TREMFYA 45 MG/0,45 ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél
A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól, olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.
Ez a gyógyszer a plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó.
Adagolás
A 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós toll 6 éves vagy idősebb, 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható.
Mindegyik injekciós toll kizárólag egyszer használható, egyetlen betegnél, és alkalmazás után haladéktalanul gyógyszerhulladék-gyűjtő dobozba kell dobni.
Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél (6. és betöltött 18. életév között) 6 évesnél idősebb és 40 kg alatti testtömegű gyermekek
A javasolt dózist alább, az 1. táblázat ismerteti, legfeljebb 45 mg-os dózisig, amelyet subcutan injekcióban kell beadni a 0. és a 4. héten, ezt követi a fenntartó dózis, amelyet 8 hetente (q8w) adnak be.
-
táblázat: A subcutan guszelkumab-injekció javasolt dózisa 40 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők számára
Testtömeg (kg)(az adagolás idején) Dózis (mg) 12-15 kg 20 16-19 kg 25 20-23 kg 30 24-26 kg 35 27-30 kg 40 31-39 kg 45 6 évesnél idősebb és legalább 40 kg testtömegű gyermekek
A 40 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek számára a 100 mg-os előretöltött fecskendő érhető el. Az adagolást és az alkalmazás módját a Tremfya 100 mg előretöltött fecskendő alkalmazási előírásának 4.2 pontja ismerteti.
A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik 24 hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.
Kimaradt dózis
Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetileg tervezett időpontban kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Vese- vagy májkárosodás
A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az 5.2 pontban.
Gyermekek és serdülők
A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazható. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását.
Gyermekek és serdülők nem alkalmazhatják önállóan a Tremfya-t. A subcutan injekciózási technikát érintő megfelelő oktatás után a gondozó beadhatja a Tremfya injekciót, ha az orvos döntése szerint ez kivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat előírt mennyiségét a dobozban található, „Az alkalmazásra vonatkozó utasítok” című tájékoztató szerint adja be.
A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.
Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.
A guszelkumabbal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek náluk. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.
A tuberculosis-fertőzés kezelés előtti vizsgálata
A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.
Túlérzékenység
A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8 pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumab-kezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
A hepatikus transzaminázok szintjének emelkedése
Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4 hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8 hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8 pont).
Immunizáció
A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint az adott életkorban szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.
Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12 hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2 héttel folytatható.
A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.
Ismert hatású segédanyagok
Poliszorbát 80-tartalom
Ez a gyógyszer 0,3 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal
Egy közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I. fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmax és AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.
Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia
A psoriasisban végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12 hétig a kezelést követően.
Terhesség
A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tremfya alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab laktáló állatok tejébe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3 pontban.
Termékenység
A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknél végzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál, a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában érintetteknél végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).
A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában, a colitis ulcerosában és a Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható
meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
-
táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Légúti fertőzések Nem gyakori Herpes simplex fertőzés Nem gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadási helyén fellépőreakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás Nem gyakori Csökkent neutrophilszám Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Emelkedett transzamináz-aktivitás
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4 hetenkénti 100 mg subcutan csoportban és 8,3% a
8 hetenkénti 100 mg subcutan csoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról (lásd fent), mint mellékhatásról a betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4 hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8 hetenkénti csoportban.
Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 3-szorosa volt. A normálérték felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának > 5-szöröse fölé történő emelkedés
gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (3. táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2 éves III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.
-
táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat megkezdése után, két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban
24 héten keresztüla 1 éven keresztülb Placebo N = 370c guszelkumab 100 mg q8wN = 373c guszelkumab 100 mg q4wN = 371c guszelkumab 100 mg q8wN = 373c guszelkumab 100 mg q4wN = 371c GPT > 1 ≤ 3 x ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% > 3 ≤ 5 x ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% GOT > 1 ≤ 3 x ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% > 3 ≤ 5 x ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% -
placebokontrollos időszak
-
a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz
-
azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül
-
A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1 év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8 hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8 hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤ 3-szorosa volt.
A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban (0–12. hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egy évig tartó jelentési időszakban emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról a 4 hetente 200 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek
3,4%-ánál és a 8 hetente 100 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 4,1%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.
A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT- vagy a GOT-aktivitások emelkedésének gyakorisága alacsonyabb volt,
mint amit az arthritis psoriaticában végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12. hét) a GPT- (a betegek < 1%-ánál) és a GOT- (a betegek
< 1%-ánál) aktivitására vonatkozó normálérték felső határa 3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN ≥ 3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egy évig tartó jelentési időszakban a GPT- és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó
normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN ≥ 3×) a 4 hetente 200 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a
8 hetente 100 mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,6%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Csökkent neutrophilszám
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról a guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Gastroenteritis
Két III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264 hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264 hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók
A két, 48 hetes III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264 hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe – közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24 héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4 hetenkénti
guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.
A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III. fázisú, 44 héten át tartó klinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200 mg guszelkumabot két, 100 mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III. fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.
A Crohn-betegségben végzett II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 48. hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1 vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt (az injekciók 0,8%-a) a 200 mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200 mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit
8 hetente 100 mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.
Egy Crohn-betegségben végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a 48. hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1 vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400 mg subcutan indukciót kaptak, amit 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400 mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépő reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.
Immunogenitás
A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.
Az összesített II. fázisú és III. fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n = 145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n = 12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III. fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg
0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.
A III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt, psoriasisos gyermekek és serdülők 18%-ánál (n = 21) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 44 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, egyiknek sem voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők. A guszelkumab elleni antitestek nem voltak hatással sem a farmakokinetikára, sem a klinikai hatásosságra, sem pedig az injekció beadási helyén kialakuló reakciók fellépésére. Azonban a guszelkumab elleni antitestekre pozitív betegek száma túl alacsony ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni a guszelkumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.
A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél végzett II. és III. fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56 hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n = 58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n = 9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 2%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.
A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48 héten át végzett, összesített II. fázisú és
III. fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n = 30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n = 2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48 héten át végzett III. fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n = 24) alakultak ki
gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n = 3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.
Gyermekek és serdülők
Plakkos psoriasis
A guszelkumab biztonságosságát egy placebo- és aktív kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 52 hétig terjedően értékelték a biztonságosságot 120,
6. és betöltött 18. életév közötti beteg esetében. A 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100 mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott guszelkumab biztonságossági profilja a
6. és betöltött 18. életév közötti betegeknél konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal (lásd 4.2 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200 mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb
400 mg-os dózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.
Farmakológiai tulajdonságok - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16. Hatásmechanizmus
A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyen nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23 (IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.
Az IL-23 szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett. In vitro modellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.
Kimutatták, hogy psoriasisban az IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab in vitro blokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.
Farmakodinámiás hatások
Egy I. fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a
psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12. héten. Ugyanebben az I. fázisú vizsgálatban a
guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiai eredményeinek javulását is eredményezte a 12. héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II. fázisú és
III. fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.
Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4 héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a
24. hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Plakkos psoriasis felnőtteknél
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,
III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.
VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálat
Két vizsgálat (VOYAGE 1 és VOYAGE 2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829 felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N = 825) 100 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, és azt követően 8 hetenként 48 héten keresztül (VOYAGE 1) és 20 héten keresztül (VOYAGE 2). Az adalimumabra randomizált betegek (N = 582) 80 mg-ot kaptak a 0. és 40 mg-ot az 1. héten, és azt követően 2 hetenként 40 mg-ot 48. héten keresztül (VOYAGE 1) és 23 héten keresztül (VOYAGE 2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N = 422) 100 mg-ot kaptak a 16. és a 20. héten, és 8 hetenként azt követően. A VOYAGE 1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0. héten adalimumabra randomizáltak, az
52. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE 2 vizsgálatban azok, a 0. héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI – psoriasisos terület és súlyossági index) 90 reszponderek voltak a 28. héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8 hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál a betegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4 héttel később, majd azt követően 8 hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a
0. héten adalimumabra randomizált betegek, akik PASI 90 non-reszponderek voltak, a 28. és a
32. héten, majd azt követően 8 hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE 2 vizsgálatban minden beteg a 76. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.
A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben az érintett testfelszín (body surface area – BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási bőrgyógyászati életminőségi index (dermatology quality of life index – DLQI) medián pontszáma
14 és 14,5 volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment – IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és
62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábban biológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNFα)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.
A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16. héten a placebóhoz képest „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) és PASI 90 választ elérő betegek aránya volt (lásd 4. táblázat).
Teljes bőrbetegség
A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16. héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48. héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 4. táblázat mutatja.
-
táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció összefoglalása
A betegek száma (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 placebo(N = 174) guszelkumab(N = 329) adalimumab(N = 334) placebo(N = 248) guszelkumab(N = 496) adalimumab(N = 248) 16. hét PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24. hét PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b 48. hét PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - -
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
-
p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
-
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén.
-
a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
-
p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.
A válaszreakció időbeni alakulása
A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott, és a placebóhoz viszonyítva a PASI szignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2. héten (p < 0,001). A PASI 90 választ elérő betegek százalékaránya a 8. héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20. héten érte el (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és
48. héten keresztül fennmaradt (VOYAGE 1 vizsgálat) (lásd 1. ábra).
-
ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya 48 hét során, kontrollvizsgálatonként (a 0. héten randomizált betegek), a VOYAGE 1 vizsgálatban
A VOYAGE 1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI 90 válaszarány fennmaradt az 52. héttől a 252. hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0. héten, és az 52. héten átváltottak guszelkumabra, a PASI 90 válasz aránya emelkedett az 52. héttől a 76. hétig, és aztán fennmaradt a 252. hétig (lásd 2. ábra).
-
ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya a VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASI kiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab
hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.
A VOYAGE 2 vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI 90 reszponder a 48. héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28. héten abbahagyták a kezelést (p < 0,001). A PASI 90 válasz megszűnését már 4 héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI 90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15 hét volt. Azok közül a betegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI 90 válasz, amikor azt a kezelés újrakezdése után 20 héttel értékelték.
A VOYAGE 2 vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI 90 választ a 28. héten, 66% ért el PASI 90 választ 20 hetes és 76% a 44 hetes
guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE 2 vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI 90 választ, 36% és 41% arányban értek el PASI 90 választ a további 20, illetve 44 hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.
Regionális betegség
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16. héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA – vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA – a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA – a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI – körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p < 0,001, 5. táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p ≤ 0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p < 0,05).
ss-IGA (N)aVOYAGE 1 VOYAGE 2
placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab
145 277 286 202 408 194
ss-IGA 0/1b, n (%)
16. hét 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d
hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56hf-PGA 0/1b, n (%)
16. hét
f-PGA (N)af-PGA 0/1, n (%)
16. hét
NAPSI (N)a6 (14,0)
88
66 (73,3)e
174
53 (55,8)d
173
9 (14,3)
123
88 (77,2)e
246
40 (71,4)d
124
14 (15,9)
99
68 (39,1)e
194
88 (50,9)d
191
18 (14,6)
140
128 (52,0)e
280
74 (59,7)d
140
Százalékos javulás, átlag (SD)
16. hét -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
-
ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya 48 hét során, kontrollvizsgálatonként (a 0. héten randomizált betegek), a VOYAGE 1 vizsgálatban
-
-
táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség válaszreakcióinak összefoglalása
-
Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám ≥ 2, vagy a kiindulási NAPSI-pontszám > 0.
-
Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA ≥ 2 fokozatú javulását érték el.
-
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
-
a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
-
p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index – DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által
jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tünetek naplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary – PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a
16. héten, mint a placebót kapó betegeknél (6. táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24 héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és 48 héten (VOYAGE 1 vizsgálat) át fennmaradtak. A VOYAGE 1 vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252. hétig (7. táblázat).
VOYAGE 1 VOYAGE 2
placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab
DLQI, a betegek kiindulási pontszáma170
322
328
248
495
247
A kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (szórás)
16. hét
–0,6 (6,4) –11,2 (7,2)c
–9,3 (7,8)b
–2,6
(6,9)
–11,3 (6,8)c –9,7 (6,8)b
PSSD tünetpontszám,
-
-
táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban a 16. héten a betegek által jelentett eredmények összefoglalása
betegek, akiknek a kiindulási pontszáma> 0 129 248 273 198 410 200 Tünetpontszám = 0, n (%) 16. hét 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD jelpontszám, betegek, akiknek a kiindulási pontszáma> 0 129 248 274 198 411 201 Jelpontszám = 0, n (%) 16. hét 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b -
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
-
a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
-
p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
-
-
táblázat: A VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények összefoglalása
guszelkumab adalimumab-guszelkumab 76. hét 156. hét 252. hét 76. hét 156. hét 252. hét DLQI pontszám > 1 a kiindulásnál, n 445 420 374 264 255 235 Betegek, akiknél a DLQI 0/1 337(75,7%) 308(73,3%) 272(72,7%) 198(75,0%) 190(74,5%) 174(74,0%) PSSD tünetpontszám, betegek, akiknek a 347 327 297 227 218 200 kiindulási pontszáma > 0 Tünetpontszám = 0, n (%) 136(39,2%) 130(39,8%) 126(42,4%) 99(43,6%) 96(44,0%) 96(48,0%) PSSD jelpontszám, betegek, akiknek a 347 327 297 228 219 201 kiindulási pontszáma > 0 Jelpontszám = 0, n (%) 102(29,4%) 94(28,7%) 98(33,0%) 71(31,1%) 69(31,5%) 76(37,8%) A VOYAGE 2 vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16. héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló
rövidített kérdőívvel (36-item Short Form – SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire – WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása
48 héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28. héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.
NAVIGATE
A NAVIGATE vizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16. héten (vagyis azoknál, akik nem értek el „tiszta” vagy
„minimális” válaszreakciót, ami a definíció szerint a ≥ 2 IGA-pontszám). Minden beteg (N = 871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45 mg ≤ 100 kg és 90 mg > 100 kg) a 0. és a 4. héten. A
16. héten 268, IGA ≥ 2 pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12 hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N = 133), vagy a 16. és 20. héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N = 135), amit 8 hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban megfigyeltekhez.
A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24. hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és ≥ 2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24. hét között a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot
és ≥ 2 fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve
0,7 kontrollvizsgálat, p < 0,001). Ezenkívül 12 héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és ≥ 2 fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p = 0,001) és PASI 90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p < 0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4 héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24 héttel a randomizáció után érték el (lásd 3. ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.
-
ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2 fokozatú
IGA-pontszám javulást a 0. hétről a 24. hétig elérő betegek százalékos aránya a randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban
ECLIPSE
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak vizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N = 534; 100 mg a 0., 4. héten, és azt követően 8 hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N = 514; 300 mg a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, és azt követően 4 hetente). Az utolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44. héten volt.
A kiindulási betegség jellemzői megegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.
Az elsődleges végpontként a 48. héten értékelt PASI 90 válasz jobb volt guszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus 70,0%, p < 0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 8. táblázat mutatja be.
-
ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2 fokozatú
IGA-pontszám javulást a 0. hétről a 24. hétig elérő betegek százalékos aránya a randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban
-
táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban
A betegek száma (%) guszelkumab (N = 534) szekukinumab (N = 514) Elsődleges végpont PASI 90 válasz a 48. héten 451 (84,5%) a 360 (70,0%) Major másodlagos végpontok PASI 75 válasz mind a 12. héten, mind a 48. héten 452 (84,6%) b 412 (80,2%) PASI 75 válasz a 12. héten 477 (89,3%) c 471 (91,6%) PASI 90 válasz a 12. héten 369 (69,1%) c 391 (76,1%) PASI 100 válasz a 48. héten 311 (58,2%) c 249 (48,4%) -
p < 0,001 a szuperioritás esetén
-
p < 0,001 a non-inferioritás esetén, p = 0,062 a szuperioritás esetén
-
formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek
A 48 hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI 90 válaszadási arányokat a 4. ábra mutatja be.
- ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékos aránya 48 hét során, kontrollvizsgálatok szerint (a 0. héten randomizált betegek), az ECLIPSE vizsgálatban
Gyermekek és serdülők
Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél
A guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálatban (PROTOSTAR) értékelték 120 olyan, 6. és betöltött 18. életév közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg esetében, akik fototerápiára vagy szisztémás terápiára alkalmasak voltak, de esetükben a fototerápia és/vagy a topikális terápiák nem biztosítottak megfelelő betegségkontrollt. A PROTOSTAR vizsgálat két részből állt. Az 1. rész egy 16 hetes randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó időszakból állt, amit egy kontrollt nem alkalmazó időszak követett az 52. hétig, amelyben a guszelkumab-kezelést vagy abbahagyták majd újra kezdték, vagy először kezdték el azt alkalmazni. A 2. rész egy nyílt elrendezésű guszelkumab-karból állt, amely az 52. hétig tartott.
A beválasztott betegek IGA-pontszáma ≥ 3 volt a teljes betegség súlyosságát mérő 5 pontos skálán, a PASI értéke ≥ 12, a minimum érintett BSA ≥ 10% volt, és az alábbiak közül legalább egynek megfeleltek: 1) nagyon vastag laesiók, 2) az arc, a nemi szervek vagy a kéz/láb klinikailag releváns érintettsége, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20% vagy 5) IGA = 4. A guttált, erythrodermás vagy pustularis psoriasisban szenvedő alanyokat kizárták.
Az 1. részben 92 olyan, a 6. és a betöltött 18. életév közötti beteget randomizáltak, akik a 0., 4. és
12. héten subcutan injekcióban kaptak vagy guszelkumabot (N = 41) vagy placebót (N = 25), vagy hetente aktív biológiai komparátort (N = 26). A 2. részben további 28 olyan, a 12. és a betöltött
18. életév közötti gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a vizsgálatba, akik a 0. és 4. héten, majd azt követően 8 hetente kaptak guszelkumabot subcutan injekcióban. A guszelkumab-csoportban a
70 kg alatti testtömegű betegek 1,3 mg/ttkg-ot kaptak a 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal, a 70 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek pedig 100 mg-ot kaptak előretöltött fecskendővel.
Az elsődleges társvégpontok a következők voltak: a PASI 75 választ elérő betegek aránya, valamint a
„tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) elérő betegek aránya a
16. héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 90 választ,
„tiszta” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0), PASI 100 választ értek el a 16. héten.
A klinikai vizsgálat kontrollos részében részt vevő 92 beteg esetében a kiindulási demográfiai jellemzők általában összehasonlíthatóak voltak a kezelési csoportok között. Összességében, több mint 55% férfi volt, 85% fehér bőrű, az átlagos testtömeg körülbelül 57,3 kg, az átlagos életkor pedig
12,9 év volt úgy, hogy a betegek 33%-a volt 12 év alatti.
A betegség kiindulási jellemzői általánosságban összevethetők voltak a kezelési csoportokban: a BSA kiindulási mediánértéke 20% volt, a PASI-pontszám kiindulási mediánja körülbelül 17 volt, a kiindulási IGA-pontszám a betegek 20%-ánál (placebo) és 24%-ánál (guszelkumab) minősült súlyosnak, és a betegek 3,3%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.
Teljes bőrbetegség
A guszelkumab-kezelés hatására szignifikánsan javult a betegségaktivitás mértéke a placebóhoz viszonyítva a 16. hétre. A vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 9. táblázat mutatja.
-
- táblázat: A PROTOSTAR vizsgálat 16. hetében mért végpontok összefoglalása
| Placebo (N = 25) | Guszelkumab (N = 41) | p-érték | |
| IGA-pontszám 0 (tiszta) vagy 1 (minimális), N (%) | 4 (16,0%) | 27 (65,9%) | <0,001 |
| IGA-pontszám 0 (tiszta), N (%) | 1 (4,0%) | 16 (39,0%) | 0,004 |
| PASI 75 válasz, N (%) | 5 (20,0%) | 31 (75,6%) | <0,001 |
| PASI 90 válasz, N (%) | 4 (16,0%) | 23 (56,1%) | 0,003 |
| PASI 100 válasz, N (%) | 0 | 14 (34,1%) | 0,002 |
| A CDLQI változása a kiindulási értékhez képest, LS Mean(95%-os CI)a | –1,88 (–3,81; 0,05) | –7,28 (–8,87; –5,68) | <0,001 |
CDLQI: Gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index)
a LS (least square) Mean: legkisebb négyzetek átlaga
A PROTOSTAR vizsgálat 1. részében szereplő 16 hetes placebokontrollos időszak után kivonták a kezelésből azokat a guszelkumab-kezelésben részesülő betegeket, akik a 16. héten elérték a
PASI 90-et. A PASI 90 válasz megszűnését már 12 héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI 90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 24 hét volt. A
16. hétre a PASI 90 választ el nem érő, guszelkumab-kezelésben részesült betegek közül a további 32 hétig folytatólagosan guszelkumab-kezelést kapó betegek 72,2%-a adott PASI 75 választ az
52. héten, 61,1%-uk pedig PASI 90 választ ért el az 52. héten.
Azok közül a 0. héten placebóra randomizált betegek közül, akik a 16. héten nem érték el a PASI 90 választ, és átálltak a guszelkumab-kezelésre, 95,0%-uk érte el a PASI 75, illetve 65,0%-uk a PASI 90 választ az 52. héten.
Gyermekek és serdülők
A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100 mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott, guszelkumabbal kezelt
6. és betöltött 18. életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2 pont) a guszelkumab a
20. hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációt, amely a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.
A javasolt adagolási rend a felnőttekéhez hasonló, előre jelzett guszelkumab-expozíciót eredményez a szérumban a plakkos psoriasisban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek teljes testtömeg-tartományában.
Felnőttek
Felszívódás
Egyszeri 100 mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09 ± 3,68 µg/ml-es (± SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5 nappal. Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulása egy egyszeri 100 mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% volt egészséges vizsgálati alanyoknál.
Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20. hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100 mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (± SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél
1,15 ± 0,73 µg/ml és 1,23 ± 0,84 µg/ml volt.
Eloszlás
Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7 és 10 liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.
Biotranszformáció
A guszelkumab pontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.
Elimináció
Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479 l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17 nap volt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18 nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban.
A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a per os adott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTX egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.
Linearitás/nonlinearitás
A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) a 10–300 mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek
Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese- vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik. A felnőtteknél végzett populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.
Testtömeg
A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével együtt növekszik, a dózist pedig 40 kg-ig a testtömeg alapján határozzák meg.
Gyógyszerészeti jellemzők - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433)
szacharóz injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós toll a dobozban tárolandó.
0,45 ml oldat, automatikus tűvédővel felszerelt és állítható dózisválasztó dugattyúval ellátott, egyszer használatos előretöltött injekciós tollba kiszerelt előretöltött üvegfecskendőben.
A Tremfya 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban kapható.
A Tremfya injekció beadása előtt, az előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből ki kell venni, és azt a saját dobozában hagyva 30 percet várni kell, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött injekciós tollat nem szabad felrázni!
Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött injekciós toll vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretű részecskét tartalmazhat. A Tremfya nem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.
Minden egyes csomagolásban megtalálható egy „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött injekciós toll előkészítését és alkalmazását.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.