EMTRICITABIN/RILPIVIRIN/TENOFOVIR-ALAFENAMID VIATRIS 200 MG/25 MG/25 MG FILMTABLETTA

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris olyan felnőttek, 12 éven felüli gyermekek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzöttek, ami nem rendelkezik a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) gyógyszerosztállyal, tenofovirral vagy emtricitabinnal szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval, és a vírusterhelésük ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie. Adagolás

Naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont).

Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejti bevenni az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózist, a lehető leghamarabb vegye be azt étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több, mint 12 óra telt el az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózis kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, étellel be kell vennie egy másik tablettát. Ha az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris bevételét követő 4 órán túl a beteg hány, nem kell újabb dózist bevennie a következő szokásos bevételi időpontig.

Idősek

Idős betegeknél nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása a legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél, a 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását abba kell hagyni, ha a kezelés során a becsült CrCl-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.2 pont).

Nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált felnőtteknél (becsült CrCl

< 15 ml/perc), viszont ezeknél a betegeknél általában kerülni kell az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását. Az ő esetükben is alkalmazható az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, ha a gyógyszer potenciális előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis napjain az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t a hemodialízis-kezelés elvégzése után kell alkalmazni.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a becsült CrCl-érték ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc között, illetve a tartós hemodialízis-kezelésben nem részesülő betegeknél 15 ml/perc alatti CrCl esetén, mivel ezen betegcsoportok esetében az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát még nem igazolták.

Nem állnak rendelkezésre adatok az ajánlott dózis tekintetében 18 év alatti, végstádiumú vesebetegségben szenvedő 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők esetén.

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t óvatosan kell alkalmazni. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Orális alkalmazásra.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát nem javasolt szétrágni, összetörni vagy kettétörni a keserű íze miatt.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatják (a citokróm P450 [CYP]3A-enzimindukció vagy a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.5 pont), beleértve az alábbiakat:

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,

• rifabutin, rifampicin, rifapentin,

• omeprazol, ezomeprazol, dexlanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,

• dexametazon (orális és parenterális dózisok), kivéve az egyszeri adagolást,

• közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása

Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akiknek korábbi NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztenciaadatokon alapszik (lásd 5.1 pont).

A két, felnőttek részvételével 96 héten át végzett III. fázisú klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) összegzett hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt, a kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz elmaradásának nagyobb kockázatát (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efavirenz esetén) mutatták, mint a kiinduláskor ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9% rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efavirenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az emtricitabinnel/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a 96. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a 96. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin-, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a 96. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A rilpivirin-kezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenzkezelésre virológiai választ nem adó betegek közül az előbbi csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia (lásd 5.1 pont).

A C213 vizsgálatban a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–< 18 éves) vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal (a részleteket lásd az 5.1 pontban).

Csak olyan serdülőket szabad rilpivirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet.

Kardiovaszkuláris tényezők

A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogram (EKG) QTc-intervallumának megnyúlását okozzák (lásd 4.5 és 4.9 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-intervallumra. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyeknél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata.

HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek

Azokat a krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C- (HCV) vírussal egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták.

A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a HBV ellen. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell.

Májbetegség

Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális kezelés során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

In utero expozíciót követő mitokondriális diszfunkció

A nukleozid- és nukleotidanalógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak, amely a sztavudin, didanozin és zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve; esetükben a kezelési rend többségében zidovudint tartalmazott. A legfontosabb mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket figyelembe kell venni minden, in utero nukleozid- és nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermek esetében, akinél súlyos, ismeretlen etiológiájú klinikai tünetek jelentkeznek, különös tekintettel a neurológiai tünetekre. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a

Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.

Opportunista fertőzések

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésben részt vevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó egyéb komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Nephrotoxicitás

A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximalis renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan hemodializált betegek

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált felnőtteknek adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatában, amely során emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációban fix dózisú kombinált tablettát (E / C / F / TAF) alkalmaztak felnőtt, végstádiumú vesebetegségben szenvedő és tartósan hemodializált HIV-1 fertőzöttet (becsült CrCl < 15 ml/perc), kezeltek a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Terhesség

Alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg terhesség során napi egyszeri 25 mg rilpivirin szedése mellett. A III. fázisú vizsgálatokban (C209 és C215) az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, amely a terhesség alatt megfigyelthez hasonló volt, a virológiai elégtelenség magasabb kockázatával járt, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként más antiretrovirális kezelési rendre történő áttérés mérlegelhető.

Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás

Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem alkalmazható együtt más, tenofovir-alafenamidot, lamivudint, tenofovir-dizoproxilt vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antiretrovirális készítményekkel tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Emtricitabin

In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása aktív tubuláris szekréció útján kiválasztódó gyógyszerekkel növelheti az emtricitabin és/vagy az azzal együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját.

Rilpivirin

A rilpivirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin gátolja a P-glikoproteint (P-gp) in vitro ^{(50%-os inhibíciós koncentrációja [IC}50^{] 9,2 µM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem} befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Továbbá egy, az intesztinális P-gp-gátlásra érzékenyebb tenofovir-alafenamiddal végzett klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban a rilpivirin egyidejű alkalmazás során nem befolyásolta a tenofovir-alafenamid expozícióját, ami azt jelzi, hogy a rilpivirin nem P-gp-inhibitor in vivo.

A rilpivirin in vitro a MATE-2K transzporter inhibitora, IC50 értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

Tenofovir-alafenamid

A tenofovir-alafenamidot a P-gp és az emlőrákrezisztencia-protein (BCRP) szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában (lásd 1. táblázat). A P-gp aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-terápiás hatásának elvesztését és rezisztencia kialakulását okozhatja. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és más P-gp és BCRP

aktivitást gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, ciklosporin) egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo.

A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6-enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora vagy induktora a CYP3A-enzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3 szubsztrátja. A tenofovir-alafenamid megoszlását a szervezetben befolyásolhatja az OATP1B1 és az OATP1B3 aktivitása.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a ripilvirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet.

Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami potenciálisan az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a rilpivirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet.

Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt

CYP-enzimgátlók

Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a CYP3A-enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet.

QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszerek

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, melynél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1-enzimnek. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT-enzimeknek. Az emtricitabin in vitro nem gátolta a nem specifikus UGT szubsztrát glükuronidációs reakcióját.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, annak egyes összetevői, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi,

1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi).

1. táblázat: Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, annak egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   FERTŐZÉSELLENES GYÓGYSZEREK
   Gombaellenes gyógyszerek
   Ketokonazol (400 mg napi egyszer)/ rilpivirin1	Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔	Együttes alkalmazása nem javasolt.
   	Rilpivirin: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30% CYP3A-gátlás
   	Várható:Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑Cmax: ↑P-gp-gátlás
   	A tenofovir-alafenamiddal való interakciót nem vizsgálták.Ketokonazollal való együttadás során a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának emelkedése várható (P-gp-gátlás).
   Flukonazol	Az interakciót nem vizsgálták az	Együttes alkalmazása nem javasolt.
   Itrakonazol	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
   Pozakonazol	alafenamid Viatris egyetlen
   Vorikonazol	összetevőjével sem. Antifungális
   	gyógyszerekkel való együttadás során a
   	rilpivirin plazmakoncentrációjának
   	emelkedése (CYP3A-gátlás) és a
   	tenofovir-alafenamid
   	plazmakoncentrációjának emelkedése
   	(P-gp-gátlás) várható.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Mycobacterium-ellenes gyógyszerek
   Rifampicin/rilpivirin	Rifampicin:AUC: ↔Cmin: n.é.Cmax: ↔25-dezacetil-rifampicin:AUC: ↓ 9%Cmin: n.é.Cmax: ↔Rilpivirin:AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69% CYP3A indukcióVárható:Tenofovir-alafenamid:AUC: ↓Cmax: ↓P-gp indukciójaA tenofovir-alafenamiddal való interakciót nem vizsgálták.Az együttes alkalmazás valószínűleg a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   Rifapentin	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az együttes alkalmazás valószínűleg a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3A-enzimek indukciója) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Rifabutin (300 mg napi egyszer)/rilpivirin1Rifabutin (300 mg napi egyszer)/rilpivirin	Rifabutin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔25-O-dezacetil-rifabutin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rilpivirin:AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31% CYP3A indukcióVárható:Tenofovir-alafenamid:AUC: ↓Cmax: ↓P-gp indukciójaA tenofovir-alafenamiddal való interakciót nem vizsgálták.Az együttes alkalmazás valószínűleg a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   Makrolid antibiotikumok
   Klaritromicin Eritromicin	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a makrolid antibiotikumok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését (a CYP3A-enzimek gátlása) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának emelkedését (a P-gp gátlása) okozhatja.	Együttes alkalmazása nem javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Antivirális gyógyszerek
   Ledipaszvir/ szofoszbuvir(90 mg/400 mg napi egyszer)/rilpivirin	Ledipaszvir:AUC: ↑ 2%Cmin: ↑ 2%Cmax: ↑ 1%Szofoszbuvir AUC: ↑ 5%Cmax: ↓ 4%A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja: AUC: ↑ 8%Cmin: ↑ 10%Cmax: ↑ 8%Rilpivirin: AUC: ↓ 5%Cmin: ↓ 7%Cmax: ↓ 3%	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Ledipaszvir/ szofoszbuvir(90 mg/400 mg napi egyszer)/tenofovir-alafenamid	Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 32%Cmax: ↑ 3%
   Szofoszbuvir/Velpatasz vir (400 mg/100 mg napi egyszer)/Rilpivirin2	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Velpataszvir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Szofoszbuvir/ Velpataszvir/ Voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 m g + 100 mg napi egyszer) 3/ Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-alafenamid (200 mg/25 mg/25 mgnapi egyszer)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↔Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Velpataszvir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	Voxilaprevir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 52%Cmin: N/A Cmax: ↑ 32%
   Szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)/ rilpivirin (25 mg napiegyszer)	Szofoszbuvir AUC: ↔Cmax: ↑ 21%	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja: AUC: ↔Cmax: ↔
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK
   Karbamazepin	Az interakciót nem vizsgálták az	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   Oxkarbazepin	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
   Fenobarbitál	alafenamid Viatris egyetlen
   Fenitoin	összetevőjével sem. Az együttes
   	alkalmazás a rilpivirin
   	plazmakoncentrációjának (CYP3A-
   	enzimek indukciója) és a tenofovir-
   	alafenamid plazmakoncentrációjának
   	jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp
   	indukciója).
   GLÜKOKORTIKOIDOK
   Dexametazon	Az interakciót nem vizsgálták az	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   (szisztémás, kivéve	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
   egyszeri dózisban	alafenamid Viatris egyetlen
   alkalmazva)	összetevőjével sem. A rilpivirin
   	plazmakoncentrációjának jelentős,
   	dózisfüggő csökkenése várható (a
   	CYP3A-enzimek indukciója)
   PROTONPUMPA-INHIBITOROK
   Omeprazol (20 mg napi egyszer)/rilpivirin1	Omeprazol: AUC: ↓ 14%Cmin: n.é. Cmax: ↓ 14%	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   	Rilpivirin:AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%Csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése
   Lanzoprazol	Az interakciót nem vizsgálták az	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.
   Rabeprazol	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
   Pantoprazol	alafenamid Viatris egyetlen
   Esomeprazol	összetevőjével sem. A rilpivirin
   Dexlanzoprazol	plazmakoncentrációjának jelentős,
   	dózisfüggő csökkenése várható (csökkent
   	felszívódás, gyomor-pH emelkedése).
   GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
   Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az együttes alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3A-enzimek indukciója) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp indukciója).	Az együttes alkalmazás ellenjavallt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
   Famotidin (40 mg egyszeri dózisban 12 órával a rilpivirin előtt)/rilpivirin1Famotidin (40 mg egyszeri dózisban 2 órával a rilpivirin előtt)/rilpivirin1	Rilpivirin:AUC: ↓ 9%Cmin: n.é.Cmax: ↔Rilpivirin:AUC: ↓ 76%Cmin: n.é. Cmax: ↓ 85%Csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése	Csak napi egyszeri dózisban adható H2-receptor antagonistákat szabad alkalmazni. Szigorú adagolási rend szükséges, a H2-receptor antagonisták legalább 12 órával korábban vagy legalább 4 órával később vehetők be, mint az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris.
   Famotidin (40 mg egyszeri dózisban 4 órával a rilpivirin után)/rilpivirin1	Rilpivirin: AUC: ↑ 13%Cmin: n.é. Cmax: ↑ 21%
   Cimetidin Nizatidin Ranitidin	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az egyidejű alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése)
   ANTACIDOK
   Antacidok (pl.,	Az interakciót nem vizsgálták az	Az antacidokat legalább 2 órával
   alumínium- vagy	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-	korábban, vagy legalább 4 órával
   magnézium-hidroxid,	alafenamid Viatris egyetlen	később szabad bevenni, mint az
   kalcium-karbonát)	összetevőjével sem. Az egyidejű	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
   	alkalmazás a rilpivirin	alafenamid Viatris-t.
   	plazmakoncentrációjának jelentős
   	csökkenését okozhatja (csökkent
   	felszívódás, gyomor-pH emelkedése)
   ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Etinil-ösztradiol (0,035 mg napi egyszer)/rilpivirin	Etinil-ösztradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↑ 17%	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Noretindron (1 mg napi egyszer)/rilpivirin	Noretindron: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	Rilpivirin:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**korábbi kontrollok alapján

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Norgesztimát (0,180/0,215/0,250 mgnaponta egyszer)/etinil-ösztradiol (0,025 mg naponta egyszer)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg naponta egyszer)	Norelgesztromin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Norgesztrel: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Etinil-ösztradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Metadon (60–100 mg naponta egyszer, személyre szabott dózis)/rilpivirin	R(-) metadon: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%S(+) metadon: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 21%Cmax: ↓ 13%	Dózismódosítás nem szükséges.A klinikai monitorozás ajánlott, mivel egyes betegeknél szükség lehet a metadon fenntartó kezelésének beállítására.
   	Rilpivirin:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**korábbi kontrollok alapján
   FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Paracetamol (500 mg egyszeri dózis)/rilpivirin1	Paracetamol: AUC: ↔Cmin: n.é.Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔
   ANTIARRITMIÁS GYÓGYSZEREK
   Digoxin/rilpivirin	Digoxin:AUC: ↔Cmin: n.é.Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Dabigatrán-etexilát	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem.A dabigatrán plazmakoncentráció emelkedésének kockázata nem zárható ki (az intestinális P-gp gátlása).	Együttes alkalmazás során elővigyázatosság szükséges.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
   Ciklosporin	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. A ciklosporinnal való együttes alkalmazás során a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3A-enzimek gátlása) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős emelkedése (P-gp gátlása) várható.	Együttes alkalmazása nem javasolt.
   ANTIDIABETIKUMOK
   Metformin (850 mg	Metformin:	Nem szükséges a dózis módosítása.
   egyszeri dózis)/	AUC: ↔
   rilpivirin	Cmin: n.é.
   	Cmax: ↔
   HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
   Atorvasztatin (40 mg napi egyszer)/ rilpivirin1	Atorvasztatin: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↓ 9%
   FOSZFODIÉSZTERÁZ-5 (PDE-5) INHIBITOROK
   Szildenafil (50 mg egyszeri dózis)/ rilpivirin1	Szildenafil: AUC: ↔Cmin: n.é.Cmax: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   	Rilpivirin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   Vardenafil Tadalafil	Az interakciót nem vizsgálták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek.	Nem szükséges a dózis módosítása.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC, Cmax, Cmin értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
   HIPNOTIKUMOK/SZEDATÍVUMOK
   Midazolám (2,5 mg, orálisan, egyszeri dózis)/tenofovir-alafenamid	Midazolám: AUC: ↑ 12%Cmin: n.é. Cmax: ↑ 2%	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Midazolám (1 mg, intravénásan, egyszeri dózis)/tenofovir-alafenamid	Midazolám: AUC: ↑ 8%Cmin: n.é. Cmax: ↓ 1%

   n.é. = nem értelmezhető

   1. Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik.

   2. A vizsgálatot emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációs tablettával végezték.

   3. További 100 mg voxilaprevirrel lefolytatott vizsgálat HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez.

   Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

   Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok alapján nem várható klinikailag szignifikáns interakció Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a következő hatóanyagok kombinációjakor: buprenorfin, naloxon és norbuprenorfin.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok.

A tenofovir-alafenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye) azt igazolja, hogy a rilpivirinnak nincs malformatív vagy föto/neonatalis toxikus hatása (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Az emtricitabin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd

5.3 pont).

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris csak akkor alkalmazandó terhesség alatt, ha a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a rilpivirin vagy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben igazolták, hogy a tenofovir kiválasztódik az anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőinek újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel történő kezelés során fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek megítélésekor.

A biztonságossági profil összefoglalása

A korábban nem kezelt, emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációval kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak. A korábban nem kezelt, rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés (5%) és az álmatlanság (5%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások kiértékelése valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adaton alapul, amelyek keretében emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációjával kezeltek betegeket, valamint a kontrollált TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok napi egyszer 25 mg rilpivirinnel és más antiretrovirális gyógyszerrel kezelt betegeinek összesített adatain, a GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 vizsgálatokban Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal kezelt betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően tapasztaltakon.

A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), illetve nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

   Gyakoriság	Mellékhatás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Gyakori:	csökkent fehérvérsejtszám1, csökkent hemoglobinszint1, csökkent vérlemezkeszám1
   Nem gyakori:	anaemia2
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Nem gyakori:	immunreaktivációs szindróma1
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	emelkedett összkoleszterinszint (éhgyomorra)1, emelkedett LDL-koleszterinszint (éhgyomorra)1
   Gyakori:	étvágycsökkenés1, emelkedett trigliceridszint (éhgyomorra)1
   Pszichiátriai kórképek
   Nagyon gyakori:	insomnia1
   Gyakori:	depresszió1, különös álmok1,3, alvászavarok1, depressziós hangulat1
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	fejfájás1,3, szédülés1,3
   Gyakori:	szomnolencia1
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori:	nausea1,3, emelkedett pancreas-amilázszint1
   Gyakori:	hasfájás1,3, hányás1,3, emelkedett lipázszint1, hasi diszkomfort1, szájszárazság1, flatulencia3, hasmenés3
   Nem gyakori:	dyspepsia3
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Nagyon gyakori:	emelkedett transzamináz-szint (GOT és/vagy GPT)1
   Gyakori:	emelkedett bilirubinszint1
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Gyakori:	kiütés1,3
   Nem gyakori:	szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók4, angiooedema5,6, pruritus3, urticaria6
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nem gyakori:	arthralgia3
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Gyakori:	kimerültség1,3

   1. A rilpivirin klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások.

   2. Ezt a mellékhatást nem figyelték meg az emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációjának III. fázisú klinikai vizsgálataiban, sem az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris

      III. fázisú klinikai vizsgálatában, hanem az emtricitabin más antiretrovirális gyógyszerekkel való kombinációjának klinikai vizsgálataiban vagy forgalomba hozatalát követően azonosították.

   3. Az emtricitabint + tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások.

   4. Ezt a mellékhatást az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalt követő ellenőrzése során azonosították.

   5. Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították.

   6. Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance

   során azonosították.

   Laboratóriumi eltérések

   A szérum-kreatinin változásai rilpivirin-tartalmú kezelési rend esetén

   A korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok összesített adatai igazolják, hogy a szérum-kreatininszint emelkedett, és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkent a rilpivirin kezelés 96 hete során. A kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyrészt a kezelés első négy hetében történt. A rilpivirin-kezelés 96 hete alatt az átlagos változás 0,1 mg/dl volt (tartomány: 0,3 mg/dl és 0,6 mg/dl között) kreatinin esetében és -13,3 ml/perc/1,73 m² (tartomány: -63,7 ml/perc/1,73 m² és 40,1 ml/perc/1,73 m²) az eGFR esetében. A vizsgálatba belépő, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum-kreatininszint emelkedése azonos volt a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelttel. Ezek a változások nem tükrözik a tényleges glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változását.

   Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben

   Korábban nem kezelt, emtricitabin + tenofovir-alafenamiddal (FTC + TAF) vagy

   emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (FTC + TDF) (mindkettő elvitegravir + kobicisztáttal együtt, fix dózisú kombinációs tabletta formájában) kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a

   144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhomi lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)- és magas sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt az FTC + TAF csoportban, mint az FTC + TDF csoportban (az éhomi összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és

   HDL-koleszterinszintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke < 0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt az FTC + TAF csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az FTC + TDF csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p értéke = 0,006).

   Egy TDF alapú terápiáról Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-terápiára való átállás a lipid paraméterek kismértékű növekedéséhez vezethet. Virológiai szuppressziót mutató,

   FTC/RPV/TDF-kezelésről Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre

   (GS-US-366-1216 Vizsgálat) átállított betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva az összkoleszterin, direkt LDL-koleszterin, HDL-koleszterin és a trigliceridek éhomi értékeinek a növekedését figyelték meg az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-karon. Emellett az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányát illetően a kiindulási értékhez képest nem mutattak ki klinikailag jelentős változásokat a 96. héten az éhomi értékek mediánjában, egyik kezelési karon sem. Virológiai szuppressziót mutató, EFV/FTC/TDF-kezelésről Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid

   Viatris-kezelésre (GS-US-366-1160 vizsgálat) átállított betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva az összkoleszterin és HDL-koleszterin éhomi értékeinek csökkenését figyelték meg az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-karon. Emellett az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányát, a direkt LDL-koleszterint vagy a triglicerideket illetően a kiindulási értékhez képest nem mutattak ki klinikailag jelentős változásokat a 96. héten az éhomi értékek mediánjában, egyik kezelési karon sem.

   Kortizol

   Az összegzett, III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 számú, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatok 96. hetében a bazális kortizolszint kiindulási értékéhez viszonyított összesített átlagos változása a rilpivirin-karon -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l, míg az efavirenz-

   karon -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l volt. A 96. héten az ACTH-stimulált kortizolszint kiinduláshoz viszonyított átlagos változása alacsonyabb volt a rilpivirin-karon (+18,4 ± 8,36 nmol/l), mint az efavirenz-karon (+54,1 ± 7,24 nmol/l). A rilpivirin-karon a bazális és az ACTH-stimulált kortizolszintek esetében egyaránt a normál tartományban voltak az átlagértékek a 96. héten. Ezek a változások a mellékvese biztonságossági paraméterek vonatkozásában klinikai szempontból nem voltak jelentősek. Felnőttek esetében nem voltak mellékvese- vagy gonadalis diszfunkcióra utaló klinikai jelek vagy tünetek.

   Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Anyagcsere-paraméterek

   Antiretrovirális terápia során a testtömeg, valamint a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma

   Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis

   Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Súlyos bőrreakciók

   Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia.

   Gyermekek és serdülők

   Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél értékelték 48 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során (GS-US-292-0106), amelyben 50 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermek és serdülő kapott emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációs tablettát. Ebben a vizsgálatban a 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

   A rilpivirin biztonságossági elemzése egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat (a TMC278-C213)

   48. héti adatainak analízisén alapul, amelyben 36, 12 és 18 év közötti, legalább 32 kg-os gyermekgyógyászati beteg vett részt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a rilpivirinkezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új mellékhatásokat. A legtöbb mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A nagyon gyakori mellékhatások (minden súlyossági fokozatban) a fejfájás, a depresszió, a szomnolencia és a hányinger voltak. Nem számoltak be az GOT/GTP 3–4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3–4. fokozatú mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről (lásd 5.1 pont).

   Egyéb különleges betegcsoportok

   Vesekárosodásban szenvedő betegek

   Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft–Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]: 30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112) emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációs kezelés során. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont).

   Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát egy egykarú, nyílt, 48 héten át tartó, klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1825) értékelték, amelyben 55 virológiailag szupresszált HIV-1-gyel fertőzött, végstádiumú vesebetegségben (eGFRCG < 15 ml/perc) szenvedő, tartósan hemodializált beteg emtricitabint és tenofovir-alafenamidot kapott elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tabletta formájában. Az emtricitabint és a tenofovir-alafenamidot az elvitegravir és a kobicisztát kombinációjú fix dózisú kombinált tablettával együtt kapó, tartósan hemodializált végstádiumú vesebetegeknél nem észleltek új biztonságossági problémákat (lásd.

   1. pont).

      Egyidejű HIV- és HVB-vírusfertőzésben szenvedő betegek

      Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid elvitegravir és kobisztát fix dózisú kombinációjával (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) való együttadásának biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) a 48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében

      tenofovir-dizoproxil-fumarátot [TDF] tartalmazott) állították át E/C/F/TAF-kezelésre. Az ebből a

      vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.

      A májenzimszintek emelkedése magasabb volt a ripilvirinnel kezelt, hepatitis B- vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a ripilvirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

      Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont), és általános szupportív intézkedéseket tenni, amelybe beletartozik a beteg klinikai státuszának megfigyelése és az élettani paraméterek, illetve az EKG (QT-intervallum) monitorozása.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az emtricitabin dózisának legfeljebb 30%-a hemodialízissel eltávolítható. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítja a hatóanyagot. A további kezelést a klinikai javallatoktól függően, illetve az országos toxikológiai központ (ha van ilyen) ajánlásai szerint kell végezni.