MINJUVI 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MINJUVI 200 MG
A MINJUVI lenalidomiddal kombinálva, majd MINJUVI monoterápiával követve, olyan felnőtt betegek kezelésére javallt, akiknél a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) relabáló vagy refrakter, de autológ őssejt-transzplantációra (ASCT) nem alkalmas.
A MINJUVI lenalidomiddal és rituximabbal kombinálva olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik relabáló vagy refrakter (1-3a. fokú) follicularis lymphomában (FL) szenvednek legalább egy szisztémás kezeléssorozatot követően.
MINJUVI-t kizárólag olyan egészségügyi szakember adhatja be, aki tapasztalt daganatos betegek kezelésében.
Javasolt premedikáció
Az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatát csökkentő premedikációt a tafaszitamab infúzió alkalmazását megelőző 30 perc és 2 óra közötti időtartamban kell beadni. Azoknál a betegeknél, akiknél az első 3 infúzió során nem jelentkeznek infúzióval kapcsolatos reakciók, a premedikáció az azt követő infúzióknál opcionális.
A premedikáció tartalmazhat lázcsillapítókat (pl. paracetamol), hisztamin H1 receptorblokkolókat (pl. difenhidramin), hisztamin H2 receptorblokkolókat (pl. cimetidin) és/vagy glükokortikoszteroidokat (pl. metilprednizolon).
Az infúzióval kapcsolatos reakciók kezelése
Ha infúzióval kapcsolatos (legalább 2-es fokú) reakció lép fel, az infúziót meg kell szakítani. Ezenkívül a tünetek megfelelő orvosi kezelését is meg kell kezdeni. Miután a jelek és tünetek megszűntek vagy 1-es fokúvá csökkentek, a MINJUVI infúzió csökkentett infúziós sebességgel folytatható (lásd az 1. táblázatot).
Ha a betegnél 1-estől 3-as fokúig terjedő, infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaltak, a rákövetkező tafaszitamab-infúziók előtt premedikációt kell alkalmazni.
Lenalidomiddal kombinálva
Mivel a MINJUVI lenalidomiddal kombinálva ajánlott, kérjük, olvassa el a lenalidomid alkalmazási előírását a profilaxisként alkalmazandó antithrombotikus gyógyszerekre vonatkozó ajánlásokért.
Adagolás
Javasolt dózis relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére
A MINJUVI javasolt dózisa 12 mg/testtömeg-kilogramm, intravénás infúzió formájában az alábbi ütemezés szerint adagolva:
-
1. ciklus: infúzió a ciklus 1., 4., 8., 15. és 22. napján.
-
2. és 3. ciklus: infúzió mindegyik ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.
-
A 4. ciklustól a betegség progressziójáig: infúzió az 1. és 15. napon mindegyik ciklus esetében. Mindegyik ciklus 28 napos.
Ezenkívül a betegeknek a lenalidomid kapszulákat a javasolt napi 25 mg-os kezdődózisban, az egyes ciklusok 1-21. napján maguknak kell bevenniük. A kezdődózis és a későbbi adagolás a lenalidomid alkalmazási előírása (SmPC) szerint módosítható.
A MINJUVI és lenalidomid kombinációját legfeljebb tizenkét cikluson keresztül adják.
A lenalidomid-kezelést a kombinált terápia legfeljebb tizenkét ciklusa után le kell állítani. A betegeknek továbbra is MINJUVI-infúziókat kell kapniuk monoterápiában minden 28 napos ciklus
1. és 15. napján, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig.
Javasolt dózis relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére legalább egy
szisztémás kezeléssorozat után
A MINJUVI javasolt dózisa 12 mg/ttkg intravénás infúzóban az alábbi ütemezés szerint adagolva:
-
1–3. ciklus: infúzió mindegyik ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.
-
4–12. ciklus: infúzió mindegyik ciklus 1. és 15. napján. Mindegyik ciklus 28 napos.
A rituximab javasolt kezdő dózisa 375 mg/m2 intravénás infúzióban, az alábbi ütemezés szerint adagolva:
-
1. ciklus: az 1., 8., 15. és 22. napon.
-
2–5. ciklus: mindegyik ciklus 1. napján.
Mindegyik ciklus 28 napos. Kérjük, olvassa el a rituximabot tartalmazó intravénás készítmények alkalmazási előírását az adagolás módjára, a premedikációra és a profilaktikus céllal alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó információkért.
Ezenkívül a betegeknek a lenalidomid kapszulákat a javasolt napi 20 mg-os kezdő dózisban, minden 28 napos ciklus 1–21. napján maguknak kell bevenniük. A kezdő dózis és az azt követő adagolás a lenalidomid alkalmazási előírása szerint módosítható.
A MINJUVI-t lenalidomiddal és rituximabbal kombinálva legfeljebb tizenkét MINJUVI és lenalidomid cikluson, és öt rituximab cikluson keresztül adják. A rituximab-kezelést öt ciklus kombinált terápia után le kell állítani. A betegeknek továbbra is kapniuk kell a MINJUVI infúziókat a szájon át szedett lenalidomiddal együtt egészen a tizenkettedik ciklusig. A tafaszitamabbal és a lenalidomiddal végzett kombinált kezelést legfeljebb tizenkét ciklus után le kell állítani.
A dózis módosítása
Az 1. táblázat tartalmazza a MINJUVI dózismódosításait mellékhatások esetén. A lenalidomiddal kapcsolatos dózismódosítások tekintetében olvassa el a lenalidomid alkalmazási előírását is.
-
táblázat: Dózismódosítások nemkívánatos reakciók esetén
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás Infúzióval kapcsolatos reakciók 2. fok (mérsékelt) MINJUVI-infúziót, és kezelje a jeleket és a tüneteket.függvényében 30 percenként növelhetőaddig a sebességig, amelynél a reakció jelentkezett. 3. fok (súlyos) MINJUVI-infúziót, és kezelje a jeleket és a tüneteket. 4. fok (életveszélyes) Mieloszuppresszió 50 000/µl alatti vérlemezkeszám lenalidomid alkalmazási előírásában. Legalább 7 napig 1000/µl-nél kisebb a neutrofilszámvagy ugyanabban a dózisban és a lenalidomid -
Azonnal szakítsa meg a
-
Amint a jelek és tünetek megszűnnek vagy 1-es fokúvá csökkennek, folytassa a MINJUVI-infúziót azon sebesség legfeljebb 50%-ával, amelynél a reakció jelentkezett. Ha a betegnél 1 órán belül nem jelentkezik további reakció, és az életjelek stabilak, az infúzió sebessége a tolerálhatóság
-
Azonnal szakítsa meg a
-
Amint a jelek és tünetek megszűnnek vagy 1-es fokúvá csökkennek, folytassa a MINJUVI-infúziót annak a sebességnek a legfeljebb 25%-ával, amelynél a reakció jelentkezett. Ha a betegnél 1 órán belül nem jelentkezik további reakció, és az életjelek stabilak, az infúzió sebessége a tolerálhatóság függvényében 30 percenként növelhető azon sebesség legfeljebb 50%-áig, amelynél a reakció jelentkezett.
-
Ha az újraadás után a reakció visszatér, azonnal állítsa le az infúziót.
-
Azonnal állítsa le az infúziót, és végleg hagyja abba a MINJUVI alkalmazását.
-
Vonja meg a MINJUVI-t és a lenalidomidot, majd hetente ellenőrizze a teljes vérképet, amíg a vérlemezkeszám legalább 50 000/µl nem lesz.
-
Folytassa a MINJUVI alkalmazását ugyanabban a dózisban és a lenalidomid alkalmazását csökkentett dózisban, ha a vérlemezkék száma ismét ≥ 50 000/µl. Az adagolás módosítását lásd a
-
Vonja meg a MINJUVI-t és a lenalidomidot, majd hetente ellenőrizze a teljes vérképet, amíg a neutrofilszám legalább 1000/µl nem lesz.
-
Folytassa a MINJUVI alkalmazását
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás 1000/µl alatti neutrofilszám és legalább 38 °C-ra történő testhőmérséklet-emelkedésvagyA neutrofilszám kisebb mint 500/µl alkalmazását csökkentett dózisban, ha a neutrofilszám ismét ≥ 1000/µl. Az adagolás módosítását lásd a lenalidomid alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot a MINJUVI esetében a 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
Idős (≥ 65 év) betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Vesekárosodás
Nincs szükség a kezdődózis módosítására az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd az 5.2 pontot). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek adatok az adagolási javaslathoz.
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis beállítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd az 5.2 pontot). Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek adatok az adagolási javaslathoz.
Az alkalmazás módja
A MINJUVI feloldás és hígítás után intravénásan alkalmazandó.
-
Az 1. ciklus első infúziójánál az intravénás infúziós sebességnek 70 ml/óra-nak kell lennie az első 30 percben. Ezt követően a sebességet növelni kell, hogy az első infúzió 2,5 órán belül befejeződjön.
-
Minden későbbi infúziót 1,5-2 órán belül kell beadni.
-
Mellékhatások esetén vegye figyelembe az 1. táblázatban javasolt dózismódosításokat.
-
A MINJUVI nem adható együtt más gyógyszerekkel ugyanazon az infúziós vezetéken keresztül.
-
A MINJUVI nem adható intravénás lökésként vagy bolusként.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Előfordulhatnak az infúzióval kapcsolatos reakciók, amelyekről gyakrabban számoltak be az első infúzió során (lásd a 4.8. pontot). A betegeket az infúzió alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A
betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak a gondozásukat végző egészségügyi szakemberhez, ha az infúzióval kapcsolatos reakciók jeleit és tüneteit tapasztalják, beleértve a lázat, hidegrázást, bőrkiütést vagy légzési problémákat az infúziót követő 24 órán belül. A tafaszitamab-infúzió megkezdése előtt a betegeknek premedikációt kell adni. Az infúzióval kapcsolatos reakció súlyosságától függően a tafaszitamab infúziót meg kell szakítani vagy abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd a 4.2. pontot).
Mieloszuppresszió
A tafaszitamabbal történő kezelés súlyos mieloszupressziót okozhat, beleértve a neutropéniát, trombocitopéniát és vérszegénységet (lásd a 4.8. pont). A teljes vérképet a kezelés során és minden egyes kezelési ciklus alkalmazása előtt monitorozni kell. A mellékhatás súlyossága alapján a tafaszitamab-infúziót meg kell vonni (lásd az 1. táblázatot). Az adagolás módosítását lásd a lenalidomid alkalmazási előírásában.
Neutropénia
A tafaszitamabbal történő kezelés során neutropéniáról számoltak be, beleértve a lázas neutropeniát is. A granulocitakolónia-stimuláló faktorok (G-CSF) alkalmazását fontolóra kell venni, különösen a 3-as vagy 4-es fokú neutropéniában szenvedő betegek esetében. A kialakuló fertőzés bármilyen jelével vagy tünetével előre számolni kell, ki kell értékelni és kezelni kell.
Trombocitopénia
A tafaszitamabbal történő kezelés során trombocitopéniáról számoltak be. Meg kell fontolni az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek megvonását, amelyek növelhetik a vérzésveszélyt (pl. vérlemezkegátlók, véralvadásgátlók). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal jelentsék a véraláfutás vagy vérzés jeleit vagy tüneteit.
Fertőzések
A tafaszitamabbal történő kezelés során halálos és súlyos fertőzések fordultak elő a betegeknél, beleértve az opportunista fertőzéseket is. A tafaszitamab csak akkor adható aktív fertőzésben szenvedő betegeknek, ha a fertőzést megfelelően kezelik és jól kontrollálják. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek, fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, és megfelelően figyelemmel kell kísérni őket.
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak a gondozásukat végző egészségügyi szakemberhez, ha láz vagy a lehetséges fertőzés alakul ki, például hidegrázás, köhögés vagy vizeléskor fellépő fájdalom.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
A tafaszitamabbal végzett kombinációs kezelés során progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) számoltak be. A betegeket monitorozni kell, figyelve az esetlegesen PML-re utaló új vagy súlyosbodó neurológiai tünetekre és jelekre. A PML tünetei nem specifikusak, és az agy érintett területétől függően eltérőek lehetnek. Ilyen tünet lehet például a megváltozott tudatállapot, a memóriavesztés, a beszédkárosodás, a motoros funkciók zavarai (hemiparesis vagy monoparesis), végtagataxia, ataxiás járás és a látással kapcsolatos tünetek, úgymint a hemianopia vagy a diplopia. Ha fennáll a PML gyanúja, a tafaszitamab további adását azonnal fel kell függeszteni.
Mérlegelni kell a beteg neurológushoz való beutalását. A megfelelő diagnosztikai vizsgálatok közé tartozik az MRI-vizsgálat, a gerincvelői folyadék vizsgálata a JC-vírus DNS-ének kimutatására, valamint az ismétlődő neurológiai vizsgálatok is. A PML megerősítése esetén a tafaszitamab adását végleg fel kell függeszteni.
Tumorlízis-szindróma
A nagy tumorterhelésű és gyorsan proliferáló daganatos betegeknél fokozottan fennállhat a tumorlízis-szindróma kockázata. A tafaszitamabbal történő kezelés során tumorlízis-szindrómáról számoltak be. A tafaszitamabbal történő kezelés előtt a helyi útmutatónak megfelelő intézkedéseket/profilaxist kell alkalmazni. A betegeket a tafaszitamab-kezelés alatt szorosan figyelemmel kell kísérni a tumorlízis-szindróma szempontjából.
CD19-negatív vagy CD20-negatív betegség
Nem állnak rendelkezésre adatok CD19-negatív vagy CD20-negatív FL-ben szenvedő, lenalidomiddal és rituximabbal kombinált tafaszitamab-kezelésben részesülő betegekről. Előfordulhat, hogy a
CD19-negatív vagy CD20-negatív FL-ben szenvedő betegek számára a kezelés kevésbé előnyös, mint
a CD19-pozitív és CD20-pozitív FL-ben szenvedő betegek számára. A CD19-negatív vagy CD20-negatív FL-ben szenvedő betegek esetében fontolóra kell venni a lenalidomiddal és rituximabbal kombinált tafaszitamab-kezelés lehetséges kockázatait és előnyeit.
Immunizációk
A tafaszitamab-terápiát követően élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát még nem vizsgálták, és a tafaszitamab-kezeléssel egyidejűleg nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő oltás.
Segédanyag
Ez a gyógyszer 37,0 mg nátriumot tartalmaz 5 injekciós üvegben (egy 83 kg-os beteg dózisa), amely megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,85%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 5,0 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 5 injekciós üvegben. A poliszorbát 20 allergiás reakciót okozhat.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A lenalidomiddal kombinált tafaszitamab-kezelés nem kezdhető meg nőbetegeknél, kivéve, ha a terhességet kizárták. Olvassa el a lenalidomid alkalmazási előírását is.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlás alkalmazását kell tanácsolni a tafaszitamab-kezelés során, valamint a tafaszitamabbal történt utolsó kezelést követő legalább 3 hónapig.
Terhesség
A tafaszitamabbal nem végeztek reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat.
A tafaszitamab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Ismert azonban, hogy az IgG átjut a méhlepényen, a tafaszitamab pedig farmakológiai tulajdonságai alapján magzati B-sejt-depléciót okozhat (lásd az 5.1. pontot). Terhesség alatti expozíció esetén az újszülötteket figyelemmel kell kísérni a B-sejt-depléció miatt, és az élővírusos vakcinákkal történő oltásokat el kell halasztani addig, amíg a csecsemő B-sejtjeinek száma helyre nem áll (lásd a 4.4. pontot).
A tafaszitamab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
A lenalidomid az embrió és a magzat károsodását okozhatja, ezért terhesség alatt és fogamzóképes nőknél ellenjavallt, kivéve, ha a lenalidomid terhességmegelőző program valamennyi feltétele teljesül.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tafaszitamab kiválasztódik-e az anyatejbe. Ismert azonban, hogy az anyai IgG kiválasztódik az anyatejben. A tafaszitamab szoptató nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok, és az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nőknek azt kell tanácsolni, hogy a tafaszitamab utolsó dózisa alatt és azt követően legalább 3 hónapig ne szoptassanak.
Termékenység
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a tafaszitamab a termékenységre gyakorolt potenciális hatásaira vonatkozóan. Az állatokon végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálat során nem észleltek káros hatásokat a hím és nőstény szaporítószervei tekintetében (lásd az 5.3. pontot).
A MINJUVI nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tafaszitamabot alkalmazó betegeknél azonban fáradtságról számoltak be, és ezt figyelembe kell venni gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén.
A biztonságossági profil összefoglalása
Relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek
A tafaszitamab biztonságosságát DLBCL-ben szenvedő betegeknél a nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, 2. fázisú, L-MIND vizsgálatban értékelték 81, relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegnél. A betegek 12 mg/ttkg tafaszitamabot kaptak intravénásan lenalidomiddal kombinálva legfeljebb 12 ciklusban, amelyet tafaszitamab-monoterápia követett a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.
A tafaszitamab-expozíció medián időtartama 7,7 hónap volt.
A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fertőzések (73%), neutropénia (51%), aszténia (40%), anémia (36%), hasmenés (36%), trombocitopénia (31%), köhögés (26%), perifériás ödéma
(24%), pirexia (24%), étvágycsökkenés (22%).
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a fertőzések (26%) voltak, köztük a tüdőgyulladás (7%) és a lázas neutropénia (6%).
A tafaszitamab végleges abbahagyása mellékhatás miatt a betegek 15%-ánál fordult elő. A tafaszitamab végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a fertőző betegségek és parazitafertőzések (5%), az idegrendszeri betegségek és tünetek (2,5%), valamint a légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (2,5%) voltak.
A mellékhatások miatti dózismódosítás vagy a kezelés megszakításának gyakorisága 65% volt. A tafaszitamab-kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek voltak (41%).
Relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedő, legalább egy szisztémás kezeléssorozaton átesett betegek A tafaszitamab biztonságosságát FL-ben szenvedő betegeknél randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú inMIND vizsgálatban értékelték 652 betegnél, többek között 546 olyan betegnél, akik relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedtek, illetve
106 olyan betegnél, akik relabáló vagy refrakter marginális zóna lymphomában szenvedtek. A betegek 12 mg/ttkg (n = 327) tafaszitamabot vagy placebót (n = 325) kaptak intravénásan, 375 mg/m2 intravénás rituximabbal (legfeljebb 5 ciklusban) és 20 mg oralis lenalidomiddal kombinálva (legfeljebb 12 ciklusban). A tafaszitamab-kezelést 12 ciklus után leállították. A tafaszitamabot kapó betegek 83%-ánál az expozíció időtartama 6 hónap vagy annál hosszabb volt. A tafaszitamab-expozíció medián időtartama 322 nap volt.
Az inMIND vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (68%), beleértve a vírusos fertőzéseket (41%) és a bakteriális fertőzéseket (27%) is; a neutropénia (57%), a kiütés (36,4%), az asthenia (34,9%), a láz (19%), a thrombocytopenia (17%), az anaemia (17%), az infúzióval összefüggő reakció (15,9%), a viszketés (15,6%) és a fejfájás (10,4%) voltak.
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a fertőzések (26%), a vírusos fertőzéseket (13%) és a bakteriális fertőzéseket (6%) is beleértve; a lázas neutropenia (2,8%), az akut vesekárosodás (2,8%) és a láz (1,8%) voltak.
A tafaszitamab-kezelést a betegek 11,6%-ánál kellett véglegesen abbahagyni mellékhatás miatt. A tafaszitamab-kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a vírusos fertőzések voltak (2,4%), beleértve a COVID-19-et (1,5%) és a COVID-19 okozta tüdőgyulladást (1,2%), valamint az infúzióval összefüggő reakciót (0,9%) és a lázat (0,9%) is.
A tafaszitamab mellékhatások miatt történő dózismódosításának vagy felfüggesztésének gyakorisága 74,9% volt. A tafasitamab dózismódosításához és felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a neutropénia (38,8%) és a vírusos fertőzések (23,9%) voltak, beleértve a COVID-19-et (21,1%) és a COVID-19 okozta tüdőgyulladást (3,7%) is.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során a tafaszitamabbal kapcsolatosan jelentett mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák, valamint gyakoriság szerint vannak felsorolva.
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások gyakorisága az összes okot figyelembe vevő nemkívánatos esemény gyakoriságán alapul, ahol a mellékhatásos események egy részének a gyógyszeren kívül más oka is lehet, például a betegség, más gyógyszerek vagy nem kapcsolódó okok.
A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) ; nem gyakori (≥ 1/1000 –< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 –< 1/1000); nagyon ritka
(< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
-
táblázat: Mellékhatások a MOR208C203 (L-MIND) klinikai vizsgálatban a lenalidomiddal tafaszitamabot kapó, relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori bakteriális, vírusos és gombás fertőzések+, beleértve a halálos kimenetelű opportunista fertőzéseket (pl. bronchopulmonális aspergillosis, bronchitis, tüdőgyulladás éshúgyúti fertőzés) Gyakori szepszis (beleértve a neutropéniás szepszist is) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is) Gyakori bazális sejtes karcinóma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori lázas neutropénia+, neutropénia+, trombocitopénia+, anémia+, leukopénia+ Gyakori limfopénia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hipogammaglobulinémia Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypokalaemia, étvágycsökkenés Gyakori hypocalcaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, paraesthesia, ízérzékelési zavar Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori diszpnoé, köhögés Gyakori krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása, orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hyperbilirubinaemia, transzaminázok szintjének emelkedése (beleértve a GPT és/vagy GOT szintjének emelkedését is), gamma-glutamiltranszferáz szintjénekemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a különböző típusú kiütéseket, pl. kiütés, makulopapulózus kiütés,viszkető kiütés, eritémás kiütés) Gyakori pruritus, alopécia, eritéma, hyperhidrosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori hátfájás, izomgörcsök Gyakori artralgia, végtagfájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori a vér emelkedett kreatininszintje Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori aszténia++, perifériás ödéma, pirexia Gyakori nyálkahártya-gyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés, a C-reaktív fehérje szintjének emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori infúzióval kapcsolatos reakciók +Az ezzel a mellékhatással kapcsolatos további információk az alábbi szövegben találhatók.
++ Az aszténia magában foglalja az aszténiát, a kimerültséget és a rossz közérzetet is.
A lenalidomiddal kombinált terápia során tapasztaltakhoz képest a nem hematológiai mellékhatások gyakorisága a tafaszitamab-monoterápia során legalább 10%-kal csökkent az étvágycsökkenés, aszténia, hypokalaemia, székrekedés, hányinger, diszpnoé és a C-reaktív fehérje szintjének emelkedése tekintetében.
-
táblázat: Mellékhatások az INCMOR 0208-301 (inMIND) vizsgálatban a tafaszitamabot rituximabbal és lenalidomiddal kombinálva kapó, relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedő betegeknél
Szervrendszeri kategória/Mellékhatás Összes fokozat gyakoriság 3-4. fokozata gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések vírusos fertőzésekb Nagyon gyakori Nagyon gyakori bakteriális fertőzésekc Nagyon gyakori Gyakori pneumonia Nagyon gyakori Gyakori bronchitis Gyakori - sepsis Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropéniad Nagyon gyakori Nagyon gyakori thrombocytopeniae Nagyon gyakori Gyakori anaemiaf Nagyon gyakori Gyakori lázas neutropenia Gyakori Gyakori leucopenia Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek tumorlízis-szindróma Nem gyakori Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori obstipatio Nagyon gyakori Nem gyakori hasi fájdalomg Nagyon gyakori - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kiütésh Nagyon gyakori Gyakori viszketés Nagyon gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók astheniai Nagyon gyakori Gyakori láz Nagyon gyakori Gyakori hidegrázás Gyakori - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett GPT-szint Gyakori Nem gyakori emelkedett GOT-szint Gyakori Nem gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Szervrendszeri kategória/Mellékhatás Összes fokozat gyakoriság 3-4. fokozata gyakoriság infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori Nem gyakori a A gyógyszer okozta mellékhatások súlyosságát a CTCAE alapján értékelték, 1. fokozat = enyhe,2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszélyes és az 5. fokozat=halálos.b Magában foglalja a vírusos fertőzést, a COVID-19-et, a COVID-19 okozta tüdőgyulladást, a koronavírus-fertőzést, a pozitív koronavírus tesztet, a cytomegalovírus okozta chorioretinitist, a cytomegalovírus-fertőzés reaktivációját, a rotavírus okozta gastroenteritist, a genitalis herpes-t, a Hepatitis B-fertőzést, a herpes ophthalmicust, a herpes simplexet, a Herpes simplex-fertőzés reaktivációját, a herpesvírus-fertőzést, a herpes zostert, a herpes zoster-fertőzés reaktivációját, az influenzát, a vírusos laryngitist, a nasalis herpest, a norovírus-fertőzést, az oralis herpest, a Parainfluenzae vírus okozta fertőzést, a vírusos pneumoniát, a progresszív multifocalis leukoencephalopathiát, a respiratorikus syncytial vírusfertőzést, a pozitív respirovírus tesztet, a rhinovírus-fertőzést, a bőr papillomát, a Varicella zoster okozta pneumoniát, a Varicella zoster okozta vírusos fertőzést és a vírusos felső légúti fertőzést.c Magában foglalja a bakteriális fertőzést, az abdominalis infectiót, az abscessust, az appendicitist, a tünetmentes bacteriuriát, az atípusos pneumoniát, a bacteriaemiát, a bacterialis sepsist, az emlőtályogot, a bronchopulmonalis aspergillosist, a Campylobacter-fertőzés okozta gastroenteritist, a Campylobacter-fertőzést, a carbunculust, a katéter helyének fertőzését, a cellulitist, a cholecystitist, a krónikus sinusitist, a Clostridium difficile okozta colitist, a Clostridium difficile-fertőzést, a Corynebacterium-fertőzést, az eszközzel összefüggő fertőzést, a diverticulitist, a fülfertőzést, a fülcimpafertőzést, az empyemát, az Enterobacter bacteriaemiát, az erysipelast, az erythrasmát, az Escherichia-fertőzést, az Escherichia sepsist, a szemfertőzést, a folliculitist, a furunculust, a Haemophilus bacteriaemiát, a Haemophilus-fertőzést, a Helicobacter gastritist, a Helicobacter-fertőzést, a fertőzött cystát, a fertőzött dermalis cystát, az alsó légúti vírusos fertőzést, a Moraxella-fertőzést, a Mycobacterium chelonae-fertőzést, a myopericarditist, a myringitist, a külsőfülgyulladást, az otitis mediát, a perinealis fertőzést, a periodontitist, a bacterialis peritonitist, a Pneumocystis jirovecii pneumoniát, a Moraxella okozta pneumoniát, a Pneumococcus pneumoniát, a Streptococcus pneumoniát, a postoperativ sebfertőzést, a proctitist, a prostatitist, a Pseudomonas sepsist, a Pseudomonas bőrfertőzést, a Pseudomonas-fertőzést, a pulmonalis sepsist, a dentális pulpitist, a pyelonephritist, a salmonellosist, a septicus shockot, a sinusitist, a bőrfertőzést, a lágyrész fertőzést, a Staphylococcus bacteriaemiát, a Staphylococcus-fertőzést, a fogtályogot, a fogfertőzést, a húgyúti fertőzést, az urosepsist, a vaginalis fertőzést és a sebfertőzést.d Magában foglalja a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot.e Magában foglalja a thrombocytopeniát és a csökkent thrombocytaszámot.f Magában foglalja az anaemiát és a csökkent haematocritot.g Magában foglalja a hasi fájdalmat, a hasi diszkomfortot, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat és a gastrointestinalis fájdalmat.h Magában foglalja a kiütést, az erythemás kiütést, a maculo-papulosus kiütést, a papulosus exanthemát, aviszkető kiütést, a pustulosus kiütést, a vesiculosus exanthemát és az urticariát.i Magában foglalja az astheniát, a rossz közérzetet és a kimerültséget. Kiválasztott mellékhatások leírása
Mieloszuppresszió
A tafaszitamabbal történő kezelés súlyos vagy nagyfokú mieloszupressziót okozhat, beleértve a neutropéniát, trombocitopéniát és anémiát is (lásd a 4.2. és 4.4 pontot).
Az L-MIND vizsgálatban a tafaszitamabbal kezelt betegek 65,4%-ánál fordult elő mieloszuppresszió (azaz neutropénia, lázas neutropénia, trombocitopénia, leukopénia, limfopénia vagy anémia). A mieloszuppresszió 41%-ban vezetett a tafaszitamab alkalmazásának megszakításához és 1,2%-ban a tafaszitamab alkalmazásának abbahagyásához.
Az inMIND klinikai vizsgálatban mieloszuppresszió (pl. neutropénia, lázas neutropénia, trombocitopénia, leukopénia, lymfopénia vagy anémia) a tafaszitamabbal, lenalidomiddal és rituximabbal (tafaszitamab-csoport) kezelt betegek 63,3%-ánál, illetve a lenalidomiddal és rituximabbal (placebocsoport) kezelt betegek 63,1%-ánál fordult elő. A 4. fokú haematológiai mellékhatások között szerepelt a neutropénia, a trombocitopénia és a lázas neutropénia. A mieloszuppresszió a betegek 42,8%-ánál vezetett a tafaszitamab alkalmazásának megszakításához és a betegek 1,5%-ánál a tafaszitamab alkalmazásának abbahagyásához.
A mieloszupressziót a lenalidomid dózisának csökkentésével vagy alkalmazásának megszakításával, a tafaszitamab és/vagy a rituximab alkalmazásának megszakításával kezelték. A súlyos neutropéniát pedig G-CSF adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Neutropénia/lázas neutropénia
A neutropénia előfordulása az L-MIND vizsgálatban 51% volt. A 3-as vagy 4-es fokú neutropénia előfordulása 49%, a 3. vagy 4. fokú lázas neutropénia előfordulása 12% volt. A neutropénia bármely mellékhatásának medián időtartama 8 nap volt (tartomány: 1–222 nap); a neutropénia első előfordulásáig eltelt medián időtartam pedig 49 nap volt (tartomány. 1–994 nap).
A inMIND vizsgálatban a neutropénia előfordulása 56,9% volt a tafaszitamab-csoportban (tafaszitamab, lenalidomid és rituximab) és 54,2% a placebocsoportban (lenalidomid és rituximab). A
3. vagy 4. fokú neutropénia előfordulása 46,8% volt a tafaszitamab-csoportban és 45,5% a placebocsoportban. A 3. vagy 4. fokú lázas neutropénia előfordulása 4,3% volt a tafaszitamab-csoportban és 3,4% volt a placebocsoportban. A neutropénia bármely mellékhatásának medián időtartama 11 nap (tartomány1–433 nap) volt. A lázas neutropénia medián időtartama 5 nap (tartomány1–57 nap) volt; a neutropénia első előfordulásáig eltelt medián időtartam 57 nap (tartomány 1–338 nap ) volt; a lázas neutropénia első előfordulásáig eltelt medián időtartam 77 nap (tartomány 3–304 nap) volt.
Trombocitopénia
A trombocitopénia előfordulása az L-MIND vizsgálatban 31% volt. A 3-as vagy 4-es fokú trombocitopénia előfordulása 17% volt. A trombocitopénia bármely mellékhatásának medián időtartama 11 nap volt (tartomány: 1–470 nap); a neutropénia első előfordulásáig eltelt medián időtartam pedig 71 nap volt (tartomány: 1–358 nap).
Az inMIND vizsgálatban a trombocitopénia előfordulása 17,1% volt a tafaszitamab-csoportban (tafaszitamab, lenalidomid és rituximab) és 20,6% volt a placebocsoportban (lenalidomid és rituximab). A 3. és 4. fokú trombocitopénia előfordulása 6,4% volt a tafaszitamab-csoportban és 9,8% a placebocsoportban. A trombocitopénia medián időtartama 16 nap (tartomány 2–434 nap ) volt; a trombocitopénia első előfordulásáig eltelt medián időtartam 33 nap (tartomány 1–324 nap) volt.
Anémia
Az anémia előfordulása az L-MIND vizsgálatban 36% volt. A 3-as vagy 4-es fokú anémia előfordulása 7% volt. Az anémia bármely mellékhatásának medián időtartama 15 nap volt (tartomány: 1–535 nap); az anémia első előfordulásáig eltelt medián időtartam pedig 49 nap volt (tartomány: 1–1129 nap).
Amikor az L-MIND vizsgálatban részt vevő betegeket a kombinált terápiás fázisban a tafaszitamabról és lenalidomidról a kiterjesztett monoterápiás fázisban csak tafaszitamab alkalmazására állították át, a hematológiai események előfordulása legalább 20%-kal csökkent a neutropénia, trombocitopénia és anémia tekintetében; a tafaszitamab monoterápia során nem jelentették lázas neutropénia előfordulását (lásd a 4.2. és 4.4. pontot).
Az inMIND vizsgálatban az anémia előfordulása 17,1% volt a tafaszitamab-csoportban (tafaszitamab, lenalidomid és rituximab) és 14,5% a placebocsoportban (lenalidomid és rituximab). A 3. és 4. fokú anémia előfordulása 6,4% volt a tafaszitamab-csoportban és 6,5% a placebocsoportban. Az anémia bármely mellékhatásának medián időtartama 23 nap (tartomány 1–432 nap) volt; az anémia első előfordulásáig eltelt medián időtartam 49 nap (tartomány 1–274 nap) volt.
Fertőzések
Az L-MIND vizsgálatban a betegek 73%-ánál fordultak elő fertőzések. A 3-as vagy 4-es fokú fertőzések előfordulása 28% volt. A leggyakrabban jelentett, legalább 3-as fokú fertőzések a következők voltak: tüdőgyulladás (7%), légúti fertőzések (4,9%), húgyúti fertőzések (4,9%) és szepszis (4,9%). A betegek < 1%-ánál a fertőzés halálos kimenetelű volt (tüdőgyulladás) az utolsó kezelést követő 30 napon belül.
A 3-as vagy 4-es fokú fertőzés első megjelenéséig eltelt medián idő 62,5 nap volt (4 – 1014 nap). A fertőzés medián időtartama 11 nap volt (1 – 392 nap).
A fertőzés 27%-ban vezetett a tafaszitamab dózisa alkalmazásának megszakításához és 4,9%-ban a tafaszitamab alkalmazásának abbahagyásához.
Az inMIND vizsgálatban fertőzések a betegek 52,3%-ánál fordultak elő a tafaszitamab-csoportban (tafaszitamab, lenalidomid és rituximab) és a betegek 45,2%-ánál a placebocsoportban (lenalidomid és rituximab). Vírusos fertőzések a betegek 41,3%-ánál fordultak elő a tafaszitamab-csoportban és a betegek 32%-ánál a placebocsoportban. Bakteriális fertőzések a betegek 27,2%-ánál fordultak elő a tafaszitamab-csoportban és a betegek 25,2%-ánál a placebocsoportban. A 3. vagy 4. fokú vírusos fertőzések előfordulása 11,6% volt a tafaszitamab-csoportban és 4,6% a placebocsoportban. A 3. és
4. fokú bakteriális fertőzések előfordulása 7,6% volt a tafaszitamab-csoportban és 7,7% a placebocsoportban. A fertőzések kimenetele 3 betegnél volt halálos a tafaszitamab-csoportban (két esetben COVID-19 és egy esetben sepsis).
A legalább 3. fokú fertőzések első előfordulásáig eltelt medián időtartam 10 nap (2–311 nap) volt. A fertőzések kezelésére vonatkozó javaslatokat a 4.4. pont tartalmazza.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Az L-MIND vizsgálatban a betegek 6%-ánál fordultak elő az infúzióval kapcsolatos reakciók. Az összes, infúzióval kapcsolatos reakció 1-es fokú volt és az előfordulás napján megszűnt. E reakciók nyolcvan százaléka az 1. vagy 2. ciklusban következett be.
Az inMIND vizsgálatban infúzióval kapcsolatos reakciók a betegek 15,9%-ánál fordultak elő a tafaszitamab-csoportban (tafaszitamab, lenalidomid és rituximab) és a betegek 15,1%-ánál a placebocsoportban (lenalidomid és rituximab). 3. fokú infúzióval kapcsolatos reakciók a betegek 6,1%-ánál fordultak elő a tafaszitamab-csoportban. A tafaszitamab-csoportban az infúzióval kapcsolatos reakciók a betegek 15,3%-ánál fordultak elő az 1. ciklusban, a betegek 1,3%-ánál a
2. ciklusban és a betegek 0,3%-ánál a 3. ciklusban.
A tünetek között hidegrázás, bőrpír, diszpnoé, magas vérnyomás és kiütés szerepelt (lásd 4.2. és 4.4. pont).
Immunogenitás
Tafaszitamabbal kezelt 245 betegnél a kiinduláskori klinikai vizsgálatban nem észleltek a kezelés hatására megjelenő vagy a kezeléssel felerősített tafaszitamab-ellenes antitesteket. 17/245 betegnél (6,9%) kimutattak már meglévő tafaszitamab-ellenes antitesteket, amelyek nem befolyásolták a tafaszitamab farmakokinetikáját, hatásosságát vagy biztonságosságát.
A gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) 327, relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedő, illetve relabáló vagy refrakter marginális zóna lymphomában szenvedő betegnél vizsgálták, akik tafaszitamabot kaptak az inMIND vizsgálatban. A tafaszitamab-kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulása 0,9% (3/327) volt egy híd típusú enzimhez kötött immunoszorbens vizsgálatban.
Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Az ADA-k klinikai szempontból nem gyakoroltak jelentős hatást a tafaszitamab farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára és hatásosságára a 322,5 napos medián kezelési idő alatt.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az L-MIND vizsgálatban kezelt 81 beteg közül 56 (69%) beteg volt > 65 éves. A > 65 éves betegeknél számszerűen nagyobb volt a súlyos, a kezelés hatására megjelenő mellékhatások (TEAE-k) előfordulása (55%), mint a ≤ 65 éves betegeknél (44%).
Az inMIND vizsgálatban a 274 FL-ben szenvedő, tafaszitamabbal kezelt beteg 50%-a legalább 65 éves és 20%-a legalább 75 éves volt. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a biztonságosságot és a hatásosságot illetően ezeknél a betegeknél és a fiatalabb betegeknél, azonban az idősebb betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - MINJUVI 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FX12. Hatásmechanizmus
A tafaszitamab egy Fc-vel megerősített monoklonális antitest, amely a pre-B és érett B-limfociták felszínén kifejeződő CD19-es antigént veszi célba.
A CD19-hez kötődve a tafaszitamab a B-sejtek lízisét közvetíti a következőkön keresztül:
-
immuneffektor sejtek, például természetes ölősejtek, γδ T-sejtek és fagociták bevonása
-
a sejthalál (apoptózis) közvetlen előidézése
Az Fc módosítása fokozott antitestfüggő sejtes citotoxicitást és antitestfüggő sejtes fagocitózist eredményez.
Farmakodinámiás hatások
A tafaszitamab alkalmazása a perifériás vér B-sejtjeinek gyors csökkenéséhez vezetett. A relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél a B-sejtek kiindulási számához viszonyított csökkenés az L-MIND vizsgálatban a kezelés nyolc napja után elérte a 97%-ot. A maximális, körülbelül 100%-os (medián) B-sejt-csökkenést a kezelés 16 hete alatt érték el.
Azoknál a relabáló vagy refrakter folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél, akiknek a kezelés megkezdésekor voltak kimutatható B-sejtjeik, a tafaszitamab ajánlott dózisának beadását követő 8. napon a keringő B-sejtek száma nem kimutatható szintre csökkent. A csökkenés a betegek kezelése alatt mindvégig megmaradt.
Bár a B-sejtek depléciója egy a perifériás vérben mérhető farmakodinámiás hatás, az nem függ össze közvetlenül a B-sejtek depléciójával a szolid szervekben vagy a rosszindulatú lerakódásokban.
Klinikai hatásosság
Relabáló vagy refrakter DLBCL
A tafaszitamabot és lenalidomidot, majd a tafaszitamab-monoterápiát az L-MIND vizsgálat során vizsgálták, amely egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálat. Ezt a vizsgálatot
az 1-3 korábbi, szisztémás DLBCL-terápiát követő relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő felnőtt betegek körében végezték, akik a vizsgálat idején nem voltak jelöltek nagy dózisú kemoterápiára, amelyet ASCT követett, vagy akik elutasították az ASCT-t. Az egyik korábbi szisztémás kezelésnek CD20-célzott terápiát kellett tartalmaznia. A vizsgálatból kizárták a súlyos májkárosodásban (össz-szérumbilirubin > 3 mg/dl) és vesekárosodásban (CrCL< 60 ml/perc) szenvedő betegeket, valamint azokat a betegeket, akik anamnézisében klinikailag jelentős kardiovaszkuláris, központi idegrendszeri és/vagy egyéb szisztémás betegség szerepel, vagy akiknél erre bizonyíték van. A vizsgálatba való belépéskor kizárták azokat a betegeket is, akiknek az anamnézisében ismert
„dupla/tripla-hit” genetikájú DLBCL szerepelt.
Az első három ciklusban a betegek 12 mg/ttkg tafaszitamabot kaptak infúzióban minden 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, valamint egy terhelődózist az 1. ciklus 4. napján. Ezt követően a tafaszitamabot minden ciklus 1. és 15. napján adták a betegség progressziójáig. Az első három tafaszitamab-infúzió előtt 30-120 perccel lázcsillapítót, hisztamin H1- és H2-receptor-blokkolókat és glükokortikoszteroidokat tartalmazó premedikációra került sor.
A betegek naponta 25 mg lenalidomidot adtak maguknak minden 28 napos ciklus 1-21. napján, legfeljebb 12 cikluson keresztül.
Az L-MIND vizsgálatba összesen 81 beteget vontak be. A betegek életkorának mediánja 71 év volt (tartomány: 41 – 86 év), akiknek 89%-a kaukázusi és 54%-a férfi volt. Nyolcvanegy (81) betegből
74 (91,4%) ECOG-teljesítménye 0 vagy 1 pont volt, 7 beteg (8,6%) ECOG-pontszáma pedig 2 volt. A korábbi terápiák számának mediánja kettő volt (tartomány: 1 - 4), 40 beteg (49,4%) egy korábbi terápiában, 35 beteg (43,2%) pedig két korábbi kezelési vonalban részesült. Öt betegnél
(6,2%) 3 korábbi kezelési vonalat, 1 betegnél (1,2%) pedig 4 korábbi kezelési vonalat alkalmaztak. Minden beteg részesült korábbi anti-CD20-tartalmú terápiában. Nyolc betegnél alacsony fokú limfómából átalakult DLBCL-t diagnosztizáltak. Tizenöt beteg (18,5%) primer refrakter betegségben szenvedett, 36 (44,4%) refrakter volt az utolsó korábbi terápiára, 34 (42,0%) pedig a rituximabra.
Kilenc beteg (11,1%) részesült korábbi ASCT-ben. Az ASCT-re alkalmatlan betegeknél az elsődleges okok között szerepelt az életkor (45,7%), a mentő kemoterápiára refrakter (23,5%), a társbetegségek (13,6%) és a nagy dózisú kemoterápia/ASCT elutasítása (16,0%).
Egy beteg tafaszitamabot kapott, lenalidomidot nem. A fennmaradó 80 beteg legalább egy dózis tafaszitamabot és lenalidomidot kapott. Az L-MIND vizsgálatba bevont összes betegnél a DLBCL-t diagnózisa a helyi patológián alapult. A központi patológiai felülvizsgálat szerint azonban 10 beteget nem lehetett besorolni DLBCL-be.
A kezelésnek való expozíció medián időtartama 9,2 hónap volt. Harminckét (39,5%)
beteg 12 tafaszitamab-ciklust teljesített Harminc beteg (37,0%) pedig 12 lenalidomid-ciklust fejezett be.
Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet a teljes és részleges reagálók arányaként határoztak meg a független felülvizsgáló bizottság (independent review committee, IRC) értékelése szerint. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott a válasz időtartama (duration of response, DoR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS). A hatásossági eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a MOR208C203 (L-MIND) vizsgálat során a relabált vagy refrakter, diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél
Hatásossági paraméter Tafaszitamab + lenalidomid(N = 81 [ITT]*) megszakítva2019. november 30-án(24 hónapos analízis) megszakítva2020. október 30-án(35 hónapos analízis) Elsődleges végpont Legjobb objektív válaszarány (az IRC szerint) Teljes válaszarány, n (%) 46 (56,8) 46 (56,8) (95%-os CI) [45,3; 67,8] [45,3; 67,8] Teljes válaszarány, n (%) 32 (39,5) 32 (39,5) (95%-os CI) [28,8; 51,0] [28,8; 51,0] Részleges válaszarány, n (%) 14 (17,3) 14 (17,3) (95%-os CI) [9,8; 27,3] [9,8; 27,3] Másodlagos végpont A válasz teljes időtartama (teljes + részleges válasz) a Medián, hónap 34,6 43,9 (95%-os CI) [26,1; NR] [26,1; NR] ITT = kezelési szándék, NR = nem teljesült
*Egy beteg csak tafaszitamabot kapott
CI: Binomiális pontos konfidenciaintervallum a Clopper-Pearson-módszerrel;
aKaplan-Meier-féle módszerrel becsült érték
A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés (OS) volt. A 42,7 hónapos medián utánkövetési idő (95%-os CI: 38,3; 47,2) után a medián OS 31,6 hónap (95%-os CI: 18,3; nem teljesült) volt.
Azon nyolc beteg közül, akiknek korábbi indolens limfómából átalakult DLBCL-je volt, hét betegnél történt objektív válasz (három betegnél CR, négy betegnél PR), egy betegnél pedig stabil betegség volt a legjobb válasz a tafaszitamab + lenalidomid kezelésre.
Relabáló vagy refrakter FL legalább egy szisztémás kezeléssorozatot követően
A lenalidomiddal és a rituximabbal kombinált tafaszitamab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (inMIND; INCMOR 0028-301) értékelték relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél.
A bevonható betegek olyan legalább 18 éves felnőttek voltak, akiknek a kórelőzményében szövettanilag igazolt 1-3a. fokú follicularis lymphoma (WHO 2016) szerepelt, és akiknek a betegsége relabáló vagy refrakter volt legalább 1, korábbi szisztémás kezelést követően, az anti-CD20 kezelést is ideértve. Ezenkívül a GELF kritériumok alkalmazását javasolták iránymutatásként a vizsgáló orvosok számára, hogy megállapítsák, hogy mely FL-ben szenvedő betegeknek van szükségük kezelésre. A bevonási feltételeknek megfelelően a vizsgálatba bevont valamennyi betegnek dokumentált CD20+ és CD19+ expresszióval kellett rendelkeznie a helyi vagy központi szövettani vizsgálatok alapján. A vizsgálatból kizárták a központi-idegrendszeri érintettségű betegeket, illetve azokat a betegeket, akik korábban allogén őssejt-transzplantáción (HSCT) estek át.
Összesen 548, relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik tafaszitamabot, lenalidomidot és rituximabot vagy placebót és R2-t kaptak legfeljebb tizenkét, 28 napos ciklusban. A randomizálást a betegség első diagnózisát követően a 24 hónapon belül bekövetkező progresszió (POD24) (igen vagy nem), a korábbi CD20-gént megcélzó antitest-terápiával szembeni rezisztencia (igen vagy nem), és a korábbi kezelési vonalak száma (<2 vagy ≥2) alapján rétegezték.
Az adagolás az egyes kezelési karokon a következőképpen alakult:
-
Tafaszitamab 12 mg/ttkg intravénásan (az 1–3. kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, illetve a
4–12. kezelési ciklus 1. és 15. napján) és 20 mg lenalidomid orálisan naponta egyszer (az 1–
12. kezelési ciklus 1-21. napján) 375 mg/m² intravénásan adott rituximabbal (az 1. kezelési
ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, és a 2–5. kezelési ciklus 1. napján).
-
Placebo intravénásan (az 1–3. kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján és a 4–12. kezelési ciklus
1. és 15. napján) és 20 mg lenalidomid naponta egyszer orálisan (az 1–12. kezelési ciklus 1–
21. napján) 375 mg/m² intravénás rituximabbal (az 1. kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, illetve a 2–5. kezelési ciklus 1. napján).
A kiinduláskori demográfiai adatok és a betegség jellemzői általánosságban kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport esetében. Az inMIND vizsgálatba bevont 548, relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedő beteg esetében a medián életkor 64 év (tartomány 31–88 év) volt, a betegek 54,6%-a férfi és 79,9%-a fehér bőrű volt. Az első diagnózis óta eltelt medián idő 5,3 év (tartomány 0–34 év) volt. A vizsgálatban részt vevő betegek többségének (56,8%) az Ann Arbor skála szerinti IV. stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való bevonáskor. Megközelítőleg a betegek felének volt magas kockázatú a betegsége a FLIPI skála alapján, és a vizsgálatban részt vevő legtöbb beteg legalább 1 GELF kritériumnak megfelelt a magas tumorterhelés vonatkozásában. A vizsgálatban részt vevő legtöbb betegnek (66,4%) 0 volt az ECOG-teljesítménystátusza, és a vizsgálatban részt vevő betegek 37,8%-ának volt nagy kiterjedésű (7 cm-t meghaladó) tumorral járó betegsége.
A vizsgálatban részt vevő betegek többsége (54,7%) ezt megelőzően 1 szisztémás daganatellenes terápiasorozatot kapott; a korábbi kezelések medián száma 1 (tartomány 1–10) volt, 209 betegnél (38,1%) alakult ki terápiarezisztencia az azt megelőző kezelésre. Az FL betegpopuláció valamennyi betege kapott ezt megelőzően anti-CD20 terápiát; a vizsgálatban részt vevő legtöbb beteg 1 (61,3%) vagy 2 (24,8%) anti-CD20-kezelésben részesült korábban. Két beteg, mindketten a placebokaron korábban anti-CD19-tartalmú kezelést kapott. A korábbi kezelések közé tartozott az R-CHOP (a betegek 23,9%-a), az R-CHOP +R-fenntartó kezelés (a betegek 27,9%-a), az R-bendamusztin (a betegek 21,7%-a), a rituximab-monoterápia (a betegek 17,2%-a), az R-bendamusztin +R-fenntartó kezelés (a betegek 12,2%-a), az R-CVP (a betegek 6,8%-a), és az R-CVP +R-fenntartó kezelés (a betegek 5,8%-a). Huszonnyolc beteg (5,1%) kapott korábban ASCT-t.
A vizsgálatban részt vevő betegek egyharmada (34,3%) anti-CD20 refrakter volt, és 31,6%-uknál a betegség a kezdeti diagnózistól számított 24 hónapon belül (POD24) progrediált.
Összesen 546, relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedő beteget (99,6%) kezeltek, köztük 273 beteget (100%) a tafaszitamab+R2 csoportban és 273 beteget (99,3%) a placebo+R2 csoportban.
Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt az FL populációban, amelyet a randomizációtól az első dokumentált betegségprogresszióig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálig eltelt időben határoztak meg, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az INV által mért PET-CR arány az FDG-avid FL populációban, amelyet a kezelés megkezdése után bármikor bekövetkező teljes metabolikus válaszként definiáltak, valamint az FL populációban a teljes túlélés.
A PFS utánkövetésének medián időtartama 14,3 hónap (95%-os CI: 11,8; 15) volt a tafaszitamab-
csoportban és 14,1 hónap (95%-os CI: 11,5; 15) a placebocsoportban. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.
-
-
táblázat: Az INCMOR 0208-301 (inMIND) vizsgálat hatásossági eredményei
Végpont Tafaszitamab lenalidomiddal és rituximabbal(N = 273) Placebo lenalidomiddal és rituximabbal(N = 275) Progressziómentes túlélésa, b Eseményt tapasztaló betegek, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6) Medián PFS (hónap) (95%-os CI)c 22,4(19,2; NE) 13,9(11,5; 16,4) Relatív hazárdd (95%-os CI) 0,43 (0,32; 0,58) p-érték < 0,0001 Vizsgálatban részt vevő betegekkiinduláskori FDG-avid PET vizsgálattala (N = 251) (N = 254) PET-CR arány (95%-os CI)e,f 49,4 (43,1; 55,8) 39,8 (33,7; 46,1) Esélyhányados (95%-os CI) 1,5 (1,04, 2,13) p-value 0,0286 CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető.
a Vizsgáló által értékelt
b Cheson 2014 válaszkritériumai szerint
c Két oldalas 95%-os CI-k a Brookmeyer és Crowley módszer alapján.
d A relatív hazárd egy rétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modellen alapul.
e A PET-CR arányát az FDG-avid FL populáció betegeiben határozták meg, akik teljes metabolikus választ értek el a kezelés megkezdése óta bármikor a Lugano-i skála alapján a kiinduláskor pozitív PET-eredménnyel rendelkező betegek között. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat megkezdése után nem végeztek PET-vizsgálatot, illetve akik nem érték el a CMR-t, a CR-terápiára rezisztensként sorolták be.
f 95%-os CI-k (CI) a Clopper-Pearson módszer alapján.
1. ábra: Kaplan–Meier-görbe a progressziómentes túlélésre vonatkozóan a vizsgáló értékelése alapján az inMIND klinikai vizsgálatban
1,0
A progressziómentes túlélés valószínűsége
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Cenzúrázot
Terápiás csoport
Tafaszitamab+Rituximab+Lenalidomid Placebo+Rituximab+Lenalidomid
Tafaszitamab+Rituximab+Lenalidomid Placebo+Rituximab+Lenalidomid
Eseményekig eltelt idő (hónap)
Kockázatnak kitett betegek száma Tafaszitamab+Rituximab+Lenalidomid Placebo+Rituximab+LenalidomidAz időközi elemzés során a teljes túlélés kulcsfontosságú másodlagos végpontja még nem volt kiértékelhető, és a medián teljes túlélést egyik kezelési csoportban sem érték el (rétegzett kockázati arány 0,587 (95%-os CI: 0,306; 1,128); p-érték 0,1061).
Idősek
Az L-MIND vizsgálat ITT-halmazában 81 betegből 36 volt ≤ 70 éves és 81 betegből 45 volt > 70 éves.
Az inMIND vizsgálatban a 273 tafaszitamabbal kezelt relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteg közül 178 volt ≤ 70 éves, és 95 beteg volt > 70 éves.
A ≤ 70 éves betegek és a > 70 éves betegek esetében nem figyeltek meg általános különbségeket a hatásosságban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a MINJUVI vizsgálatainak eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neopláziában szenvedő gyermekgyógyászati populáció összes alhalmazában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászatban történő alkalmazásra vonatkozó információt).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
-
A felszívódást, eloszlást, biotranszformációt és eliminációt a populáció farmakokinetikai elemzése alapján dokumentálták.
Felszívódás
A tafaszitamab átlagos minimális szérumkoncentrációja (± standard deviáció) 178,4 (± 66) μg/ml volt a heti 12 mg/ttkg intravénás alkalmazása során az 1–3. ciklusban. A 4–6. ciklusban a 14 naponkénti adagolás során az átlagos minimális szérumkoncentráció 163,2 (± 74,3) μg/ml volt. A tafaszitamab átlagos maximális szérumkoncentrációja 488,4 (± 126,6) μg/ml volt.
Eloszlás
A tafaszitamab teljes eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 7,11 l volt.
Biotranszformáció
A tafaszitamab metabolizálódásának pontos útvonalát nem jellemezték. Humán IgG monoklonális antitestként a tafaszitamab várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül, ugyanúgy, mint az endogén IgG.
Elimináció
A tafaszitamab clearance-e 0,44 l/nap, a terminális eliminációs felezési idő pedig 13,4 nap volt. A hosszú távú megfigyeléseket követően megállapították, hogy a tafaszitamab-clearance két év után, idővel 0,29 l/napra csökkent.
Különleges betegcsoportok
Az életkor, testtömeg, nem, a daganat mérete, a betegség típusa, a B-sejtek vagy az abszolút limfociták száma, a gyógyszerellenes antitestek, a laktát-dehidrogenáz és a szérumalbumin szintje nem volt releváns hatással a tafaszitamab farmakokinetikájára. A faji és etnikai hovatartozás hatása a tafaszitamab farmakokinetikájára nem ismert.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatását nem vizsgálták hivatalosan a célra használt klinikai vizsgálatokban; azonban az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance (CrCL)
≥ 15 és < 90 ml/perc a Cockcroft-Gault-egyenlettel becsülve) nem figyeltek meg klinikailag jelentős
különbségeket a tafaszitamab farmakokinetikájában. A végstádiumú vesebetegség (CrCL < 15 ml/perc) hatása nem ismert.
Májkárosodás
A májkárosodás hatását nem vizsgálták hivatalosan a célra használt klinikai vizsgálatokban; azonban az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodás (összbilirubin ≤ a normálérték felső határa (ULN) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) > ULN vagy az összbilirubin 1-3-szoros ULN és bármilyen GOT) esetén nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a tafaszitamab farmakokinetikájában. A mérsékelttől súlyosig terjedő májkárosodás (összbilirubin > 3-szoros ULN és bármilyen GOT) hatása nem ismert.
Gyógyszerészeti jellemzők - MINJUVI 200 MG
nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát trehalóz-dihidrát poliszorbát 20
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Nem figyeltek meg inkompatibilitást a szokásos infúziós anyagokkal.
Bontatlan injekciós üveg 5 év
Az elkészített oldat (hígítás előtt)
Felhasználásra előkészített állapotban a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb 30 napig vagy 25 °C-on legfeljebb 24 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a feloldott oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a megfelelő tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, mely
általános esetben 2 °-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a
feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus feltételek között történt. Ne fagyassza le, és ne rázza fel.
Hígított oldat (infúzióhoz)
Felhasználásra előkészített állapotban a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb 14 napig, majd ezt követően legfeljebb 25 °C-on legfeljebb 24 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználás előtt a használatig eltelt tárolási időért és feltételekért, ami 2-8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validált aszeptikus feltételek között végezték. Ne fagyassza le, és ne rázza fel.
Különleges tárolási óvintézkedések
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására és annak hígítására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.
200 mg tafaszitamabot tartalmazó átlátszó, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg butilgumi dugóval, alumínium tömítéssel és műanyag lehajtható kupakkal. Csomagonként egy injekciós üveg.
A MINJUVI steril, tartósítószermentes, egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba. A MINJUVI-t az intravénás infúzió előtt fel kell oldani és fel kell hígítani.
Használjon megfelelő aszeptikus technikát a feloldáshoz és hígításhoz.
Feloldási utasítások
-
Határozza meg a tafaszitamab dózisát a beteg testtömege alapján úgy, hogy megszorozza
a 12 mg-ot a beteg testtömegével (kg). Ezután számítsa ki a tafaszitamab szükséges injekciós üvegeinek számát (egy injekciós üveg 200 mg tafaszitamabot tartalmaz) (lásd a 4.2. pontot).
-
Steril fecskendővel óvatosan adjon 5,0 ml, injekcióhoz való steril vizet minden egyes MINJUVI injekciós üvegbe. A sugarat az egyes injekciós üvegek falai felé irányítsa, és ne közvetlenül a liofilizált porra.
-
Óvatosan forgassa meg a feloldott készítményt tartalmazó injekciós üveg(ek)et, hogy elősegítse a liofilizált porfeloldódását. Ne rázza vagy forgassa meg erősen. Addig ne távolítsa el a tartalmat, amíg az összes szilárd anyag teljesen fel nem oldódott. A liofilizált pornak 5 percen belül fel kell oldódnia.
-
A feloldott oldatnak színtelen vagy halványsárga színű oldatnak kell lennie. Mielőtt továbblépne, szemrevételezéssel győződjön meg arról, hogy nincsenek részecskék vagy elszíneződések. Ha az oldat zavaros, elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz, dobja ki az injekciós üveg(ek)et.
Hígítási utasítások
-
Olyan infúziós tasakot kell használni, amely 250 ml nátrium-kloridot tartalmazó 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekciót tartalmaz.
-
Számítsa ki a teljes térfogatát a szükséges 40 mg/ml feloldott tafaszitamab oldatnak. Szívjon fel ezzel megegyező mennyiséget az infúziós tasakból, és dobja ki a felszívott mennyiséget.
-
Szívja fel a feloldott tafaszitamab oldat teljes számított térfogatát (ml) az injekciós üveg(ek)ből, és lassan adja hozzá a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloridot tartalmazó infúziós tasakhoz. Dobja ki az injekciós üvegben maradt, fel nem használt tafaszitamabot.
-
A hígított oldat végső koncentrációjának 2 mg/ml és 8 mg/ml közötti tafaszitamabot kell tartalmaznia.
-
Óvatosan keverje össze az intravénás tasak tartalmát a tasak lassú forgatásával. Ne rázza fel!
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.