MELPHALAN ZENTIVA 50 MG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ VAGY INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MELPHALAN 50 MG
1. A melfalán szokásos intravénás adagban myeloma multiplex és ovarium carcinoma kezelésére javallott.
2. A melfalán magas intravénás adagban – haemopoeticus őssejt‑transzplantációval együtt vagy anélkül – myeloma multiplex, valamint gyermekkori neuroblastoma kezelésére javallott.
3. A melfalán regionális artériás perfúzióban beadva a végtagokon kialakult lokalizált melanoma malignum és a végtagokon kialakult lokalizált lágyszöveti sarcoma kezelésére javallott.
A fenti javallatokban a melfalán alkalmazható önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban.
A melfalánnal végzett kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
A nagy dózisú melfalán alkalmazását ‑ figyelembe véve az ezzel járó kockázatokat és a szükséges szupportív ellátás szintjét (lásd 4.4pont) ‑ megfelelő infrastruktúrával rendelkező, szakosodott központokra kell korlátozni, és kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik. Mivel a melfalán myeloszuppresszív szer, a kezelés során gyakran ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén a kezelést el kell halasztani vagy az adagot módosítani kell (lásd 4.4pont).
Az intravénás beadás alatt védeni kell a beteget a melfalán oldatos injekcióval/infúzióval történő érintkezéstől (lásd 4.4pont).
Thromboemboliás események
A melfalán, lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban adva a vénás thromboembólia (legfőképp mélyvénás thrombosis és pulmonális embólia) megnövekedett kockázatával hozható összefüggésbe. Thromboprophylaxist kell alkalmazni legalább a kezelés első 5hónapjában, különösen olyan betegeknél, akiknél további kockázati tényezők állnak fenn. Az antithromboticus prophylaxis alkalmazására vonatkozó döntéseket az adott betegnél fennálló kockázati tényezők gondos felmérését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8pont).
Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, a kezelést abba kell hagyni, és szokásos antikoaguláns-terápiát kell megkezdeni. Miután a betegnél stabil antikoaguláns-kezelést állítottak be, és kezelték a thromboemboliás események esetleges szövődményeit, a lenalidomiddal és prednizonnal vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban adott melfalán-kezelés újraindítható az eredeti dózisban az előny‑kockázat felmérése alapján. A betegnek a melfalán‑kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns-terápiát.
Adagolás
Felnőttek
Intravénás alkalmazás
Általános információk
A melfalán kizárólag intravénásan vagy regionális artériás perfúzióban alkalmazható. A melfalán 140mg/m2‑t meghaladó adagokban autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció nélkül nem adható.
Intravénás beadás céljából a melfalán lassú befecskendezése javasolt egy magas cseppszámmal adott infúziós oldatba egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül. Ha a gyors cseppszámú infúzióba történő befecskendezés nem kivitelezhető, a melfalán egy infúziós zsákban hígítva is beadható.
Ügyelni kell a melfalán esetleges extravazációjának elkerülésére, és elégtelen perifériás vénabiztosítás esetén megfontolandó centrális vénakanül használata.
Myeloma multiplex
Szokásos dózis
A melfalánt váltakozva alkalmazzák önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel 8mg/testfelület m2 és 30mg/testfelület m2 között változó dózisban, 2–6 hetes időszakban. A prednizon adása számos más protokollnak is részét képezi. A kezelési protokollok pontos részleteit illetően el kell olvasni a szakirodalmat.
Önmagában alkalmazva a melfalán tipikus adagolási rendje 0,4mg/testtömeg kg (16mg/testfelület m2) megfelelő időközönként (pl. 4hetente) ismételve, feltéve, hogy a perifériás vérkép ez idő alatt rendeződött.
Nagy dózis
A nagy dózisú adagolási rendek általában 100 és 200mg/testfelület m2 közötti (körülbelül 2,5‑5,0mg/testtömeg kg) egyszeri intravénás adagokat alkalmaznak, de 140mg/testfelület m2‑es dózisok felett az autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció alapvető fontosságúvá válik.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adagot 50%-kal csökkenteni kell. Figyelembe véve a nagy dózisú melfalán alkalmazása által okozott súlyos myeloszuppressziót, a kezelést megfelelő infrastruktúrával rendelkező, szakosodott központokra kell korlátozni, és kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik (lásd 4.4pont).
Előrehaladott ovarium adenocarcinoma
Monoterápiában adva a melfalánt, intravénásan gyakran alkalmaztak 1mg/testtömeg kg‑os (körülbelül 40mg/testfelület m2) adagokat 4hetes időközönként.
Más citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva a melfalánt 0,3 és 0,4mg/testtömeg kg‑os (12‑16mg/testfelület m2) intravénás dózisokat alkalmaztak 4‑6hetes időközönként.
Előrehaladott neuroblastoma
Autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció esetén 100 és 240mg/testfelület m2 közötti adagokat alkalmaztak (néha 3egymást követő napra egyenlően elosztva), akár önmagában, akár radioterápiával és/vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban.
Melanoma malignum
Korai stádiumú melanoma malignum műtéti kezelésének kiegészítéseként, illetve előrehaladott, de lokalizált betegség palliatív kezeléseként hyperthermiás regionális melfalán‑perfúziót alkalmaztak. A perfúziós technika és az alkalmazott adagolás tekintetében tanulmányozni kell a tudományos szakirodalmat. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0mg/testtömeg kg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 0,8‑1,5mg/testtömeg kg‑os dózistartományt alkalmaztak.
Lágyrész sarcoma
A melfalánnal végzett hyperthermiás regionális perfúziót a lokalizált lágyrész sarcoma valamennyi stádiumának kezelésére alkalmazták, általában műtéttel kombinálva. A perfúziós technika és az alkalmazott adagolás tekintetében tanulmányozni kell a tudományos szakirodalmat. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0mg/testtömeg kg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 1‑1,4mg/testtömeg kg‑os dózistartományt alkalmaztak. A melfalánt alkalmazták aktinomicin D-vel kombinációban is, az adagolási rendek részleteit illetően el kell olvasni a szakirodalmat.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A melfalán szokásos dózisokban csak ritkán javallott gyermekeknél, és adagolási irányelvek nem adhatók.
Nagy dózisú melfalánt autológ haemopoeticus őssejt‑transzplantációval együtt alkalmaztak gyermekkori neuroblastoma kezelésére, melyre vonatkozóan a testfelületen alapuló adagolási irányelvek alkalmazhatók.
Lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4pontban.
Idősek
Bár a melfalánt időseknél gyakran alkalmazzák szokásos dózisban, a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazással kapcsolatban konkrét információk nem állnak rendelkezésre.
Időseknél a nagy dózisú melfalán alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Ezért idős betegeknél nagy dózisú melfalán alkalmazása előtt oda kell figyelni arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen.
A jelenleg rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adatok alapján nem adható dózismódosításra vonatkozó ajánlás az intravénásan melfalánt kapó idős betegek esetében. A dózismódosításra jelenleg is alkalmazott módszer alkalmazása javasolt: a dózismódosítást az idős beteg általános állapota és a kezelés során kialakult myelosuppressio mértékétől függően kell meghatározni.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A melfalán clearance‑e – bár változó– vesekárosodás esetén csökkent lehet.
A melfalán vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén a jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok nem támasztják alá a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlás feltétlen szükségességét, de kezdetben helyénvaló a csökkentett dózis alkalmazása, amíg a toleranciát meg nem határozzák. Ha a melfalánt szokásos intravénás dózisban alkalmazzák (8‑40mg/testfelület m2), javasolt a kezdő dózist 50%‑kal csökkenteni, a további dózisokat pedig a hematológiai suppressio fokától függően meghatározni.
Nagy dózisú melfalán (100‑240mg/testfelület m2) intravénás alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, valamint attól függ, hogy történik‑e haemopoeticus őssejt-transzplantáció, továbbá a terápiás igénytől. Támpontként, közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin‑clearance 30‑50ml/perc) betegek haemopoeticus őssejt-transzplantáció nélkül történő nagy dózisú melfalán‑kezelése esetén általában 50%‑os dóziscsökkentést alkalmaznak.
Súlyosabb vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a nagy dózisú melfalán-kezelés nem javasolt haemopoetikus őssejt-transzplantáció nélkül. Nagy dózisú melfalán‑kezelést haemopoeticus őssejt‑transzplantációval kiegészítve még végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízisfüggő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. A részletekért az idevágó szakirodalmat kell tanulmányozni.
Lásd még a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4pontban.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4pontban.
Az alkalmazás módja
Injekció/infúzió
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és – ha szükséges – hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
Feloldás után a gyógyszer tiszta oldat kell legyen, lásd 6.6pont.
A melfalán esetleges extravazációja helyi szövetkárosodást okozhat, ebből kifolyólag tilos közvetlenül perifériás érbe injektálva adni. A melfalán beadásához a következő módszerek javasoltak: a melfalán lassú befecskendezése egy magas cseppszámmal adott infúziós oldatba egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül, vagy egy centrális vénakanül használata.
A transzplantációval (autológ csontvelő-transzplantáció, allogén vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció) vagy anélkül alkalmazott nagy dózisú melfalán injekciót centrális vénás kanülön keresztül javasolt beadni, mivel perifériás alkalmazás során a melfalán esetleges extravazációja és ebből kifolyólag helyi szövetkárosodás fordulhat elő (lásd 4.4pont).
A regionális artériás perfúzió részletes módszertanával kapcsolatban el kell olvasni a szakirodalmat.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6pont).
A melfalán citotoxikus gyógyszer, amely az alkiláló szerek általános csoportjába tartozik.
A melfalánt szakképzett onkológus személyzet felügyelete alatt kell alkalmazni, olyan egészségügyi intézményben ahol rendelkezésre állnak a biokémiai és hematológiai hatások monitorozásához szükséges eszközök a kezelés alatt valamint azt kezelést követően. A nagy dózisú melfalán-kezelés alkalmazását – figyelembe véve az ezzel járó kockázatokat és a szükséges szupportív ellátás szintjét – kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik.
Mint minden nagy dózisú kemoterápia esetében, óvintézkedésekre van szükség a tumorlízis‑szindróma megelőzésére.
Az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció a legyengült immunrendszerű gazdaszervezetben fertőzést képes előidézni. Ezért az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció nem javasolt.
A beteg szemét, bőrét és nyálkahártyáit a melfalán oldatos injekcióval/infúzióval vagy az elkészített oldattal történő érintkezéstől védeni kell.
Mivel a melfalán myelosuppressiv hatóanyag, a terápia alatt alapvetően fontos a vérkép gyakori ellenőrzése, és szükség esetén el kell halasztani a beadást vagy módosítani kell a dózist.
Amennyiben extravazáció lép fel, a melfalán helyi szövetkárosodást okozhat, ezért közvetlenül perifériás vénába adott injekcióként nem alkalmazható.
Nagy dózisú melfalán‑kezelésben részesülő betegeknél megfontolandó a fertőzés elleni szerek profilaktikus adása, valamint szükség esetén vérkészítmények alkalmazása. Nagy dózisú melfalán-kezelés alkalmazása előtt oda kell figyelni arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen.
A melfalán a fokozott csontvelő‑toxicitásra tekintettel körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akik a közelmúltban radioterápián vagy kemoterápián estek át.
Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, ha a pár bármelyik tagja melfalánt kap megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, a kezelés végétől számított 3hónapig férfibetegek esetében és 6hónapig nőbetegek esetében. Ovarium carcinoma esetén nem hormonális fogamzásgátló módszerek javasoltak.
Monitorozás
Leukopeniát és thrombocytopeniát okozó csontvelő-depresszió a legfőbb mellékhatás. A maximális depresszió kialakulásáig eltelt idő változó, valamint a túlzott myelosuppressio és az irreverzibilis csontvelő aplasia elkerülése végett gondos figyelmet kell fordítani a vérkép monitorozására a kezelés alatt és után. A vérsejtszámok esése a kezelés leállítása után is folytatódhat, ezért a kezelést a fehérvérsejtszámban vagy a thrombocytaszámban észlelt, kórosan nagymértékű esés első jelére átmenetileg fel kell függeszteni.
Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú intravénás melfalánt kapnak autológ csontvelő‑transzplantáció mellett, a hasmenés, a hányás és a stomatitis előfordulása lesz a dóziskorlátozó toxicitás. Úgy tűnik, hogy az előzetes ciklofoszfamid‑kezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által előidézett gastrointestinalis károsodás súlyosságát. Erre vonatkozóan a részleteket el kell olvasni a szakirodalomban.
Thromboemboliás események
A lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban adott melfalánnal kezelt betegnél a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis embolia emelkedett kockázata áll fenn (lásd 4.8pont). A kockázat a kezelés első 5hónapjában tűnik a legnagyobbnak, különösen azoknál, akiknél további thromboticus kockázati tényezők is vannak (pl. dohányzás, hypertonia, hyperlipidaemia és korábbi thrombosis). Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, és megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt. A thrombosis profilaxisával és az adagolással/antikoaguláns-terápiával kapcsolatos ajánlásokat a 4.2 pont tartalmazza.
Javasolt, hogy a betegek és a kezelőorvosaik figyeljenek a thromboembolia jeleire és tüneteire. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetek jelentkezése esetén orvoshoz kell fordulniuk. Amennyiben a betegnél thromboemboliás esemény alakul ki, a kezelést azonnal le kell állítani, és standard antikoaguláns-terápiát kell elkezdeni. Amint a beteg állapotát sikerült az antikoaguláns-kezeléssel stabilizálni, és a thromboemboliás esemény lehetséges szövődményeinek ellátása megtörtént, az előny/kockázat mérlegelését követően a melfalán-kezelés lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban újrakezdhető az eredeti dózissal. A betegnek a melfalán-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns-terápiát.
Neutropenia és thrombocytopenia
Idősek
Azoknál az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél, akiknél a melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal, vagy dexametazonnal kombinációban alkalmazták, a haematológiai toxikus hatások (különösen a neutropenia és a thrombocytopenia) nagyobb gyakoriságát figyelték meg. Javasolt, hogy a betegek és a kezelőorvosaik figyeljenek a vérzésre utaló jelekre és tünetekre, ideértve a petechiát és orrvérzést, különösen azoknál, akik a leírt gyógyszerkombinációkat kapják (lásd 4.8 pont).
Mutagenitás
A melfalán állatoknál mutagénnek bizonyult, és a gyógyszerrel kezelt betegeknél kromoszóma‑aberrációkat figyeltek meg. Ezenfelül a melfalán állatoknál karcinogénnek is bizonyult (lásd 5.3pont), az ehhez hasonló hatások előfordulását figyelembe kell venni a beteg hosszú távú kezelésének megtervezésekor.
A petefészek működésének szuppressziója és ebből következően amenorrhoea fordul elő jelentős számú premenopauzális betegnél. Néhány állatkísérlet kimutatta, hogy a melfalán káros hatással van a spermaképződésre. Ebből kifolyólag lehetséges, hogy a melfalán átmeneti vagy végleges terméketlenséget okoz férfiaknál.
Karcinogenitás
Akut myeloid leukaemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS)
Más alkiláló szerekhez hasonlóan a melfalán férfiaknál – kifejezetten idős, hosszú távú kombinációs kezelésben és radioterápiában részesült betegeknél – leukaemogén hatású.
A melfalán különböző betegségek, például amyloidosis, melanoma malignum, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin‑szindróma és ovarium carcinoma kezelésére történt alkalmazása után akut leukaemiás esetek előfordulásáról számoltak be.
Amikor összehasonlították az alkiláló szerekkel kezelt ovarium carcinomás betegeket azokkal, akik alkiláló szereket nem kaptak, azt tapasztalták, hogy az alkiláló szerek ‑ köztük a melfalán ‑ alkalmazása jelentősen növelte az akut leukaemia előfordulási gyakoriságát.
A melfalán alkalmazásanak megfontolásakor mérlegelni kell a leukaemogén kockázatot szemben a terápiától várható potenciális előnnyel, különösen ha talidomiddal vagy lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban tervezik alkalmazni, mivel ezek a kombinációk növelhetik a leukaemogén kockázatot. A kezelés előtt, alatt és után a kezelőorvosnak a rosszindulatú betegség korai felismerésére irányuló szokásos vizsgálatokat mindig kell elvégeznie a betegeknél, és szükség esetén meg kell kezdeni a kezelést.
Szolid tumorok
Az alkiláló szerek alkalmazását már kapcsolatba hozták második primer malignus tumorok (second primary malignancy, SPM) kialakulásával. Különösen lenalidomiddal és prednizonnal, illetve kisebb mértékben talidomiddal és prednizonnal kombinációban a melfalán összefüggésbe hozható az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél a szolid SPM kialakulásának megnövekedett kockázatával.
A melfalán alkalmazása előtt értékelni kell a beteg jellemzőit (pl. életkor, etnikai hovatartozás), a primer javallatot és a kezelési módokat (pl. sugárkezelés, transzplantáció), valamint a környezeti kockázati tényezőket (pl. dohányzás). A melfalán-kezelés fontolóra vételekor gondosan mérlegelni kell a kockázatokat a lehetséges terápiás előnnyel szemben.
Fogamzásgátlás
A melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása. Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie más megbízható fogamzásgátló módszerekre (pl. kizárólag progeszteront tartalmazó, ovulációgátló tabletták, mint például a dezogesztrel, barrierelvű módszer stb.). A vénás thromboembolia kockázata a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követően 4-6hétig még fennáll.
Vesekárosodás
A közepesen súlyos fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a melfalán kezdő adagját 50%-kal csökkenteni kell, az adagot ezt követően a hematológiai válasz alapján kell meghatározni. Ezen betegeket szorosan monitorozni kell urémiás csontvelő-szuppresszió esetleges kialakulása miatt. A vér karbamidszintjének átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés korai szakaszában károsodott vesefunkcióval rendelkező, myelomaban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.8pont).
5% etanol (alkohol)
Ez a gyógyszer 5%, vagyis 0,4g etanolt (alkohol) tartalmaz injekciós üvegenként.
Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas.
Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó.
Propilénglikol
A gyógyszer propilénglikolt tartalmaz, amely az alkoholfogyasztáshoz hasonló tüneteket okozhat.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél orvosi megfigyelés szükséges.
Az alkohol‑dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás mellékhatásokat okozhat 5évesnél fiatalabb gyermekeknél.
Nátrium
Ez a gyógyszer 53,5mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 2,7%‑ának felnőtteknél.
Hét injekciós üveg jelenti azt a legkisebb injekciósüveg‑számot, amelyben a nátriumtartalom eléri/meghaladja a nátriumra vonatkozó 17mmol‑os (391mg) határértéket.
Élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinák
Élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinák alkalmazása legyengült immunrendszerű egyéneknél nem javasolt (lásd 4.4pont).
Nalidixsav
A nalidixsav nagy dózisú intravénás melfalánnal együtt alkalmazva gyermekeknél haemorrhagiás enterocolitis okozta haláleseteket idézett elő. A melfalánnal és nalidixsavval végzett kombinációs kezelés kerülendő.
Buszulfán
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott buszulfán‑melfalán protokollal kapcsolatban arról számoltak be, hogy befolyásolhatja a toxicitás kialakulását, ha a melfalánt az utolsó orális buszulfán‑adag alkalmazását követő 24órán belül adják be.
Ciklosporin
Azoknál a csontvelő‑transzplantáción átesett betegeknél, akik intravénás melfalánt, majd a graft‑versus‑host betegség megelőzésére ciklosporint kaptak, vesekárosodásról számoltak be.
Etanol: lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat fentebb a 4.4pontban.
Fogamzásgátlás férfiaknál és fogamzóképes korú nőknél
Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalánt alkalmazó férfiaknak és nőknek is hatékony és megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejeződése után még 3hónapig a férfibetegek esetében és 6hónapig a nőbetegek esetében. Ovarium carcinoma esetén hormonális fogamzásgátlók alkalmazása kerülendő.
Terhesség
A melfalán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A kockázat emberre nézve nem ismert, de mutagén jellemzői és egyéb, ismerten teratogén vegyületekkel fennálló szerkezeti hasonlósága miatt lehetséges, hogy a melfalán veleszületett fejlődési rendellenességeket képes előidézni a kezelt betegek utódainál.
A melfalán nem alkalmazható terhesség alatt, különösen az első trimeszterben, kivéve ha a kezelést teljes mértékben szükségesnek ítéli a kezelőorvos. Minden esetben meg kell vizsgálni, hogy a kezelés várható előnyei az anya szempontjából nézve meghaladják-e a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a melfalán / a melfalán metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Mutagén jellemzői miatt a melfalán szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A melfalán premenopauzában lévő nőknél a petefészek működésének gátlását idézi elő, ami jelentős számú premenopauzális betegnél okoz amenorrhoeát.
Állatkísérletek azt mutatták, hogy a melfalán káros hatásokat fejthet ki a spermatogenesisre (lásd 5.3pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán átmeneti vagy maradandó káros hatásokat fejthet ki a férifak nemzőképességére.
Ezért a melfalán-kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés alatt és azt követően még 3hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. Javasolt továbbá, hogy a melfalán-kezelésben részesülő férfiakat a kezelés megkezdése előtt kezelőorvosuk tájékoztassa a spermakonzerválás lehetőségéről, mivel a melfalán-kezelés irreverzibilis terméketlenséget okozhat.
Nincs adat a melfalán‑kezelés gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A farmakológiai profil alapján ilyen hatás nem várható. Malignus betegség miatt kezelt betegeknél a tanácsadás során figyelembe kell venni az általános egészségi állapotot.
A készítményre vonatkozóan nem áll rendelkezésre modern klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározásához. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a javallattól és az alkalmazott dózistól, illetve az együtt adott egyéb terápiás hatóanyagoktól függően változó lehet.
A gyakoriság besorolására a következő kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRA szervrendszeri osztály | Gyakoriság | Nemkívánatos hatások, mellékhatások |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Nem ismert | szekunder akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma (lásd 4.4pont) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | leukopeniához, thrombocytopeniához, neutropeniához1 és anaemiához vezető csontvelő‑depresszió |
| Ritka | haemolyticus anaemia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Ritka | túlérzékenység2 (lásd: a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Ritka | interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrózis (köztük végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | nagy dózis adásakor: hányinger, hányás, hasmenés, stomatitis |
| Ritka | stomatitis szokásos dózis esetén | |
| Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek | Ritka | a kóros májfunkciós vizsgálati eredményektől a klinikai megjelenési formákig ‑ például hepatitis és icterus ‑ terjedő májbetegségek, illetve tünetek; nagy dózisú terápiát követő veno‑occlusiv betegség |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | alopecia nagy dózis mellett |
| Gyakori | alopecia szokásos dózis mellett | |
| Ritka | maculopapularis bőrkiütés és pruritus (lásd még: immunrendszeri betegségek és tünetek) | |
| A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei3 | Nagyon gyakori | izomatrófia, izomfibrózis, myalgia, emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint a vérben |
| Gyakori | kompartment szindróma | |
| Nem ismert | izomnekrózis, rhabdomyolysis | |
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | emelkedett karbamidszint a vérben4 |
| Nem gyakori | akut vesekárosodás | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem ismert | azoospermia és amenorrhoea |
| Érbetegségek és tünetek5 | Nem ismert | mélyvénás thrombosis és tüdőembólia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | szubjektív és átmeneti melegségérzés és/vagy bizsergés |
| Gyakori | nyálkahártya-gyulladás (mucositis) |
1A lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban adott melfalánnal kezelt idős, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél hematológiai toxicitások – főként neutropenia és thrombocytopenia – nagyobb gyakoriságát figyelték meg (lásd 4.4pont).
2A melfalánra adott allergiás reakciókról, például urticariáról, oedemáról, bőrkiütésről és anaphylaxiás sokkról a „nem gyakori” kategóriába eső gyakorisággal számoltak be az első adag vagy további adagok beadása után, különösen intravénás beadást követően. Ilyen események kapcsán ritka esetekben szívmegállást is jelentettek.
3Csak melfalán-infúzió esetén, a végtagba adott regionális perfúzió után.
4A vér karbamidszintjének átmeneti jelentős megemelkedését észlelték vesekárosodásban szenvedő myelomás betegek melfalán‑kezelésének korai szakaszaiban.
5A talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban, illetve kisebb mértékben lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban adott melfalán alkalmazásával járó, klinikailag jelentős mellékhatások közé a következők tartoznak: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia (lásd 4.2 és 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Jelek és tünetek
Az akut orális túladagolás legvalószínűbb jelei a gyomor‑bélrendszeri hatások, köztük hányinger, a hányás és a hasmenés. Az akut intravénás túladagolás azonnali hatásai a hányinger és a hányás. A gyomor‑bélrendszeri nyálkahártya károsodása is bekövetkezhet, és hasmenést – néha véres hasmenést – jelentettek túladagolás után. A fő toxikus hatás a csontvelő‑szuppresszió, ami leukopeniához, thrombocytopeniához és anaemiához vezet.
Kezelés
Általános szupportív intézkedéseket kell megkezdeni – szükség esetén megfelelő vér‑ és thrombocyta‑transzfúziókkal kiegészítve –, valamint megfontolandó a hospitalizáció, az antibiotikus védelem és haematológiai növekedési faktorok alkalmazása.
Nincs specifikus antidotum. A vérképet szorosan monitorozni kell a túladagolás után legalább négy hétig, amíg a vérkép regenerálódása nem észlelhető.
Farmakológiai tulajdonságok - MELPHALAN 50 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek. Alkiláló szerek. Mustárnitrogén‑analógok; ATC-kód: L01AA03
Hatásmechanizmus
A melfalán egy kétfunkciós alkiláló szer, amely bizonyos immunszuppresszáns tulajdonságokkal is rendelkezik. A két bisz‑2‑kloroetil csoportról származó egy‑egy karbónium intermedier képződése lehetővé teszi az alkilálást kovalens kötéssel kapcsolódva a DNS‑en található guanin 7‑nitrogénjéhez, ezáltal a két DNS‑lánc között keresztkötést kialakítva, ami a sejtosztódás megakadályozásához vezet.
Felszívódás
Az orális melfalán felszívódása a gyógyszer plazmában történő első megjelenéséig eltelő idő és a plazma‑csúcskoncentráció tekintetében egyaránt igen változékony.
A melfalán abszolút biohasznosulását értékelő vizsgálatokban az átlagos abszolút biohasznosulás 56 és 85% között mozgott.
Myeloablatiós kezelés során intravénás beadás alkalmazható a felszívódás változékonyságának kiküszöbölésére.
Eloszlás
A melfalán közepes mértékben kötődik plazmafehérjékhez, a jelentett százalékos kötődési aránya 69% és 78% között mozog. Igazolták, hogy a standard dózisú terápia mellett általában elért plazmakoncentrációk tartományában a fehérjekötődés lineáris, de nagy dózisú terápia mellett koncentrációfüggővé válhat a kötődés. A legfőbb kötőfehérje a szérum albumin, amely a kötődés körülbelül 55‑60%‑áért felelős, 20% pedig α1‑savas-glikoproteinhez kötődik. Ezenkívül a melfalán‑kötődési vizsgálatok során kimutatták egy irreverzibilis komponens jelenlétét, ami a plazmafehérjékkel lezajló alkilálási reakciónak tulajdonítható.
Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1‑0,6mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 29,1±13,6 liter, a centrális kompartment pedig 12,2±6,5 liter volt.
28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200mg/testfelület m2 közötti adagokat kaptak 2‑20perces infúzióban, az átlagos eloszlási térfogat 40,2±18,3 liter, a centrális kompartment pedig 18,2±11,7 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban.
Az alsó végtag 1,75mg/testtömeg kg dózisú hyperthermiás (39°C) perfúziója után dinamikus egyensúlyi állapotban 2,87±0,8 literes átlagos eloszlási térfogatot és 1,01±0,28 literes centrális kompartmentet regisztráltak 11, előrehaladott melanoma malignumban szenvedő betegnél.
A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér‑agy gáton. Számos vizsgálóorvos vett mintát a cerebrospinalis folyadékból, amelyben a gyógyszer mérhető koncentrációban nem volt kimutatható. Egy gyermekeknél, egyszeri nagy dózis alkalmazásával végzett vizsgálatban alacsony koncentrációkat (a plazma kb. 10%‑a) figyeltek meg.
Biotranszformáció
In vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy embernél a gyógyszer felezési idejét főként a spontán lebomlás, és nem az enzimatikus metabolizmus határozza meg.
A monohidroxi‑melfalán és a dihidroxi‑melfalán metabolitot kimutatták a plazmában, előbbi 60perc után, utóbbi pedig 105perc után érte el a csúcskoncentrációját.
Elimináció
Tizenhárom, 0,6mg/testtömeg kg dózisban adott orális melfalánnal kezelt betegnél az átlagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában 90±57perc volt, és a gyógyszer 11%‑át nyerték vissza a vizeletből 24óra alatt.
Nyolc betegnél, akik 0,5‑0,6mg/testtömeg kg‑os egyszeri bólus adagot kaptak, a jelentett kompozit kezdeti felezési idő 7,7±3,3perc, míg a kompozit terminális felezési idő 108±20,8perc volt.
Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1‑0,6mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után a kezdeti felezési idő 8,1±6,6perc, a terminális felezési idő pedig 76,9±40,7perc volt az összevont adatok alapján. A regisztrált átlagos clearance 342,7±96,8ml/perc volt.
Nagy dózisú (140mg/testfelület m2) intravénás melfalánnal kezelt, forszírozott diurézis alatt álló 15gyermeknél és 11felnőttnél az átlagos kezdeti felezési idő 6,5±3,6perc, a terminális felezési idő pedig 41,4±16,5perc volt. 28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200mg/testfelület m2 közötti adagokat kaptak 2‑20perces infúzióban, az átlagos kezdeti felezési idő 8,8±6,6perc, míg az átlagos terminális felezési idő 73,1±45,9perc volt. Az átlagos clearance 581,5±182,9ml/perc volt.
Az alsó végtag 1,75mg/testtömeg kg dózisú hyperthermiás (39°C) perfúziója után a kezdeti átlagos felezési idő 3,6±1,5perc, a terminális átlagos felezési idő pedig 46,5±17,2perc volt, amit 11, előrehaladott melanoma malignumban szenvedő betegnél regisztráltak. A regisztrált átlagos clearance 55,0±9,4ml/perc volt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A melfalán clearance‑e vesekárosodás esetén csökkent lehet (lásd 4.2 és 4.4pont).
Idősek
Az életkor és a melfalán‑clearance vagy a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között korrelációt nem mutattak ki (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - MELPHALAN 50 MG
Por
povidon;
hígított sósav (a pH beállításához).
Oldószer
nátrium‑citrát‑dihidrát;
propilénglikol;
etanol;
injekcióhoz való víz.
A melfalán nem kompatibilis dextróz tartalmú infúziókkal. Kizárólag 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekció használata javasolt.
Bontatlan por és oldószer: 3év
Elkészített oldat: A készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Az oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. A melfalán felhasználhatósági időtartama korlátozott, és a bomlás sebessége a hőmérséklet növekedésével gyorsan nő.
Feloldott és tovább hígított oldatos infúzió: A feloldás megkezdésétől az infúzió beadásának végéig eltelő maximális időtartam szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C) nem haladhatja meg a 1,5órát.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Por: Színtelen, I.típusú üvegből készült injekciós üveg fluorozott polimerrel bevont brómbutil gumidugóval és lepattintható, narancssárga színű polipropilén gombbal ellátott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üvegek lehetnek zsugorfóliába csomagolva vagy anélkül.
Kiszerelés: 1 db, 50mg melfalánt tartalmazó injekciós üveg.
Oldószer: Színtelen, I.típusú üvegből készült injekciós üveg fluorozott polimerrel bevont brómbutil gumidugóval és lepattintható, narancssárga színű polipropilén gombbal ellátott alumínium kupakkal lezárva.
Kiszerelés: 1 db, 10ml oldószert tartalmazó injekciós üveg
1 db port tartalmazó, valamint 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveg dobozonként.
A citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásrendeket be kell tartani:
-
Az alkalmazottaknak be kell tanítani a gyógyszer feloldását.
-
A gyógyszerrel terhes nők nem dolgozhatnak.
-
A személyzetnek megfelelő, védőmaszkból, biztonsági szemüvegből és gumikesztyűből álló védőruházatot kell viselnie a készítmény feloldásakor.
-
A beadáshoz vagy tisztításhoz használt eszközöket magas hőmérsékleten történő elégetéssel megsemmisítendő, szennyezett anyagok számára fenntartott hulladéktartályba kell kidobni. A folyékony hulladékot nagy mennyiségű vízzel kell kiönteni.
A melfalán véletlen szembe kerülése esetén azonnal ki kell öblíteni a szemet nátrium‑klorid oldattal vagy bőséges mennyiség vízzel, és azonnal orvoshoz kell fordulni. Bőrre kerülés esetén le kell mosni az érintett területet szappannal és bőséges mennyiségű hideg vízzel, és azonnal orvoshoz kell fordulni. A kiömlött oldatot azonnal fel kell törölni egy benedvesített papírtörlővel, amit azután biztonságos módon meg kell semmisíteni. A szennyeződött felületeket bőséges mennyiségű vízzel le kell mosni.
Feloldás
A melfalánt szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C‑on) kell elkészíteni a mellékelt oldó‑/hígítószerrel feloldva a port.
Fontos, hogy a biztosított port és oldószert egyaránt szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C‑on) kell tárolni a feloldás megkezdése előtt.
Az oldószer 10ml‑es mennyiségét kell egyszerre, gyorsan kell befecskendezni a port tartalmazó injekciós üvegbe, egy steril tű és fecskendő használatával. A feloldás során az injekciós üveg dugójának átszúrásához 21 G‑s vagy nagyobb méretű tűt kell használni. Ahhoz, hogy a dugó átszúrása egyenletes és hatékony legyen, a dugóra merőlegesen, nem túl gyorsan és nem túl durván, csavarás nélkül kell beszúrni a tűt. Azonnal erőteljesen fel kell rázni az injekciós üveg tartalmát (körülbelül 5percen át), amíg az oldat tiszta és látható részecskéktől mentes nem lesz. Az oldószer gyors hozzáadása, majd az erőteljes rázás fontos a megfelelő feloldódás érdekében.
A készítmény rázása jelentős mennyiségű, igen kisméretű levegőbuborék keletkezéséhez vezet. Ezek a buborékok 2‑3percig megmaradhatnak, mivel a keletkező oldat eléggé viszkózus. Ez megnehezítheti az oldat tisztaságának megítélését.
Mindegyik injekciós üveg tartalmát ugyanilyen módon, egyenként kell feloldani. A keletkező oldat milliliterenként 5mg vízmentes melfalánnak megfelelő hatóanyagot tartalmaz. A melfalán nem teljes feloldódásához vezethet, amennyiben nem követik a fenti elkészítési lépéseket.
A melfalán-oldatnak korlátozott a stabilitása, és közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni.
Az elkészített oldatot nem szabad hűteni, mivel ez kicsapódást eredményezhet.
Az infúzió elkészítése
A fentiekben elkészített, 5mg/ml koncentrációban vízmentes melfalánt tartalmazó oldatból adagoljon 10ml‑t 100ml, 0,9%‑os nátrium‑klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Alaposan keverje össze ezt a hígított oldatot, hogy a vízmentes melfalán névleges koncentrációja 0,45mg/ml legyen.
Oldatos infúzióban történő további hígítás esetén a melfalán stabilitása csökkent, és a lebomlás üteme a hőmérséklet emelkedésével gyorsan nő. Amennyiben a melfalán‑infúziót körülbelül 25°C‑os szobahőmérsékleten adják be, az oldat elkészítésétől az infúzió befejeződéséig eltelő maximális idő nem haladhatja meg a 1,5órát.
A melfalán nem kompatibilis dextróz tartalmú infúziókkal. Kizárólag 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekció használata javasolt.
Amennyiben bármilyen látható zavarosság vagy kristályképződés jelenik meg a feloldott és hígított készítményben, az oldatot meg kell semmisíteni.
Megsemmisítés
1,5óra elteltével az oldatot meg kell semmisíteni a citotoxikus gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabványos irányelveknek megfelelően.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §–ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg–szakellátást vagy fekvőbeteg–szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).