LUXTURNA 5×10^12 VEKTOR GENOM/ML KONCENTRÁTUM ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LUXTURNA 2 VEKTOR
A Luxturna igazolt kétalléles RPE65 mutációk okozta öröklött retina dystrophia miatti látásvesztés kezelésére javallott olyan felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknek elegendő életképes retinasejtje van.
A kezelést olyan retinasebésznek kell kezdeményeznie és alkalmaznia, aki jártas a maculaműtétek
elvégzésében.
Adagolás
A betegek egyetlen dózis 1,5 × 1011 vektor genom voretigen neparvoveket fognak kapni szemenként. Minden egyes dózist a subretinalis térbe kell bejuttatni, 0,3 ml-es össztérfogatban. A szemenként végzett beadási procedúrát egymáshoz közel eső, külön napokon kell elvégezni, legalább 6 nap különbséggel.
Immunmodulátor protokoll
Az immunmodulátor protokoll elkezdése előtt és a voretigen neparvovek beadása előtt a betegnél ellenőrizni kell, hogy fennállnak-e bármilyen természetű aktív fertőző betegség tünetei, és ilyen fertőzés esetén a kezelés elkezdését a beteg gyógyulásáig el kell halasztani.
A voretigen neparvovek első szemen történő alkalmazása előtti harmadik naptól kezdve egy immunmodulátor kezelés elkezdése javasolt, az alábbi táblázatot követve (1. táblázat). Az immunmodulátor protokoll elkezdésének a másik szem esetén is ugyanezt az ütemezést kell követnie, felváltva az első szemen alkalmazott immunmodulátor kezelés befejezését.
-
tábláza Pre- és posztoperatív immunmodulátor protokoll mindegyik szemben
Műtét előtt 3 napig a Luxturna alkalmazásaelőtt Prednizon (vagy azzalegyenértékű)1 mg/ttkg/nap(maximum 40 mg/nap) Műtét után 4 napig(beleértve az alkalmazás napját is) Prednizon (vagy azzalegyenértékű)1 mg/ttkg/nap(maximum 40 mg/nap) Ezután 5 napig Prednizon (vagy azzalegyenértékű)0,5 mg/ttkg/nap(maximum 20 mg/nap) Ezt követően 5 napig másnaponként egy dózis Prednizon (vagy azzalegyenértékű)0,5 mg/ttkg minden másnap (maximum 20 mg/nap) Különleges betegcsoportok
Idősek
A voretigen neparvovek biztonságosságát és hatásosságát ≥ 65 éves betegek esetében nem állapították meg. A rendelkezésre álló adatok korlátozottak. Ugyanakkor a dózis módosítása idős betegeknél nem szükséges.
Májkárosodás és vesekárosodás
A voretigen neparvovek biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állapították meg. Ezeknél a betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A voretigen neparvovek biztonságosságát és hatásosságát 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adatok korlátozottak. Gyermekeknél és serdülőknél nem szükséges a dózis módosítása.
Az alkalmazás módja
Subretinalis alkalmazás.
A Luxturna egy steril, subretinalis alkalmazásra való koncentrátum oldatos injekcióhoz, amit a beadás
előtt fel kell olvasztani és hígítani kell (lásd 6.6 pont).
A gyógyszert tilos intravitrealis injekcióként alkalmazni!
A Luxturna egy egyszer használatos termék injekciós üvegben, kizárólag egy szembe történő, egyszeri beadásra. A készítmény subretinalis injekcióként kerül alkalmazásra vitrectomiát követően, szemenként. A fovea integritásának megőrzése érdekében nem szabad a fovea közvetlen közelében alkalmazni (lásd 4.4 pont).
A voretigen neparvovek kezelést műtőben, ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégezni. A beavatkozás előtt a betegnél megfelelő anesztéziát kell alkalmazni. A műtét előtt a beinjekciózott szemen a pupillát ki kell tágítani, és a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, lokálisan, széles spektrumú, mikrobicid hatóanyagot kell alkalmazni.
Az elkészítésre, a véletlen expozícióra és a Luxturna megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban.
Alkalmazás
A voretigen neparvovek betegeknek történő beadása során az alábbi lépéseket kell követni:
-
A hígított Luxturna-t a beadás előtt meg kell nézni. Ha részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható, akkor a gyógyszert tilos felhasználni!
-
Csatlakoztassa a hígított készítményt tartalmazó fecskendőt a hosszabbító cső szerelékéhez és a subretinalis injekciós kanülhöz. A készítményt lassan fecskendezze át a hosszabbító cső szereléken és a subretinalis injekciós kanülön keresztül, hogy a rendszerben lévő összes légbuborékot eltávolítsa.
-
Állítsa be a fecskendőben lévő, beadásra rendelkezésre álló készítmény térfogatát azzal, hogy a
dugattyú végét egy szintbe hozza a 0,3 ml-t jelző vonallal.
-
A vitrectomia befejezése után a Luxturna-t subretinalis injekcióként kell beadni, a pars planán keresztül bevezetett subretinalis injekciós kanülön keresztül (1A ábra).
-
Szem ellenőrzése mellett a subretinalis injekciós kanül hegyét úgy kell bevezetni, hogy érintkezzen a retinalis felszínnel. Az injekció beadásának javasolt helye a felső vascularis árkád mentén van, legalább 2 mm-re disztálisan a fovea középpontjától (1B ábra). A készítmény egy kis mennyiségét lassan be kell fecskendezni, amíg egy első, subretinalis buborék nem észlelhető, majd ezt követően a fennmaradó térfogatot lassan be kell fecskendezni, amíg a teljes 0,3 ml beadásra nem kerül.
Vitrectomiás trokár
Subretinalis injekciós kanül
Az injekció beadására
javasolt terület
-
1A ábra A pars planán keresztül bevezetett subretinalis injekciós kanül
1B ábra Az injekció javasolt helyére bevezetett subretinalis injekciós kanül hegye (a sebész
Inferior
Nasalis
Temporalis
Superior
Subretinalis injekciós kanül
Az injekció beadására javasolt terület
nézőpontjából)
-
Az injekció befejezésekor a subretinalis injekciós kanül eltávolításra kerül a szemből.
-
Az injekció beadása után minden fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni! A
pótfecskendő nem tehető félre!
-
Folyadék-levegő csere végzendő, miközben a subretinalis injekció érdekében végzett
retinotomia közelében a folyadékszivárgást gondosan kerülni kell.
-
A műtét utáni időszakban a fejet azonnal hanyattfekvő helyzetbe kell pozícionálni, és elbocsátást követően a betegnek ezt 24 órán keresztül fent kell tartania.
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ocularis vagy periocularis fertőzés.
Aktív intraocularis gyulladás.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A subretinalis injekcióval összefüggő reakciók
A Luxturna elkészítése és beadása esetén mindig megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni.
A beadás kapcsán az alábbi mellékhatásokat figyelték meg:
-
Szemgyulladás (beleértve az endophthalmitist is), retinaszakadás és retinaleválás. A betegeknek útmutatást kell adni arra vonatkozóan, hogy késlekedés nélkül jelentsenek minden endophthalmitisre vagy retinaleválásra utaló tünetet, és azokat megfelelő módon kezelni kell.
-
Retinalis eltérések (fovea elvékonyodás, a fovealis funkció elvesztése), macula lyuk,
maculopathia (epiretinalis membrán, macula gyűrődés) és szembetegségek (fovea dehiscencia).
-
Az intraocularis nyomás emelkedése. Az intraocularis nyomást a gyógyszer alkalmazása előtt és azt követően monitorozni kell, és azt megfelelően kezelni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy kerüljék a repülést vagy az egyéb, nagy magasságokba történő utazást, amíg a Luxturna alkalmazásának következtében kialakult légbuborék teljesen el nem tűnik a szemből. Az injekciót követően akár egy hetes, vagy még hosszabb időszakra is szükség lehet, mielőtt a légbuborék eltűnik. Ezt szemészeti vizsgálattal meg kell erősíteni. A légbuborék jelenléte esetén
a gyors magasba emelkedés a szembelnyomás növekedését és irreverzibilis látásvesztést okozhat.
A kezelést követő hetekben átmeneti látászavarok – például homályos látás és photophobia – jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A betegeket fel kell szólítani, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha a látászavarok perzisztálnak. A szemfertőzés emelkedett kockázata miatt a betegeknek kerülniük kell az úszást. A szemkárosodás emelkedett kockázata miatt a betegeknek kerülniük kell a nagy erőkifejtéssel járó fizikai aktivitást. A betegek minimum egy - két hét után, kezelőorvosuk tanácsára kezdhetik el újra az úszást és a nagy erőkifejtéssel járó aktivitást.
Szóródás
A beteg könnyében átmeneti és kismértékű vektorszóródás fordulhat elő (lásd 5.2 pont). A betegeknek/gondozóiknak azt kell tanácsolni, hogy a kötszereket, könnyet és orrváladékot tartalmazó hulladékot megfelelő módon kezeljék, amelybe az is beletartozik, hogy a hulladékot a kidobás előtt lezárt zsákokban tárolják. Ezeket a kezelésre vonatkozó óvintézkedéseket a voretigen neparvovek alkalmazását követő 14 napban kell betartani. Javasolt, hogy a betegek/gondozók a kötéscserék és a hulladék eldobása közben viseljenek kesztyűt, különösen a gondozó terhessége esetén, ha szoptat, vagy ha immundeficienciában szenved.
Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció
A Luxturna-val kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából.
Immunogenitás
Az immunogenitás lehetőségének csökkentése érdekében a betegeknek szisztémásan adott kortikoszteroidokat kell kapniuk a voretigen neparvovek minden egyes szembe történő subretinalis injekciója előtt és után (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok csökkenthetik akár a vektor kapsziddal (2-es szerotípusú adeno-asszociált vírus [AAV2] vektor) akár a transzgén készítménnyel (retinalis pigmenthám 65 kDa-os protein [RPE65]) szembeni immunreakció lehetőségét.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Nincsenek ismert, klinikailag jelentős kölcsönhatások. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Nem klinikai vizsgálatok és az AAV2-vektorokkal végzett vizsgálatok klinikai adatai alapján, és mérlegelve a Luxturna subretinalis alkalmazási módját, az AAV-vektorok véletlenszerű csíravonal- transzmissziója egyáltalán nem valószínű.
Terhesség
A voretigen neparvovek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Luxturna alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
A Luxturna-t szoptató nőknél nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a voretigen neparvovek kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A voretigen neparvovek alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A gyógyszer fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. A hím és nőstény
fertilitásra gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták.
A voretigen neparvovek kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek átmeneti látászavarokat észlelhetnek a Luxturna subretinalis injekció megkapása után. A betegeknek a szemészorvosuk által javasoltak szerint nem szabad gépjárművet vezetniük vagy nehéz gépeket kezelniük, amíg látásuk megfelelő mértékben vissza nem tér.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az I. fázisú és a III. fázisú klinikai vizsgálatokban három nem súlyos retinalis depositum mellékhatás volt 41 beteg közül háromnál (7%), amit a voretigen neparvovekkel összefüggőnek gondoltak.
Mindhárom esemény tünetmentes subretinalis precipitátumok formájában jelentkezett az injekció
retinalis beadási helytől lefelé, 1–6 nappal az injekció után, és következmény nélkül elmúlt.
A beadási eljárással összefüggő súlyos mellékhatásokról három betegnél számoltak be. A 41 beteg közül egynél (2%) számoltak be az intraocularis nyomás emelkedésével járó súlyos eseményről (a depó szteroid beadása következtében), ami a beadási eljárással összefüggő endophthalmitis kezeléséhez társult, és nervus opticus atrophiát eredményezett, és a 41 beteg közül egynél (2%) számoltak be retinalis eltéréssel (a fovealis funkció elvesztése) járó súlyos eseményről, amit a beadási eljárással összefüggőnek értékeltek. A 41 beteg közül egynél (2%) számoltak be retinaleválással járó súlyos eseményről, amit a beadási eljárással összefüggőnek értékeltek.
A beadási eljárással összefüggő leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥5%) a conjunctivalis hyperaemia, a cataracta, az emelkedett intraocularis nyomás, a retinaszakadás, a dellen, a macula lyuk, a subretinalis depositumok, a szemgyulladás, a szemirritáció, a szemfájdalom és a maculopathia (a macula felszínének meggyűrődése) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, az alábbi
megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat A voretigen neparvovekkel összefüggő mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Retinalis depositumok Nem ismert Chorioretinalis atrophia* *Beleértve a retina degeneratiót, retina depigmentációt és az atrophiát az injekció beadásának helyén. -
táblázat A beadási eljárással összefüggő mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Conjunctivalis hyperaemia, cataracta Gyakori Retinaszakadás, dellen, macula lyuk, szemgyulladás, szemirritáció, szemfájdalom, maculopathia, chorioidea vérzés, conjunctivalis cysta, szembetegség, szemduzzanat, idegentestérzés a szemekben, maculadegeneratio, endophthalmitis,retinaleválás, retinalis eltérés, retinalis vérzés Nem ismert Üvegtesti homályok, chorioretinalis atrophia* Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Gyakori Hányinger, hányás, gyomortáji fájdalom, ajakfájdalom A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés, arcduzzanat Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett intraocularis nyomás Gyakori T-hullám-inverzió az elektrokardiogramon Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Endotrachealis intubatiós szövődmény,sebszétválás *Beleértve a retina degeneratiót, retina depigmentációt és az atrophiát az injekció beadásának helyén. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Chorioretinalis atrophia
A forgalomba hozatalt követő adatgyűjtés során chorioretinalis atrophiáról számoltak be mellékhatásként, néhány betegnél progresszív formában. Az események időbeli összefüggésben álltak a kezeléssel és a buborék kialakulásának helyén, a becsült kezelési területen belül és a buborék területén kívül következtek be. A retinaatrophia a foveát is érintheti és a centrális látásra is kedvezőtlen hatásokat fejthet ki.
A forgalomba hozatalt követően chorioretinalis atrophiáról tett bejelentések nyomán elvégezték a klinikai vizsgálatokba bevont betegek fundusáról készített fényképek retrospektív áttekintését, amelyek 41-ből 39 beteg esetében álltak rendelkezésre.
A III. fázisú vizsgálatban a kezelés előtt 15,4%-ban találtak a kezelt szem maculáját érintő chorioretinalis atrophiát, míg ennek aránya 42,6% volt 1 év elteltével és 55,6% volt az 1. évet követően. Az I. fázisú vizsgálatban a macula chorioretinalis atrophiája 35%-ban volt jelen a kezelés előtt, 66,7%-ban 1 év elteltével és 73,9%-ban az 1. évet követően. A nem kezelt, kontroll szemet érintő chorioretinalis atrophia aránya a következők szerint alakult: 5,9% kiinduláskor és 11,1% 1 év elteltével a III. fázisú vizsgálatban; 40% kiinduláskor, 42,9% 1 év elteltével és 41,7% az 1. évet követően az I. fázisú vizsgálatban.
Ez az atrophia néhány esetben a foveát is érintette. A III. fázisú vizsgálatban a kezelt szemek 1,9%-ánál állt fenn a fovea érintettsége a kezelés előtt, majd ennek aránya változatlan maradt 1 év elteltével és 5,6% volt az 1. évet követően. Az I. fázisú vizsgálatban a kezelt szemek 30%-ánál állt
fenn a fovea érintettsége a kezelés előtt, majd ennek aránya 38,9% volt 1 év elteltével és 47,8% volt az
-
évet követően. A III. fázisú vizsgálatban a nem kezelt, kontroll szemek atrophiája nem érintette a foveát. Az I. fázisú vizsgálatban a nem kezelt, kontroll szemek atrophiáinak 40%-a érintette a foveát kiinduláskor, míg ennek aránya 42,9% volt 1 év elteltével és 33,3% volt az 1. évet követően.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Farmakológiai tulajdonságok - LUXTURNA 2 VEKTOR
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, egyéb szemészeti készítmények, ATC kód: S01XA27.
Hatásmechanizmus
A retinalis pigmenthám-specifikus, 65 kilodaltonos protein (RPE65) a retinalis pigment hámsejtjeiben található, és a csupa-transz-retinolt 11-cisz-retinollá alakítja át, ami ezt követően, a látási (retinoid) ciklus alatt a chromophort, a 11-cisz-retinalt alkotja. Ezek a lépések kritikusak a retinán belül zajló, a fény fotonját elektromos jellé történő biológiai átalakítás szempontjából. Az RPE65 génben bekövetkező mutációk az RPE65 csupa-transz-retinil izomeráz aktivitásának csökkenéséhez vagy elvesztéséhez vezetnek, ami blokkolja a látási ciklust, és ami látásvesztést eredményez. Idővel a toxikus prekurzorok akkumulációja a retinalis pigment hámsejtek pusztulásához, és ezt követően progresszív fotoreceptorsejt pusztuláshoz vezetnek. A kétalléles RPE65-mutációhoz társuló retina dystrophiában szenvedőknél látásvesztés következik be, beleértve a vizuális funkció paramétereinek, például a látásélességnek és a látótérnek a gyakran gyermekkorban vagy serdülőkorban kialakuló károsodását. Ez a látásvesztés végül teljes vaksághoz vezet.
A voretigen neparvovek subretinalis térbe történő befecskendezése a retinalis pigment hámsejtek egy egészséges humán RPE65 proteint kódoló cDNS-sel történő transzdukcióját eredményezi (génaugmentációs terápia), ami a látási ciklus potenciális helyreállását szolgálja.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Luxturna hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy I. fázisú biztonságossági és dózis eszkalációs vizsgálatban (101), amelyben 12 beteg kapott egyoldali subretinalis
voretigen neparvovek injekciót; egy követő vizsgálatban (102), amelyben a voretigen neparvoveket a dózis eszkalációs vizsgálatban résztvevő 12 beteg közül 11 beteg ellenoldali szemébe adták be; egy egyéves nyílt elrendezésű III. fázisú, kontrollos vizsgálatban (301), amelyben 31 beteget randomizáltak két vizsgálati helyen; valamint a III. fázisú vizsgálat folytatásában, amelyben a
9 kontroll beteg keresztezett elrendezésben részesült a beavatkozásban. Összesen 41 beteg (81 kezelt szem [egy I. fázisú vizsgálati beteg nem felelt meg a második injekció alkalmassági kritériumainak]) vett részt a klinikai programban. Minden résztvevőnél a Leber-féle kongenitális amaurosis diagnózisa állt fenn, és némelyiküknél korábbi vagy kiegészítő klinikai diagnózisok is fennálltak, beleértve a retinitis pigmentosát is. Bizonyított kétalléles RPE65-mutációkat és elegendő mennyiségű, életképes retinasejtet (a posterior póluson belül a retina egy területének > 100 mikronos vastagsága, amit optikai koherencia tomográfiával [OCT] értékeltek) igazoltak az összes résztvevőnél.
III. fázisú vizsgálat
A 301-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt. 31 beteget vontak be, 13 férfit és 18 nőt. Az átlagéletkor 15 év volt (szélső értékek: 4–44 év), beleértve 64% gyermek- és serdülőkorú beteget (n = 20, életkor: 4–17 év) és 36% felnőttet (n = 11). Minden beteg diagnózisa Leber-féle kongenitális amaurosis volt, az RPE65-mutációnak köszönhetően, amit egy tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett genetikai analízissel igazoltak.
21 beteget randomizáltak subretinalis voretigen neparvovek injekcióra. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat megkezdésekor az első szem látásélessége (LogMAR) 1,18 (0,14) volt, átlag (SE). Egy beteg a kezelés előtt abbahagyta a vizsgálatot. Tíz (10) beteget randomizáltak a kontroll- (nem intervenciós) csoportba. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat megkezdésekor az első szem látásélessége (LogMAR) 1,29 (0,21) volt, átlag (SE). A kontrollcsoport egy betege visszavonta a beleegyezését, és abbahagyta a vizsgálatot. A kontrollcsoportba randomizált 9 beteg egy éves obszerváció után keresztezett elrendezésben megkapta a subretinalis voretigen neparvovek injekciót. Mindkét szembe 300 μl össztérfogatban 1,5 × 1011 vektor genom voretigen neparvoveket adtak egyetlen subretinalis injekcióban. A szemekbe adott injekciók közötti időszak minden betegnél 6–18 nap között volt.
A III. fázisú vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálat megkezdésétől a binocularis multi-luminancia mobilitási vizsgálatban (binocular multi-luminance mobility testing – MLMT) egy év alatt bekövetkezett átlagos változást mérte az intervenciós és a kontrollcsoportok között. Az MLMT-t úgy tervezték meg, hogy a funkcionális látásban bekövetkező változásokat mérje, specifikusan egy betegnek azt a képességét, hogy pontosan és elfogadható sebességgel navigáljon egy pályán, a környezet különböző szintű megvilágítása mellett. Ez a képesség függ a beteg látásélességétől, látóterétől, a nyctalopia (gyenge megvilágítás melletti csökkent észlelési és/vagy látási képesség) mértékétől, amelyek mindegyike olyan funkció, amit specifikusan érint az RPE65-mutációkkal járó retinabetegség. A III. fázisú vizsgálatban az MLMT-t hét, 400 luxtól 1 luxig terjedő megvilágítási szint mellett alkalmazták (ami megfelel például egy fényesen megvilágított irodának, illetve egy holdfény nélküli nyári éjszakának). Minden beteg vizsgálatát videón rögzítették, és független osztályozók által értékelték. A pontszám pozitív változása azt tükrözi, hogy az MLMT egy gyengébb megvilágítási szint mellett is sikeres volt, illetve a 6-os lux pontszám az MLMT maximális lehetséges javulását tükrözi. Három másodlagos végpontot is vizsgáltak: teljes látótérre kiterjedő fényérzékelési küszöbérték (full-field light sensitivity threshold – FST) vizsgálat fehér fény alkalmazása mellett, az MLMT-pontszámban az első kezelt szem esetén bekövetkezett változás és a látásélesség vizsgálat.
A vizsgálat megkezdésekor a mobilitási vizsgálat során 4 és 400 környezeti lux mellett értek el elégséges osztályzatot.
-
táblázat Az MLMT-pontszámban bekövetkezett változás: 1 év, a kiindulási értékhez képest (beválasztás szerint [ITT] populáció: n = 21 intervenciós-, n = 10 kontrollcsoport)
Az MLMT-pontszámban bekövetkezett változás Különbség (95%-os CI)Intervenció-Kontroll p-érték binocularis látással 1,6 (0,72, 2,41) 0,001 csak az elsőnek kijelölt szemmel 1,7 (0,89, 2,52) 0,001 csak a másodiknak kijelölt szemmel 2,0 (1,14, 2,85) < 0,001 A monocularis MLMT-pontszámban bekövetkezett változás jelentősen javult a terápiás csoportban, és
a binocularis MLMT eredményekhez hasonló volt (lásd 4. táblázat).
A 2. ábra a gyógyszer hároméves periódus alatti hatását mutatja a voretigen neparvovek terápiás csoportban, valamint a kontrollcsoportban észlelt hatását a subretinalis voretigen neparvovek injekció keresztezett elrendezésben történő beadása után. A binocularis MLMT teljesítményben mutatkozó jelentős különbségeket figyeltek meg a voretigen neparvovek terápiás csoport esetén a 30. napon, ami a három éves időszak hátralévő kontrollvizsgálatai alatt mindvégig fennmaradt, szemben azzal, hogy a kontrollcsoportban nem volt változás. Ugyanakkor azt követően, hogy keresztezett elrendezésben subretinalis voretigen neparvovek injekciót kaptak, a kontrollcsoport betegei is hasonló válaszreakciót
mutattak a voretigen neparvovekre, mint azok a betegek, akik a voretigen neparvovek terápiás csoportban voltak.
-
ábra Az MLMT bliaterális változás pontszáma, a voretigen neparvovek-expozíció
előtti/utáni időszakot összehasonlítva
Kontroll/Intervenció (N = 9) Eredeti intervenció (N = 20)
-
Az MLMT
bilaterális pontszám változása
BL N30 N90 N180 E1 E2 E3XBLXN30 XN90 XN180 XE1 XE2
Vizsgálati vizit
Minden egyes téglalap az MLMT-pontszámban bekövetkezett változás eloszlásának középső 50%-át jelzi. A függőleges szaggatott vonalak a téglalap feletti és alatti további 25%-ot jelzik. Az egyes téglalapokon belüli vízszintes csík a mediánt mutatja. Az egyes téglalapokon belüli pont az átlagot jelzi. A folytonos vonal a kontrollvizsgálatok alkalmával az MLMT-pontszámban észlelt változás átlagát köti össze a terápiás csoport esetén. A szaggatott vonal a kontrollvizsgálatok alkalmával az MLMT-pontszámban észlelt változás átlagát köti össze a kontrollcsoport esetén, beleértve az első év alatti öt kontrollvizsgálatot is, amikor még nem kaptak voretigen neparvoveket. A kontrollcsoport 1 éves obszerváció után kapott voretigen neparvoveket.
BL (Baseline) = kiindulási érték;
N30, N90, N180: 30, 90 és 180 nappal a vizsgálat elkezdése után; E1, E2, E3: egy, kettő és három évvel a vizsgálat elkezdése után.
XBL; XN30; XN90; XN180: a vizsgálat megkezdésekor, 30, 90 és 180 nappal a vizsgálat megkezdése után, a
keresztezett elrendezésű kontrollcsoport esetén;
XE1; XE2: egy és két évvel a vizsgálat megkezdése után, a keresztezett elrendezésű kontrollcsoport esetén.
A teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés vizsgálat eredményeit a vizsgálat első évében: fehér fény
[Log10(cd.s/m2)] az alábbi, 5. táblázat mutatja:
-
táblázat Teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés vizsgálat
| Teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés vizsgálat – elsőnek kijelölt szem (ITT) | |||
| Intervenció, N = 21 | |||
| A vizsgálat megkezdésekor | 1. év | Változás | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Átlag (SE) | -1,23 (0,10) | -3,44 (0,30) | -2,21 (0,30) |
| Kontroll, (N = 10) | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Átlag (SE) | -1,65 (0,14) | -1,54 (0,44) | 0,12 (0,45) |
| Különbség (95%-os CI) (Intervenció-Kontroll)-2,33 (-3,44, -1,22), p < 0,001 | |||
| Teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés vizsgálat – másodiknak kijelölt szem (ITT) | |||
| Intervenció, N = 21 | |||
| A vizsgálat megkezdésekor | 1. év | Változás | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Átlag (SE) | -1,35 (0,09) | -3,28 (0,29) | -1,93 (0,31) |
| Kontroll, (N = 10) | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Átlag (SE) | -1,64 (0,14) | -1,69 (0,44) | 0,04 (0,46) |
| Különbség (95%-os CI) (Intervenció-Kontroll)-1,89 (-3,03, -0,75), p = 0,002 | |||
| Teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés vizsgálat – a két szemre átlagolva (ITT)Különbség (95%-os CI) (Intervenció-Kontroll): -2,11 (-3,19, -1,04), p < 0,001 | |||
A teljes látótérre kiterjedő fényérzékelés javulása a voretigen neparvovek-expozíció után akár 3 évig is fennmaradt.
Egy évvel a voretigen neparvovek-expozíció után a látásélességben bekövetkező, legalább
0,3 LogMAR javulás 11/20 esetben (55%) jelent meg az első kezelt szem esetén, és 4/20 esetben (20%) jelent meg a második kezelt szem esetén az intervenciós csoportban. A kontrollcsoport egyetlen betege sem mutatott ilyen látásélesség javulást, sem az első, sem a másik szem esetén.
A voretigen neparvoveket a sejtek várhatóan a heparin-szulfát proteoglikán-receptorokon keresztül veszik fel, és az endogén protein- és DNS-katabolikus útvonalakon keresztül bomlik le.
Nem klinikai biológiai eloszlás
A voretigen neparvovek biológiai eloszlását a subretinalis alkalmazást követően három hónappal értékelték nem humán főemlősöknél. A legmagasabb vektor DNS szekvencia-szintet a vektorral injektált szemek intraocularis folyadékában (elülső csarnokvíz és üvegtest) mutatták ki. Alacsony vektor DNS szekvencia-szintet mutattak ki a vektorral injektált szem nervus opticusában, a
látóideg-kereszteződésben, a lépben és a májban, és sporadikusan a gyomorban és a nyirokcsomókban. Egy állatnál, aminek 7,5 × 1011 vektor genom voretigen neparvoveket adtak (a szemenként javasolt dózis 5-szöröse), vektor DNS szekvenciákat mutattak ki a colonban, a duodenumban és a tracheában. Vektor DNS szekvenciákat nem mutattak ki a gonádokban.
Klinikai farmakokinetikai tulajdonságok és szóródás
A vektorszóródást és a biológiai eloszlást a betegek mindkét szeméből származó könnyben, a szérumban és a teljes vérben értékelték a III. fázisú klinikai vizsgálatban. A 29, kétoldali alkalmazásban részesült beteg közül 13-nál (45%) voretigen neparvovek vektor DNS szekvenciákat mutattak ki a könnyből származó mintákban. Ezen betegek közül a többség negatív volt az injekciót követő 1. napi kontrollvizsgálaton, ugyanakkor ezen betegek közül négynél pozitív volt a könnyből származó minta az 1. nap után, és egy betegnél legfeljebb 14 napig a másik szembe adott injekció után. Vektor DNS szekvenciákat mutattak ki a szérumban 29 beteg közül 3-nál (10%), közülük kettőnél pozitív volt a könnyből származó minta, és csak legfeljebb 3 napig az egyes injekciók után. Összességében átmeneti jellegű és alacsony vektor DNS-szintet mutattak ki a könnyben és alkalmanként a szérumból származó mintákban 29 beteg közül 14-nél (48%) a III. fázisú vizsgálatban.
Farmakokinetikai tulajdonságok speciális populációkban
Speciális populációkban nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a voretigen neparvovekkel.
Májkárosodás és vesekárosodás
A Luxturna-t közvetlenül a szembe injekciózzák be. A máj- és vesefunkció, a citokróm
P450 polimorfizmus és az öregedés várhatóan nem befolyásolja a készítmény klinikai hatásosságát vagy biztonságosságát. Ezért májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása.
Gyógyszerészeti jellemzők - LUXTURNA 2 VEKTOR
Koncentrátum
nátrium-klorid
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (a pH beállításához) dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát (a pH beállításához) poloxamer 188
injekcióhoz való víz Oldószer
nátrium-klorid
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (a pH beállításához) dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát (a pH beállításához) poloxamer 188
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan, fagyasztott injekciós üveg
3 év
Kiolvasztás után
Kiolvasztás után a gyógyszert nem szabad visszafagyasztani, és szobahőmérsékleten (25 °C alatti
hőmérsékleten) kell hagyni. Hígítás után
Aszeptikus körülmények között történt hígítást követően az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a szobahőmérsékleten (25 °C alatti hőmérsékleten) történő tárolás időtartama nem lehet hosszabb mint 4 óra.
A koncentrátum és az oldószer mélyhűtve, ≤ -65°C-on tárolandó és szállítandó.
A gyógyszer kiolvasztás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Koncentrátum
0,5 ml kinyerhető térfogatú koncentrátum 2 ml-es ciklikus olefin polimer injekciós üvegben, klórbutil
gumidugóval, lepattintható alumínium védőlappal lezárva.
Oldószer
1,7 ml kinyerhető térfogatú oldószer 2 ml-es ciklikus olefin polimer injekciós üvegben, klórbutil
gumidugóval, lepattintható alumínium védőlappal lezárva.
Minden egyes fóliatasak tartalmaz egy dobozt, amiben 1 db, 0,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg és 2 db, egyenként 1,7 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg van.
Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt
Ez a gyógyszer genetikailag módosított organizmusokat tartalmaz. Egyéni védőfelszerelést (laboratóriumi köpeny, laboratóriumi szemvédő és kesztyű) kell viselni a voretigen neparvovekkel történő munkavégzés, illetve a voretigen neparvovek beadása közben.
Előkészítés az alkalmazás előtt
Minden egyes csomag 1 db, koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és 2 db, oldószert tartalmazó injekciós üveget tartalmaz, kizárólag egyszeri alkalmazásra.
A Luxturna-t a beadás előtt meg kell nézni. Ha részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható,
akkor az egyadagos injekciós üveget tilos felhasználni!
A Luxturna elkészítését a beadási eljárás elkezdése előtti 4 órában, az alább javasolt eljárás szerint, aszeptikus körülmények között kell elvégezni.
Szobahőmérsékleten olvasszon fel egy egyadagos injekciós üveg koncentrátumot és két injekciós üveg
oldószert. Miután mindhárom injekciós üveg (1 db, koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg és 2 injekciós üveg hígítószer) kiolvadt, meg kell kezdeni a hígítást. A tartalmuk összekeverése érdekében öt alkalommal óvatosan fordítsa fel és le az injekciós üvegeket.
Nézze meg, hogy tartalmaz-e bármilyen látható részecskét, vagy mutat-e bármilyen eltérést. Minden eltérést vagy látható részecskék megjelenését jelenteni kell a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és a készítményt nem szabad felhasználni.
A két, kiolvasztott oldószert tartalmazó injekciós üvegből szívjon ki egy 3 ml-es fecskendővel 2,7 ml oldószert, és juttassa be egy 10 ml-es steril, üres injekciós üvegbe.
A hígításhoz szívjon fel 0,3 ml kiolvasztott koncentrátumot egy 1 ml-es fecskendőbe, és juttassa be az oldószert tartalmazó, 10 ml-es steril injekciós üvegbe. A megfelelő összekeverés érdekében legalább öt alkalommal óvatosan fordítsa meg az injekciós üveget. Nézze meg, hogy tartalmaz-e bármilyen látható részecskét. A hígított oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. Címkézze fel a hígított koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget az alábbiak szerint: „Hígított Luxturna”.
Ne készítse elő a fecskendőket, ha az injekciós üveg bármilyen károsodást mutat, vagy ha bármilyen látható részecske észlelhető benne. Egy 1 ml-es steril fecskendőbe 0,8 ml hígított oldatot felszívva készítse elő az injekcióhoz a fecskendőt. Egy pótfecskendő előkészítéséhez ismételje meg ugyanezt az eljárást. Ezt követően a készítménnyel feltöltött fecskendőket egy arra kijelölt szállító tartályban szállítsák a műtőbe.
Intézkedések véletlen expozíció esetén
A véletlen expozíciót kerülni kell! A voretigen neparvovek elkészítése, beadása és a készítménnyel való munkavégzés során a biológiai készítményekkel kapcsolatos biztonságosságra vonatkozó helyi irányelveket kell követni.
-
Egyéni védőfelszerelést (laboratóriumi köpeny, laboratóriumi szemvédő és kesztyű) kell viselni a voretigen neparvovekkel történő munkavégzés, illetve a voretigen neparvovek beadása közben.
-
A véletlen voretigen neparvovek-expozíció, beleértve a bőrrel, szemmel és nyálkahártyákkal való érintkezést is, kerülendő. A készítménnyel való munkavégzés előtt minden esetleges expozíciónak kitett sebet be kell fedni.
-
Minden kifröccsent voretigen neparvoveket virucid szerrel, például 1%-os nátrium-hipoklorittal kell lekezelni, és nedvszívó anyaggal kell felitatni.
-
Minden anyagot, ami érintkezhetett a voretigen neparvovekkel (például injekciós üveg, fecskendő, tű, vatta, géz, kesztyűk, maszkok vagy kötszerek), a biológiai készítményekkel kapcsolatos biztonságosságra vonatkozó helyi irányelvek betartásával kell megsemmisíteni.
Véletlen expozíció
-
Munka közbeni véletlen expozíció esetén (például szemekbe vagy nyálkahártyára történő
fröccsenés esetén) az adott területet legalább 5 percen át tiszta vízzel kell öblíteni.
-
Sérült bőrön vagy tűszúrásos sérülésen keresztüli expozíció esetén az érintett területet szappannal és vízzel és/vagy fertőtlenítőszerrel alaposan meg kell tisztítani.
A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések
Ez a gyógyszer genetikailag módosított organizmusokat tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerhulladékra vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.