasculitis esetén) való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (ahol a betegek többsége a rituximab -t kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinkailag indokolt.

Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC

vírus DNS tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók.

Az orvosnak különösen azokra a PML utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, melyeket a beteg nem észlel.

Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a rituximab alkalmazását véglegesen be kell fejezni.

Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy aprogresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e.

Szívbetegségek

Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a rituximab infúzióval kezelt betegekben, ezért a szívbetegségben szenvedő és/vagy a cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb).

Fertőzések

A rituximab hatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a rituximab-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az infekciók kockázata (lásd 5.1. pont). A rituximab-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A rituximab nem adható aktív, súlyos fertőzésben (pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony).

Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a rituximab-t olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved, ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A rituximab-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt.

Azt a beteget, aki a rituximab-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További MabThera-kezelés alkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell.

A progresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél.

Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab

alkalmazása során.

Hepatitis B-fertőzés

A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették MabThera- kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Korlátozott adatok szerint, amelyek egy, a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származnak, a rituximab kezelés is ronthatja a primér hepatitis B-fertőzés kimenetelét.

A rituximab-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő beteget nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük.

Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye

Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása.

Bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson- szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a rituximab alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni.

Non-Hodgkin lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Rituximab-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő, ami acitokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól.

Ennek a pár reakciónak, köztük y a citokinfelszabadulási szindrómának, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységi reakciók nak a leírása az alábbiakban olvasható..

Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a rituximab intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első rituximab intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve. a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont).

A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, melyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumor lízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) szint,, valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, mely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell

tartani mindaddig, amíg a tumor lízis szindróma és a pulmonalis infiltráció rendeződik vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma.

Azokat a betegeket, akiknél magas a tumorterhelés, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy (≥ 25 x 10⁹/l), mint például a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még mindig nagyobb, mint 25 x 10⁹/l.

A rituximabbal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium -klorid oldat vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót.

Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek - pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok - kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.

További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilisthrombocytopenia.

Minthogy hypotensio fordulhat elő a rituximab beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény felfüggesztése 12 órával a rituximab infúzió megkezdése előtt.

Hematológiai toxicitások

Bár a rituximab monoterápiában alkalmazva nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma < 1,5 × 10⁹/l és/vagy a vérlemezke száma < 75 × 10⁹/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoporttal kapcsolatban.. A rituximab ot 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója.

Ezeken a betegeken a rituximab nem váltott ki myelotoxikus hatást.

A rituximab-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot.

Immunizálás

A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, így élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A rituximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban ralabáló, alacsony malignitású

non- Hodgkin lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal, és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén (4% szemben a 76%-kal, amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték) esetében. CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében

hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1- es pontot.

Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópos polyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris

Rheumatoid arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció

A rituximab alkalmazása MTX-szel korábban nem kezelt betegeknél nem ajánlott, mivel a kedvező előny-kockázat arányt még nem bizonyították.

Infúzióval kapcsolatos során fellépő reakciók

A rituximab beadásával összefüggő, az infúzióval kapcsolatos során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek összefüggésben.

A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós infúzióval kapcsolatos reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós infúzióval kapcsolatos reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakiók , mint például a fejfájás, a viszketés, a torokirritáció, a kipirulás, a bőrkiütés, a urticaria, a hypertensio és a láz.

Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzióval kapcsolatos után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúzióval reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett kapcsolatos esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették az infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás nátrium -kloridot oldat vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortokoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn, és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúzióval kapcsolatos reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a rituximab adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl.

100 mg/óraról 50 mg/órara) folytatható.

A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére.

Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatosan.

Rituximabbal kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség , például az angina pectoris tünetessé válásást, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a rituximab-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúzióval kapcsolatos reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a rituximab infúzió előtt.

A GPA-ban, MPA-ban és pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúzióval kapcsolatos reakciók megegyezteka klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont).

Késői neutropenia

A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden rituximab-kezelés előtt és rendszeresen, a

kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont).

Immunizálás

Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcináltsági státuszát, és amennyiben lehetséges, a

rituximab-kezelés megkezdése előtt, az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a rituximab első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni.

A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a rituximab-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt depléció idején nem ajánlott.

A rituximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén azokat legalább a következő rituximab-kúra előtt 4 héttel be kell adni.

Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitest-titerrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal.

Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal

A rituximabot a rheumatoid arthritis indikáció és adagolásról szóló bekezdésekben ismertetett reumaellenes kezelésekenkívül nem javasolt más kezelésekkel együtt alkalmazni.

A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbal kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket.

Rosszindulatú folyamatok

Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát.

Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot.

Segédanyagok

Poliszorbátok

Ez a gyógyszer 7 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz egy 10 ml-es injekciós üvegben és 35 mg poliszorbát 80-at (E433) egy 50 ml-es injekciós üvegben, ami 0,7 mg/ml-nek (10 ml-es injekciós üveg esetén) vagy 3,5 mg/ml-nek (50 ml-es injekciós üveg esetén) felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhat.

Nátrium

Ez a készítmény 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának (10 ml-es injekciós üveg) és 13,2%-ának (50

ml-es injekciós üveg).

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy

ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezen kívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára.

A metotrexáttal történő együttadás nem volt hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében.

Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest-(human anti-mouse antibody, HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest anti-drug antibody-(ADA), titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak rituximabbal történő kezelés idején míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben

A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a rituximab-kezelés után még 12 hónapig.

Terhesség

Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren.

Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbal kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a rituximab nem adható terhes nőknek, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Szoptatás

A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység

Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

A rituximab-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a rituximab nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok felnőttnél

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követő felügyelet során kapott adatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis rituximab után kevesebb mint 1%.

A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő.

A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos gyógyszermellékhatások a következők voltak:

• infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási illetve tumor lízis szindrómát is) lásd 4.4 pont.

• fertőzések lásd 4.4 pont.

• cardiovascularis események lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Azokat a gyógyszermellékhatásokat, melyeket csak a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosítottak, illetve azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során jelentett gyógyszermellékhatások a rituximab monoterápiás/fenntartó kezelésban vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin lymphomában és cCLL-benszenvedő betegeknél

   MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzé	bakteriális fertőzések, vírusfertőzések	szepszis,+tüdőgyulladás,		súlyos vírusfertőz és2	PML	enterovírusos meningoencephal itis2,3
   sek	,+bronchitis	+lázas fertőzés,+herpes zoster,+légúti		Pneumocys tis jirovecii
   		fertőzés,
   		gombafertőzés
   		ek, ismeretlen
   		eredetű
   		fertőzések,
   		+akut
   		bronchitis,
   		+sinusitis,
   		hepatitis B1
   Vérképzőszerv	neutropenia,	anaemia,	coagulatiós		a szérum IgM-	késői
   i és nyirokrendsze	leukopenia,+lázas	+pancytopenia,+granulocytop	zavarok, aplasticus		szint átmeneti növekedése4	neutropenia4
   ri betegségekés tünetek	neutropenia,+thrombocytop	enia	anaemiahaemolyticu
   	enia		s anaemia,
   			lymphadeno
   			-pathia
   Immunrendsze	infúzióval	túlérzékenység		anaphylaxi	tumor lízis	infúzióval
   ri betegségek	kapcsolatos			a	szindróma,	kapcsolatos
   és tünetek	reakciók5,				citokinfelszabad	akut
   	angioedema				ulási	reverzibilis
   					szindróma5,	thrombocytope
   					szérumbetegség	nia5
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperglykaemi a, testtömeg csökkenés, perifériás oedema, arcoedema, LDHemelkedés, hypocalcaemia
   Pszichiátriai kórképek			depresszió, idegesség
   Idegrendszeri		paraesthesia,	dysgeusia		perifériás	cranialis
   betegségek és		hypaesthesia,			neuropathia,	neuropathia,
   tünetek		agitáció,			arcidegbénulás6	egyéb
   		álmatlanság,				érzéskiesések6
   		vasodilatatio,
   		szédülés,
   		szorongás
   Szembetegségek és szemészeti tünetek		könnytermelészavara, conjunctivitis			súlyos látásvesztés6
   A fül és az		tinnitus,				Hallásvesztés6
   egyensúly-		fülfájás
   érzékelő szerv
   betegségei és
   tünetei

   MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Szívbetegségek		+myocardialis	+balkamra	súlyos	szívelégtelenség5és 7,
   és a szívvel		infarctus5és7,	elégtelenség	cardialis
   kapcsolatos		arrhythmia,	,	betegségek
   tünetek		+pitvarfibrillác	+supraventri	5 és 7
   		ió,	cu-laris
   		tachycardia,	tachycardia,
   		+szívbetegség	+ventriculari
   			s
   			tachycardia,
   			+angina,
   			+myocardial
   			is
   			ischaemia,
   			bradycardia
   Érbetegségek		hypertensio,			vasculitis
   és tünetek		orthostaticus			(elsősorban
   		hypotensio,			cutan),
   		hypotensio			leukocytoclastic
   					us vasculitis
   Légzőrendszer		bronchospasm	asthma,	interstitiali	légzési	tüdő infiltráció
   i, mellkasi és		us5,	bronchiolitis	s	elégtelenség5
   mediastinalis		légzőrendszeri	obliterans,	tüdőbetegs
   betegségek és		betegség,	tüdőbetegsé	ég8
   tünetek		mellkasi	g, hypoxia
   		fájdalom,
   		dyspnoe,
   		fokozott
   		köhögés,
   		rhinitis
   Emésztőrendsz	émelygés	hányás,	haspuffadás		emésztőrendszeri
   eri betegségek		diarrhoea, hasi			perforáció8
   és tünetek		fájdalom,
   		dysphagia,
   		stomatitis,
   		székrekedés,
   		dyspepsia,
   		anorexia, torok
   		irritáció
   A bőr és a bőr	pruritus,	urticaria,			súlyos bullosus
   alatti szövet	bőrkiütés,	izzadás,			bőrreakciók,
   betegségei és	+alopecia	éjszakai			Stevens-
   tünetei		izzadás,+bőrbetegség			Johnson-szindróma
   					toxicus
   					epidermalis
   					necrolysis
   					(Lyell-
   					szindróma)8
   A csont- és		fokozott
   izomrendszer,		izomtónus,
   valamint a		myalgia,
   kötőszövet		arthralgia,
   betegségei és		hátfájdalom,
   tünetei		nyakfájdalom,
   		fájdalom
   Vese- és					veseelégtelenség
   húgyúti					4
   betegségek és
   tünetek

   MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás	tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek,+fáradtság,+hidegrázás,+több szervi elégtelenség5	fájdalom az infúzió helyén
   Laboratóriumi és egyébvizsgáltok eredményei	csökkent IgG- szint

   Minden mellékhatásnál a gyakorisága az összes súlyossági fokozaú reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos (≥ 3. fokozat, NCI common toxicity criteria) reakciók kerültek beszámításra. A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre.

   1 beleértve a reaktiválódást és az új fertőzést; a gyakoriság az R--FC séma alapján a került meghatározásr/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában

   2 lásd alább a fertőzésekról szóló bekezdéstis

   3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

   4 lásd alább a hematológiai mellékhatásokról szóló bekezdéstis

   5 lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciókról szóló bekezdéstis. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek.

   6 a cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a rituximab-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő.

   7 főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt

   megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze.

   8 a halálos kimenetelű eseteket is beleértve

   A következőket is nemkívánatos eseményként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a rituximab karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia.

   Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra utaló jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. Ezek közé a tünetek közé főleg a láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumor lízis szindróm ára jellemző tünetek voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő.

   Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőoedemát, többszervi elégtelenséget, tumor lízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. A súlyos, infúzióval kapcsolatos tünetekincidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a rituximab-kezelés nyolcadik ciklusig 1% alá csökkent.

   Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   Fertőzések

   A rituximab B-sejt depléciót vált ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a

   szérum immunglobulinszint csökkenésével.

   A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Rituximab-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C vírus által okozott fertőzések(lásd. 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relabáló/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt

   R-FC-csoportban szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbal kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt.

   Hematológiaimellékhatások

   A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, ill. 2%, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, ill. 4%,

   3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát

   (R-CHOP 88% szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23% szemben a FC 12%-kal), neutropeniát (R-CVP 24% szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97% szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30% szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopeniát (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relabáló

   /refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1×10⁹/l alatt marad az utolsó adagot követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1×10⁹/l alatt az utolsó adagot követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a rituximab és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximab infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti

   „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relabáló /refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC- csoportban.

   A rituximab vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért.

   Cardiovascularismellékhatások

   A rituximab monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio voltak. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis

   tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekként jelentett cardialis események

   (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a

   betegek < 1%-ánál fordultak elő. A rituximab és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a

   3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximab infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult, mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más

   3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és CHOP- csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és

   koszorúér-betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%) és a relabáló /refrakter vizsgálatban is (R-FC 4%, FC 4%).

   Légzőrendszer

   Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Neurológiai betegségek

   A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három, a

   CHOP-csoportba tartozó betegnél (1,5%) fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%) és a relabáló /refrakter vizsgálatban is (R-FC 3%, FC 3%).

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Gastrointestinalis betegségek

   A non-Hodgkin lymphoma kezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.

   IgG-szintek

   A rituximab fenntartó kezelést relabáló /refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7 g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-kezelés alatt. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a

   rituximab-csoportban a 2 éves periódus folyamán, az obszervációs-csoportban azonban csökkent (36% 2 év után).

   Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós

   terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát

   jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Betegszubpopulációk - rituximab monoterápia

   Idősek (65 éves és annál idősebb betegek):

   Az észlelt különböző fokú gyógyszermellékhatások és a 3 és. 4. fokozatú mellékhatások incidenciája

   időseknél és fiataloknál (65 évesnél fiatalabb) hasonló volt.

   Nagy tumor tömeggel járó betegség

   Nagy tumor tömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3.

   4. fokozatú mellékhatás mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6% illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt.

   Ismételt kezelés

   A további, ismételt rituximab-kezelések során gyógyszermellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú).

   Beteg-szubpopulációk - rituximab kombinációs kezelés

   Idősek (65 éves és annál idősebb betegek):

   A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65 évesnél fiatalabb) betegeknél.

   Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL- ben szenvedő betegek esetében

   A biztonságossági profil összefoglalása

   Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximab-val vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb,

   de 18 évesnél fiatalabb korú) DLBCL/BL/BAL/BLL- betegeknél.

   Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és került be a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Azok a gyermek- és serdülőkorú betegek, akiket az LMB kemoterápiát rituximabbal együtt kapó kezelési karba randomizáltak, vagy akiket a vizsgálat egykaros részébe választották be, a rituximabot 375 mg/testfelszín m² dózisban kapták, és összesen hat intravénás infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban és, egyet-egyet a két LMB kezelési rend szerinti konszolidáló kezelési ciklusban).

   A rituximab biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív,

   DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de

   18 évesnél fiatalabb korú) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte.

   Tapasztalatok rheumatoid arthritisben

   A biztonságossági profil összefoglalása

   A rituximab rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során szerzett adatokon alapul.

   A rituximab közepesen súlyos, illetve súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegekre vonatkozó biztonságossági profiljának összefoglalása a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési kúrát, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési kúrát. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximab klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont).

   A betegek 2 × 1000 mg rituximabot kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápia mellé (10–25 mg/hét). A rituximab infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon kezelést is kaptak.

   A mellékhatások táblázatos felsorolása

   A mellékhatások a 4. táblázatban vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) , ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000 nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

   A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

   A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a rituximab-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúzióval kapcsolatos reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúzióval kapcsolatos reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél rituximabbal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek.

2. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során jelentett mellékhatások összefoglalása

   MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Fertőző	felső légúti	bronchitis,			PML,	súlyos virális
   betegségek és parazitafertőzé sek	fertőzés, húgyúti fertőzések	sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis			hepatitis B reaktivációja	fertőzés1,enterovírusos meningoencephal itis2
   Vérképzőszervi és nyirokrendszer i betegségek és tünetek		Neutropenia3		későineutropenia4	szérumbetegségszerű reakciók
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	5infúzióvalkapcsolatos reakciók		5infúzióvalkapcsolatos reakciók

   MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	(hypertensio, hányinger, kiütés, láz, pruritus, urticaria, torok irritáció, hőhullám, hypotensio, rhinitis, hidegrázás, tachycardia, fáradtság,oropharyngeal is fájdalom, perifériásoedema, erythema)		(generalizált oedema, bronchospasmus, sípoló légzés, laryngeális oedema, angioneurotikus oedema, generalizált pruritus, anaphylaxia, anaphylaxiás reakció)
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypercholesterina emia
   Pszichiátriai kórképek		depresszió, szorongás
   Idegrendszeri betegségek éstünetek	fejfájás	paraesthesia, migrén, szédülés,ischias
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				angina pectoris, pitvarfibrilláció szívelégtelenség, myocardialis infarctus	pitvarlebegés
   Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek		dyspepsia, hasmenés, gastrooesophagea lis reflux, szájfekély,gyomortáji fájdalom
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia			toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróm a),Stevens-Johnso n-szindróma7
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia / izomfájdalom, osteoarthritis, bursitis
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei	csökkent IgM szintek6	csökkent IgG szintek6

   MedDRA Szervrendszer

   Nagyon gyakori

   Gyakori

   Nem gyakori

   Ritka

   Nagyon ritka

   Nem ismert

   1 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.

   2 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

   3 Gyakorisági kategória klnikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből

   származik

   4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik.

   5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő.

   6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket

   7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket

   Ismételt kúrák

   Az ismételt kúrára vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első

   rituximab-expozíció után kialakuló összes gyógyszermellékhatás előfordulási gyakorisága az első

   6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúzióval kapcsolatos reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   infúzióval kapcsolatos reakciók

   A rituximab alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúzióval kapcsolatosreakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189, rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első rituximab kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-k előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, ill. a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúzióval kapcsolatosreakciókat jelentettek.

   Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximab infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos, súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás rituximab intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos infúzióval kapcsolatos reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciókat nem figyeltek meg.

   Fertőzések

   A klinikai vizsgálatok során rituximab-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb.

   94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy intravénás antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximab- kúrák során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximab-karoknál, mint a kontroll-karoknál.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s

   betegeknél.

   Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis.

   Az olyan, non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus

   kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd

   non-Hodgkin lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont).

   Cardiovascularismellékhatások

   Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, és 1,3/100 betegév volt a placebóval kezelt betegeknél. Az ismételt kúrák során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak.

   Neurológiai események

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. A jelek és tünetek között volt látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, társult hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. a betegnél fennálló alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Neutropenia

   A rituximab-kezelés kapcsán neutropenia eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a rituximab beadását követően hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont).

   A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebo csoportban lévő betegek 0,27-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia.

   Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát

   jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Laboratóriumi eltérések

   Hypogammaglobulinaemiát (az IgG vagy IgM szintje a normálérték alsó határa alatt) megfigyeltek a rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG vagy IgM szint kialakulása után (lásd 4.4 pont).

   Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

   Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok

   A rituximab felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkori GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél mutatott összesített biztonságossági profilja 3 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

   A remisszió indukciója felnőtteknél (GPA/MPA 1. vizsgálat)

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban 99 felnőtt beteg részesült rituximab- (375 mg/m² hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid kezelésben a GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából (lásd 5.1 pont).

   Az 5. táblázatban felsorolt összes „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatás a GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximab-val kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥ 5% volt és a gyakoriságuk nagyobb volt a rituximab-csoportban, mint a komparátor csoportban.

   A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot

   nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

3. táblázat A GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal kezelt felnőtt betegeknél 6 hónapnál ≥ 5% gyakorisággal (Rituximab n = 99, és a komparátor csoporténál nagyobb gyakorisággal) vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló gyógyszermellékhatások

   MedDRAszervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek ésparazitafertőzések		Húgyúti fertőzés,bronchitis, herpes zoster, nasopharyngitis	Súlyos virális fertőzés1,2, enterovírusos meningoencephalitis1
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Thrombocytopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek		Citokinfelszabadulási szindróma
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségekés tünetek		Hyperkalaemia
   Pszichiátriai kórképek	Insomnia
   Idegrendszeri betegségek éstünetek	Szédülés, remegés
   Érbetegségek és tünetek	Hypertonia	Kipirulás
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségekés tünetek	Köhögés, dyspnoe, orrvérzés	Orrdugulás
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	Diarrhoea	Dyspepsia,székrekedés
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Akne
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök, arthralgia, hátfájdalom	Izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom, végtagfájdalom
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Perifériás ödéma
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Csökkent haemoglobin

   1. A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

   2. Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.

   Fenntartó kezelés felnőtteknél (GPA/MPA 2. vizsgálat)

   A GPA/MPA 2. vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt

   beteget kezeltek rituximabbal a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).

4. táblázat A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximabot kapó felnőtt betegek ≥ 5%-ánál (Rituximab n = 57) gyakorisággal és a komparátorcsoporthoz képest nagyobb gyakorisággal előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló mellékhatások

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek ésparazitafertőzések	Bronchitis	Rhinitis	Súlyos virális fertőzés1,2, enterovírusos meningoencephalitis1
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoea
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek		Hasmenés
   Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók		Láz, influenzaszerűbetegség, perifériás ödéma
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzió beadásávalösszefüggő reakciók3
   1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a “Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszban találhatók.

   A teljes biztonságossági profil összhangban volt a rituximab-nak a GPA-t és az MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban, jól megalapozott biztonságossági profiljával.

   Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan nemkívánatos eseményeket, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe vagy közepes intenzitású volt. A rituximab-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű nemkívánatos esemény.

   A leggyakrabban jelentett, ADR-nek tekinthető események az infúzióval kapcsolatos reakciók és a

   fertőzések voltak.

   Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat)

   Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1–28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA, GPA és MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új gyógyszermellékhatásokat nem jelentettek.

   Gyermekek és serdülők

   Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25-

   ből 17 beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett

   egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont).

   Nemkívánatos eseményeknek azokat a gyógyszermellék hatásokat tekintették, melyek incidenciája

   ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban;

   23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban).

   A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a

   remisszióindukciós fázisban számoltak be.

   A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél – típusát, jellegét és súlyosságát tekintve - megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott atoimmun indikációkban köztük a felnőttkori GPA-ban vagy MPA-ban ismert biztonságossági profillal.a GPA- ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   infúzióval kapcsolatos reakciók

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban (felnőtteken végzett remisszióindukciót vizsgáló klinikai vizsgálat) i (IRR) kénvolt definiálva minden olyan nemkívánatos esemény, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezerr, és a vizsgálók a biztonságossági populációban az infúzióval összefüggőnek tartották. A rituximabbal kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy, infúziós reakció (IRR). Az összes IRR CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb IRR-ek a következők voltak: citokin-felszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, amely csökkentheti ezen események előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban (felnőtteken fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálat) a rituximab- karon 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (< 4%).

   Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették.

   A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a rituximab kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont).

   Fertőzések

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 197-285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő.

   A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A rituximab-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A rituximab- csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy közepesen súlyos bronchitis volt.

   A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt.

   A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%),

   nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%),

   fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt

   GPA/MPA-s betegeknél.

   Rosszindulatú elváltozások

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2.00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA- asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették.

   A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak

   során nem számoltak be malignitásokról.

   Cardiovascularismellékhatások

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardiovascularis események előfordulási aránya kb. 273/100 betegév volt (95%-os CI: 149-470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont).

   Neurológiai események

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteket jelentettek. A jelek és tünetek között volt látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, társult hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. a betegnél fennálló alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Hepatitis B reaktiváció

   A forgalombahozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt polyangiitis granulomatsában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt.

   Hypogammaglobulinaemia

   A rituximabbal kezelt, GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA, IgG vagy IgM-szint alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg.

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a rituximab-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA, IgG és IgM szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során.

   A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből 3 betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18 betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az IgG szintje legalább 4 hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15 betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG- és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B-sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek.

   Neutropenia

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A rituximabbal kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-kezelésben részesülő betegek esetében az összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát

   jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Pemphigus vulgarisban (PV) szerzett tapasztalatok

   A rituximab pemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében szerzett tapasztalatokon alapul.

   A biztonságossági profil összefoglalása a PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330)

   Pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott rituximab-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkel végzett III-fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a rituximab-csoportba 38, pemphigus vulgarisban (PV) szenvedő beteget randomizáltak. (PV 1. vizsgálat) A rituximab-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000 mg-os dózist kaptak intravénásan az 1. vizsgálati napon, és egy második, 1000 mg-os dózist intravénásan a 15. vizsgálati napon. 500 mg-os fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a 18. hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1 pont).

   A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a rituximab hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolát- mofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepesen súlyos és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67 PV-ben szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (kezdeti 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat első napján és egy második 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26. héten) legfeljebb 52 héten át. (Lásd 5.1-es pont)

   A rituximab biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal.

   A mellékhatások táblázatos felsorolása a PV 1. és 2. vizsgálathoz

   A PV 1. és 2. vizsgálatból származó„gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatásokat a

5. táblázat mutatja be. A PV 1. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események, voltak, melyek előfordulási gyakorisága a rituximabbal kezelt, PV-ben szenvedő betegek körében ≥ 5% volt, a rituximabbal kezelt csoport és a standard dózisú prednizonnal kezelt csoport között az incidenciában ≥ 2%-os abszolút eltéréssel a 24. hónapig. Mellékhatás miatt egyetlen beteget sem vontak ki az 1. PV vizsgálatból. A PV 2. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek a rituxima- karon a betegek ≥ 5%-ánál fordultak elő, és a rituksima-kezeléshez kapcsolódónak értékelték őket.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

1. táblázat Mellékhatások a rituximabbal kezelt pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a PV 1. vizsgálatban (24. hónapig) és a PV 2. vizsgálatban (52. hétig), vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzések	herpeszvírus-fertőzés herpes zosteroralis herpes conjunctivitis nasopharyngitis oralis candidiasishúgyúti fertőzés	Súlyos virális fertőzés1,2 Enterovírusos meningoencephalitis1
   Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (ideértve a cystákat és a polypokatis)		bőrpapilloma
   Pszichiátriai kórképek	perzisztáló depressziós zavar	major depresszió ingerlékenység
   Idegrendszeribetegségek és tünetek	fejfájás	szédülés
   Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek		gyomortáji fájdalom
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia	pruritus urticariabőr rendellenessége

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei		csont- és izomrendszeri f fájdalom arthralgiahátfájás
   Altalános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók		fáradtsággyengeség láz
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Infúzióval kapcsolatos reakciók3
   1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg.2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók közé az egyes infúziók beadása után, a soron következő ellenőrző vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az infúzió napján vagy egy nappal az infúzió beadását követően fellépő mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúzióval kapcsolatos tünet/preferált kifejezés a PV 1. vizsgálatban a fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az émelygés, az asthenia és a fájdalom voltak.A leggyakoribb infúzióval kapcsolatos tünetek/preferált kifejezés a PV 2. vizsgálatban adyspnoe, az erythema, a hyperhidrózis, a kipirulás/hőhullám, a hypotensio/alacsony vérnyomás és a kiütés/viszkető kiütés volt.

   Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   Infúzióval kapcsolatos reakciók

   A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (58%). Csaknem valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek aránya 29% (11 beteg), 40% (15 beteg), 13% (5 beteg), és 10% (4 beteg) volt az első, második, harmadik és negyedik infúziót követően. Infúzióval kapcsolatos reakció miatt egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében hasonlóak voltak az RA-ban valamint a GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz.

   A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) elsősorban az első infúzió alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek gyakorisága csökkent a további infúziók során: a betegek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt IRR-t az első, második, harmadik és a negyedik infúzió alkalmazásakor. 15 beteg közül 11 tapasztalt legalább egy IRR-t, ezek kategóriája 1-es vagy 2-es volt. 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥ 3-as kategóriájú IRR-t és ez a rituximab-kezelés leállításához vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, (életet veszélyeztető) IRR-t. Súlyos IRR-ek az első (2 beteg) vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor léptek fel, és tüneti kezeléssel kezelhetőek voltak.

   Fertőzések

   A PV 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban 14 betegnél (37%) tapasztaltak kezeléssel összefüggő fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban ez 15 beteg (42%) volt. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a herpes simplex és herpes zoster fertőzések, a bronchitis, a húgyúti fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis voltak. A rituximab-csoportban 3 betegnél (8%) összesen 5, súlyos fertőzést tapasztaltak (Pneumocystis jirovecii pneumonia, fertőzéses thrombosis, discitis intervertebralis, tüdőfertőzés, Staphylococcus okozta sepsis), a standard dózisú prednizon- csoportban pedig 1 betegnél (3%) tapasztaltak súlyos fertőzést (Pneumocystis jirovecii pneumonia).

   A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon 42 beteg (62,7%) tapasztalt fertőzéseket. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, szájüregi candidiasis és húgyúti fertőzés voltak. A rituximab-karon 6 beteg (9%) tapasztalt súlyos fertőzéseket.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt PV-s betegeknél.

   Laboratóriumi eltérések

   A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejt- állomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolon- premedikáció indukálta.

   A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG- vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A jóváhagyott intravénás rituximab- dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált intravénás rituximab-dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m²) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált.

Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két, jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab dózis esetén.