TIVDAK 40 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TIVDAK 40 MG
A Tivdak monoterápiaként felnőtt betegek rekurrens vagy metasztázisos cervixcarcinomájának kezelésére szolgál, ha a szisztémás terápia mellett vagy után a betegség progressziója következett be (lásd 5.1 pont).
A Tivdak-kal történő kezelést az onkológiai készítmények alkalmazásában jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie. Az első infúzió beadása előtt, valamint klinikai javallat esetén egy szemészorvosnak szemészeti vizsgálatot kell végeznie, beleértve a látásélesség vizsgálatát és a réslámpás vizsgálatot (lásd „Szemápolás” ennek a pontnak a végén, valamint a 4.4 pontot).
Adagolás
A Tivdak javasolt dózisa 2 mg/ttkg (legfeljebb 200 mg a 100 kg-os vagy a feletti testtömegű betegeknél), 3 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.
Dózismódosítás
A Tivdak dóziscsökkentésének javasolt ütemezését az 1. táblázat tartalmazza. A Tivdak alkalmazását véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a 0,9 mg/ttkg dózist.
-
táblázat: A dóziscsökkentés ütemezése
Dózisszint Kezdő dózis 2 mg/ttkg (legfeljebb 200 mg) Első dóziscsökkentés 1,3 mg/ttkg (legfeljebb 130 mg) Második dóziscsökkentés 0,9 mg/ttkg (legfeljebb 90 mg) A mellékhatások miatt javasolt dózismódosítást a 2. táblázat tartalmazza. A betegeket a lehető leghamarabb be kell utalni egy szemész szakorvoshoz az újonnan kialakuló vagy súlyosabbá váló ocularis tünetek kivizsgálása érdekében (lásd 4.4 pont).
-
táblázat: Dózismódosítás
Mellékhatás Súlyosság* Előfordulás Dózismódosítás Keratitis 1. fokú Bármelyik Szüneteltesse a kezelést a klinikai stabilizálódásig, majd a kezelést azonos dózissal kell folytatni. 2. fokú Első előfordulás Szüneteltesse a kezelést ≤ 1. fokúra javulásig, majd a kezelést az eggyelalacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. Második előfordulás Szüneteltesse a kezelést ≤ 1. fokúra javulásig, majd a kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. Ha nem következik be az≤ 1. fokúra javulás, a kezelést véglegesen le kell állítani. Harmadik előfordulás A kezelést véglegesen le kell állítani. Bármelyik A kezelést véglegesen le kell állítani. Conjuctiva fekély Első előfordulás Szüneteltesse a kezelést a klinikai stabilizálódásig, majd a kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinttelkell folytatni. Második és további előfordulás Szüneteltesse a kezelést a klinikai stabilizálódásig, majd a kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni.Ha nem következik be stabilizálódás vagy javulás, a kezelést véglegesen le kell állítani. Bármelyik A kezelést véglegesen le kellállítani. Conjunctiva- vagy cornea-hegesedés, vagy symblepharon Bármely fokú Bármelyik A kezelést véglegesen le kell állítani. -
vagy
-
fokú
-
vagy
-
fokú
-
vagy
-
fokú
Mellékhatás Súlyosság* Előfordulás Dózismódosítás Conjunctivitis és egyéb szemreakciók 1. fokú Bármelyik Szüneteltesse a kezelést a klinikai stabilizálódásig, majd a kezelést azonos dózissal kell folytatni. 2. fokú Első előfordulás Szüneteltesse a kezelést ≤ 1. fokúra javulásig, majd a kezelést azonosdózissal kell folytatni. Második előfordulás Szüneteltesse a kezelést ≤ 1. fokúra javulásig, majd a kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. Ha nem következik be az≤ 1. fokúra javulás, a kezelést véglegesen le kell állítani. Harmadik előfordulás A kezelést véglegesen le kell állítani. Bármelyik A kezelést véglegesen le kellállítani. Perifériás neuropathia Bármelyik (kialakulás vagy a korábbibetegség rosszabbodása) Szüneteltesse a kezelést ≤ 1. fokúra javulásig, majd a kezelést az eggyelalacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. 4. fokú Bármelyik A kezelést véglegesen le kell állítani. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (beleértve a Stevens–Johnson-szindróma [SJS]) Gyanú (bármely fokú) Bármelyik Azonnal fel kell függeszteni az alkalmazást és szakorvoshoz kell fordulni a diagnózis megerősítéseérdekében. Igazolt3. vagy4. fokú Bármelyik A kezelést véglegesen le kell állítani. -
vagy
-
fokú
-
vagy
-
fokú
*A toxicitást az NCI-CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0) szerint osztályozták, ahol az 1. fokozat enyhe, a 2. fokozat mérsékelt, a
-
-
fokozat súlyos és a 4. fokozat életveszélyes.
Kihagyott dózisok
Ha kimarad a Tivdak egy tervezett dózisa, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Az alkalmazás ütemezését módosítani kell, hogy megmaradjon a megfelelő időintervallum a dózisok között.
Szemápolás
A betegeknek követni kell az alábbi ajánlásokat, a szemmel kapcsolatos mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
A szem ellenőrzése a kezelőorvos által
Az egyes infúziók előtt a kezelőorvosnak meg kell vizsgálnia a beteg szemét, beleértve a normál szemmozgás kontrollját, valamint rá kell kérdeznie az esetleges szemmel kapcsolatos jelekre és tünetekre. Bármilyen szemészeti jel vagy tünet esetén a beteget be kell utalni egy szemész szakorvoshoz (lásd 4.4 pont).
Topicalis, tartósítószermentes kortikoszteroid szemcsepp (pl. 0,1%-os dexametazon-szemcsepp naponta 3-szor, vagy ezzel egyenértékű szer az előírás szerint alkalmazva)
A betegeknek elő kell írni, hogy naponta 3-szor cseppentsenek 1-1 cseppet mindkét szembe, az egyes infúziók előtt 1 nappal megkezdve, és folytassák azt az előírás szerint az egyes infúziók után 3 napig.
Topicalis, tartósítószermentes érösszehúzódást serkentő szemcsepp (pl. 0,2%-os brimonidin-tartarát 3-3 csepp szemenként, vagy ezzel egyenértékű szer az előírás szerint alkalmazva)
A szemcseppet közvetlenül az egyes infúziók előtt kell alkalmazni mindkét szembe.
Hűsítő szempárnák
A szemcsepp alkalmazása után hűsítő szempárnát kell a szemre helyezni az infúzió megkezdése előtt, és azt az infúzió alatt és utána még 30 percig fenn kell hagyni.
Topicalis, tartósítószermentes nedvesítő szemcsepp
A betegeknek elő kell írni, hogy naponta többször alkalmazzanak nedvesítő szemcseppeket a kezelés időtartama alatt, valamint a Tivdak utolsó dózisa után még 30 napig.
Kontaktlencse
A betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a kontaktlencse-viselést a kezelés teljes időtartama alatt, kivéve ha mást javasol a szemészorvosuk.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra 65 éves vagy a feletti korú betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance [CrCL] > 60–90 ml/perc) vagy mérsékelt vesekárosodásban (CrCL 30–60 ml/perc) szenvedő betegeknél. A tizotumab vedotint nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CrCL 15 – < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCL
< 15 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin
> 1 – 1,5 × a normál érték felső határa [ULN] és bármilyen értékű glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (AST)], illetve összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, a National Cancer Institute májkárosodásra vonatkozó kritériumai szerint). Mivel azonban az expozíció várhatóan növekszik az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság javasolt. A tizotumab vedotint nem vizsgálták mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Tivdak biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Tivdak intravénás alkalmazásra javallott. A javasolt dózist intravénás infúzióban kell alkalmazni 30 perc alatt. A tizotumab vedotint tilos intravénás lökés (push) vagy bólusinjekció formájában alkalmazni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Szemészeti mellékhatások
A tizotumab vedotinnal kezelt betegeknél szemészeti mellékhatások jelentkeztek a cervixcarcinomás betegek klinikai vizsgálataiban (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb szemészeti mellékhatások a conjunctivitis, szemszárazság, keratitis és blepharitis voltak.
Az első infúzió előtt, és ha klinikailag indokolt, a betegeket be kell utalni szemész szakorvoshoz egy teljes szemvizsgálatra (beleértve a látásélesség vizsgálatát és a réslámpás vizsgálatot). Az egyes infúziók előtt a kezelőorvosnak meg kell vizsgálnia a beteg szemét, beleértve a normál szemmozgás kontrollját, valamint rá kell kérdeznie az esetleges szemmel kapcsolatos jelekre és tünetekre. A betegeknél monitorozni kell az újonnan kialakuló vagy súlyosabbá váló, szemmel kapcsolatos jeleket és tüneteket, és indokolt esetben a lehető leghamarabb be kell utalni egy szemész szakorvoshoz. A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsenek minden újonnan kialakuló vagy súlyosabbá váló, szemmel kapcsolatos jeleket vagy tüneteket. A mellékhatások súlyosságától függően a Tivdak-ot szüneteltetni kell, csökkenteni kell a dózisát vagy le kell állítani az alkalmazását (lásd 4.2 pont).
A betegeknek követni kell a 4.2 pont „Szemápolás” című alpontjának javaslatait, hogy csökkentsék a szemmel kapcsolatos mellékhatások kockázatát (lásd 4.2 pont).
Perifériás neuropathia
A tizotumab vedotin alkalmazásakor perifériás neuropathia következett be, beleértve 3. fokú eseményeket (lásd 4.8 pont).
A betegeknél monitorozni kell a neuropathia általános tüneteit, például paraesthesiát, bizsergő vagy égő érzést, neuropathiás fájdalmat, izomgyengeséget és dysesthesiát. az újonnan kialakuló vagy súlyosabbá váló perifériás neuropathiát tapasztaló betegeknél szükség lehet az adagolás megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a Tivdak-kezelés végleges leállítására (lásd 4.2 pont).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások – beleértve a halálos vagy életveszélyes SJS-t (Stevens–Johnson-szindróma) – fordulhatnak elő a tizotumab vedotinnal kezelt betegeknél. A betegeknél monitorozni kell a bőrt érintő, súlyos mellékhatások jeleit és tüneteit, amelyek közé tartoznak a céltáblára emlékeztető léziók, súlyosbodó bőrreakciók, hólyagosodás vagy bőrhámlás, fájdalmas fekélyek a szájban, orrban, torokban vagy a nemi szervek környékén, láz vagy influenzaszerű tünetek és duzzadt nyirokcsomók. Ha a bőrt érintő, súlyos mellékhatások jelei vagy tünetei megjelennek, a
Tivdak-kezelést azonnal szüneteltetni kell, amíg meg nem határozzák a reakció kiváltó okát. Javasolt a korai konzultáció egy szakorvossal, hogy nagyobb pontossággal meg lehessen határozni a diagnózist és a megfelelő kezelést. A Tivdak alkalmazását véglegesen le kell állítani igazolt 3. vagy 4. fokú bőrt érintő, súlyos mellékhatások – beleértve az SJS-t – esetén (lásd 4.2 pont).
Embryofoetalis toxicitás
A hatásmechanizmusa, valamint az állatkísérletek eredményei alapján a tizotumab vedotin károsíthatja a magzatot, ha terhes nőknél alkalmazzák, ideértve azt, hogy embryofoetalis toxicitást és fejlődési rendellenességeket okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ellenőrizni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát, a Tivdak-kezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának fontosságára a Tivdak-kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még 2 hónapig (lásd 4.6 pont).
A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek
Az alábbi betegségekkel érintett betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból: klinikailag jelentős szemfelszíni betegség, kötőhártyahegek vagy ocularis SJS bármely korábbi epizódja, ≥ 2. fokú perifériás neuropathia, klinikailag jelentős vérzéses probléma vagy kockázat, illetve cardiovascularis kockázat (lásd 5.1 pont). Adatok hiányában ezen betegcsoportokban a tizotumab vedotin elővigyázatosan alkalmazandó, és egyénileg gondosan mérlegelni kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat.
A tizotumab vedotinnal szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. CYP3A4-inhibitorok, -szubsztrátok és -induktorok
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok Klinikai vizsgálatok
Erős CYP3A4-inhibitorok: a ketokonazol (erős CYP3A4-inhibitor) egy másik MMAE-t tartalmazó antitest-gyógyszer konjugátummal (antibody-drug conjugate, ADC) együttesen alkalmazva megnövelte az MMAE expozícióját úgy, hogy az ADC expozíciója nem változott. Az erős CYP3A4-inhibitorok és a tizotumab vedotin együttes alkalmazása várhatóan hasonló hatást eredményez a
nem konjugált MMAE és ADC esetében. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal végzett kezeléskor elővigyázatosan kell eljárni. Szorosan monitorozni kell a betegeknél a mellékhatásokat, amikor a tizotumab vedotint együttesen alkalmazzák erős CYP3A4-inhibitorokkal (ilyenek például a boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol).
Erős CYP3A4-induktorok: a rifampicin (erős CYP3A4-induktor) egy másik MMAE-t tartalmazó ADC-vel együttesen alkalmazva csökkentette az MMAE expozícióját úgy, hogy az ADC expozíciója nem változott. Az erős CYP3A4-induktorok és a tizotumab vedotin együttes alkalmazása várhatóan hasonló hatást eredményez a nem konjugált MMAE és ADC esetében.
Érzékeny CYP3A4-szubsztrátok: egy másik MMAE-t tartalmazó ADC-t adtak midazolám (érzékeny CYP3A4-szubsztrát) mellett, és az nem befolyásolta a midazolám-expozíciót. Hasonlóképpen, a tizotumab vedotin esetében sem várható, hogy módosítja a CYP3A4 enzimek által metabolizált gyógyszerek expozícióját.
In vitro vizsgálatok
Transzporterrendszerek: az MMAE a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, azonban nem inhibitora a
P-gp-nek.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
Ellenőrizni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát, mielőtt megkezdik a Tivdak-kezelést. A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a kezelés leállítása után még legalább 2 hónapig.
Azokat a férfiakat, akiknek női partnere fogamzóképes, figyelmeztetni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának fontosságára a kezelés alatt, valamint a Tivdak utolsó dózisát követően még legalább 4 hónapig.
Terhesség
A tizotumab vedotin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.
Hatásmechanizmusa, valamint az állatkísérletek eredményei alapján a tizotumab vedotin károsíthatja az embriót és a magzatot, ha terhes nőknél alkalmazzák, ideértve azt, hogy embryofoetalis toxicitást és fejlődési rendellenességeket okozhat (lásd 5.3 pont).
A Tivdak nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha a nő klinikai állapota tizotumab vedotin-kezelést igényel.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tizotumab vedotin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Le kell állítani a szoptatást a Tivdak-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább 3 hétig.
Termékenység
Az állatkísérletek eredményei alapján a tizotumab vedotin károsíthatja a férfi és a női termékenységet (lásd 5.3 pont).
A tizotumab vedotin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, például szemészeti mellékhatások és perifériás neuropathia miatt (lásd 4.4 és 4.8 pont) a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek elővigyázatosak a gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor mindaddig, amíg meg nem bizonyosodtak arról, hogy a Tivdak nem okozott káros hatást náluk. Figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát, amikor felmérik a betegnél azon feladatok végrehajtásának képességét, amelyekben az ítélőképességre, a motoros működésre és a kognitív képességekre van szükség.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ha másképp nincs jelölve, a mellékhatások gyakorisága a bármely okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságát jelenti, amit 425 olyan betegnél figyeltek meg, akik legalább egyszer kaptak 2 mg/ttkg dózis tizotumab vedotint a klinikai vizsgálatokban, 3,7 hónap medián időtartamon keresztül.
A leggyakoribb mellékhatások (≥ 25%) a perifériás neuropathia (39%), a hányinger (37%), az epistaxis (33%), a conjunctivitis (32%), az alopecia (31%), az anaemia (27%) és a hasmenés (25%) voltak.
Súlyos (≥ 3. fokú) mellékhatások a betegek 56%-ánál jelentkeztek. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥ 2%) az anaemia (10%), a perifériás neuropathia (6%), a kimerültség (5%), az abdominalis fájdalom (3%), a neutropenia (3%), a hányás (2%), az asthenia (2%) és a hasmenés (2%) voltak.
Klinikailag súlyos kimenetelű mellékhatások a betegek 37%-ánál jelentkeztek. A leggyakoribb súlyos kimenetelű mellékhatások (≥ 2%) az abdominalis fájdalom (2%), a székrekedés (2%), a láz (2%), a perifériás neuropathia (2%) és a hányás (2%) voltak. A betegek 2%-ánál fordult elő halálos kimenetelű mellékhatás.
A kezelés leállításához vezető mellékhatások a tizotumab vedotint kapó betegek 15%-ánál jelentkeztek; a kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥ 2%) a perifériás neuropathia (7%), a conjunctivitis (2%) és a keratitis (2%) voltak.
Mellékhatások miatt a kezelést a betegek 37%-ánál szakították meg; a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥ 2%) a conjunctivitis (6%), a perifériás neuropathia (6%) és a keratitis (3%) voltak.
Mellékhatások miatt a dózist a betegek 25%-ánál csökkentették; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások (≥ 2%) a perifériás neuropathia (6%), a conjunctivitis (5%) és a keratitis (3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A tizotumab vedotin klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszerosztályok és a preferált kifejezések alkalmazásával történt (lásd 3. táblázat). Az egyes szervrendszerosztályon belül a mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/000), nagyon ritka (< 10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a gyakoriság szerint csökkenő sorrendben történik.
3. táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszer | Gyakorisági kategória | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | anaemia |
| Gyakori | neutropenia | |
| Nem gyakori | lázas neutropenia | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | csökkent étvágy |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | perifériás neuropathia1 |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nagyon gyakori | conjunctivitis, szemszárazság2, keratitis |
| Gyakori | szemirritáció3, blepharitis, keratitis punctata, keratitis ulcerosa, szemviszketés, ocularis hyperaemia, conjunctivafekély, entropium, conjunctivahyperaemia, episcleritis,meibomianitis | |
| Nem gyakori | corneaerosio, trichiasis, festődő élő cornea, conjunctivahegesedés, keratopathia, conjunctiva rendellenesség, conjunctivaerosio, szemhéjoedema, madarosis, Meibom-mirigyek diszfunkciója, periorbitalis oedema, symblepharon, chalazion, conjunctivaabrasio, conjunctivaoedema, corneadegeneratio, corneairritatio, cornea-homály, cornea-heg, cornea-elvékonyodás, szemhéjpirosság, szemhéjszélének kérgesedése, nem fertőző conjunctivitis, szemhéjduzzanat | |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | epistaxis |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | hányinger4, hasmenés5, székrekedés, hasi fájdalom6, hányás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | alopecia, kiütés7, pruritus |
| Nem gyakori | erythema multiforme, bullosus dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma | |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | kimerültség, láz, asthenia |
1A perifériás neuropathia megnevezésbe tartozik a perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, paraesthesia, perifériás szenzomotoros neuropathia, izomgyengeség, perifériás motoros neuropathia, hypaesthesia, járászavarok, neuralgia, égő érzés, demyelinisatiós polyneuropathia, neurotoxicitás, polyneuropathia, érzésvesztés és égő érzés a bőrben
2A szemszárazság megnevezésbe tartozik a szemszárazság és a fokozott könnyezés
3A szemirritáció megnevezésbe tartozik a szemváladékozás, szemfájdalom, szemirritáció és szemoedema
4A hányinger megnevezésbe tartozik a hányinger és az öklendezés
5A hasmenés megnevezésbe tartozik a hasmenés és a gastroenteritis
6Az abdominalis fájdalom megnevezésbe tartozik az abdominalis fájdalom, gyomortáji fájdalom, abdominalis diszkomfort, alhasi fájdalom és abdominalis érzékenység
7A kiütés megnevezésbe tartozik a kiütés, maculopapularis kiütés, erythema, eczema, macularis kiütés, gyulladásos akne, pustularis kiütés, urticaria, dermatitis, allergiás dermatitis, erythemás kiütés, bőrirritáció és bőrtoxicitás.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Szemészeti mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban 425, tizotumab vedotinnal kezelt cervixcarcinomás beteg 55%-ánál jelentkeztek szemészeti mellékhatások. A leggyakoribb szemészeti mellékhatások a conjunctivitis (32%), a szemszárazság (17%), a keratitis (12%) és a blepharitis (5%) voltak. 3. fokú szemészeti mellékhatások a betegek 3%-ánál jelentkeztek. 3. fokú keratitis ulcerosa eseteit a betegek 1,2%-ánál jelentettek. 4. fokú szemészeti mellékhatások, beleértve a keratitis ulcerosát is, a betegek 0,2%-ánál jelentkeztek.
Az első, bármilyen fokú szemészeti mellékhatás kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,2 hónap volt (tartomány: 0–17,1). A szemészeti mellékhatások a kezelés leállításához a betegek 6%-ánál, az adagolás megszakításához 13%-ánál és a dózis csökkentéséhez 12%-ánál vezettek. A szemészeti mellékhatásokat tapasztaló betegek 59%-a tapasztalt teljes gyógyulást és 31%-a tapasztalt részleges javulást az utolsó utánkövetés idején. A betegek, akiknél az utolsó utánkövetés során szemmel kapcsolatos mellékhatások jelentkeztek, 28%-a legfeljebb 1. fokú, 10%-a legfeljebb 2. fokú és 3%-a legfeljebb 3. fokú mellékhatást tapasztalt. Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékhatás megszűnt, a gyógyulásig eltelt idő mediánja 0,59 hónap volt (tartomány: 0–12,6) (lásd 4.4 pont).
Perifériás neuropathia
A klinikai vizsgálatokban 425, tizotumab vedotinnal kezelt cervixcarcinomás beteg 39%-ánál jelentkezett perifériás neuropathia; ez 6%-nál 3. fokozatú volt. A leggyakoribb, bármely fokú perifériás neuropathiás esemény a perifériás szenzoros neuropathia (23%), a perifériás neuropathia (5%), a paraesthesia (4%), a perifériás szenzomotoros neuropathia (3%) és az izomgyengeség (3%) volt.
Az első, bármilyen fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,4 hónap volt (tartomány: 0–11,3). A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek 18%-a tapasztalt teljes gyógyulást és 21%-a tapasztalt részleges javulást az utolsó utánkövetés idején. Az utolsó utánkövetéskor folyamatban lévő perifériás neuropathiával érintett betegek 45%-a legfeljebb 1. fokú, 27%-a legfeljebb
2. fokú és 10%-a legfeljebb 3. fokú mellékhatást tapasztalt. Azon betegeknél, akiknél a mellékhatás megszűnt, a gyógyulásig eltelt idő mediánja 0,72 hónap volt (tartomány: 0–20,7) (lásd 4.4 pont).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban 425, tizotumab vedotinnal kezelt cervixcarcinomás beteg 1,6%-ánál jelentkeztek bőrt érintő, súlyos mellékhatások, beleértve az erythema multiformét (0,7%), a bullosus dermatitist (0,5%) és az SJS-t (0,5%). ≥ 3. fokú bőrt érintő, súlyos mellékhatások a betegek 0,5%-ánál jelentkeztek, közülük 1 betegnél halálos kimenetellel.
Az első bőrt érintő, súlyos mellékhatás kialakulásáig eltelt idő mediánja 0,2 hónap volt (tartomány: 0,1–0,9). A bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat tapasztaló betegek 43%-a tapasztalt teljes gyógyulást
az utolsó utánkövetés idején. Azon betegeknél, akiknél a mellékhatás megszűnt, a gyógyulásig eltelt idő mediánja 0,79 hónap volt (tartomány: 0,5–2,3).
Emésztőrendszeri mellékhatások
A 425 cervixcarcinomás, tizotumab vedotinnal kezelt betegnél leggyakrabban jelentett bármely fokú emésztőrendszeri rendellenességek a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, az abdominalis fájdalom és hányás voltak. A hányinger a betegek 37%-ánál fordult elő, és a betegek 1%-ánál volt ≥ 3. fokú. A hasmenés a betegek 25%-ánál fordult elő, és a betegek 2%-ánál volt ≥ 3. fokú. A székrekedés a betegek 24%-ánál fordult elő, és a betegek 1%-ánál volt ≥ 3. fokú. Az abdominalis fájdalom a betegek 22%-ánál fordult elő, és a betegek 3%-ánál volt ≥ 3. fokú. A hányás a betegek 20%-ánál fordult elő, és a betegek 2%-ánál volt ≥ 3. fokú.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban 425, tizotumab vedotinnal kezelt cervixcarcinomás beteg közül 60-an (14%) voltak 65 éves vagy a feletti korúak. ≥ 3. fokú mellékhatások a 65 éves vagy a feletti betegek 60%-ánál és a 65 év alatti betegek 55%-ánál jelentkeztek. Súlyos kimenetelű mellékhatások a 65 éves vagy a feletti korú betegek 35%-ánál és a 65 év alatti betegek 38%-ánál jelentkeztek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - TIVDAK 40 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FX23
Hatásmechanizmus
A tizotumab vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), ami a szöveti faktort (TF) célozza, amely a normál sejtekhez képest számos szolid tumornál emelkedett mértékben expresszálódó sejtfelszíni protein. A kis molekula, az MMAE egy mikrotubulusokat károsító szer, amit egy proteáz által hasítható linkerrel az antitesthez kötnek. A tizotumab vedotin hozzákötődik a TF-et expresszáló daganatsejtekhez, az ADC-TF komplex bejut a sejtbe, és az MMAE lokális felszabadulása proteolitikus hasítás révén történik. Az MMAE károsítja az aktívan osztódó sejtek mikrotubulus-hálózatát, leállítja a sejtciklust és apoptózisos sejthalált okoz.
Közvetlen citotoxicitást a TF-et expresszáló sejtekben, a szomszédos sejtekben megfigyelhető („bystander”) citotoxicitást, antitestfüggő sejtes citotoxicitást, antitestfüggő sejtes fagocitózist és immunogén sejthalált igazoltak in vitro a tizotumabbal és/vagy a tizotumab vedotinnal.
Immunogenitás
Gyakran mutattak ki gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibody, ADA) (a klinikai
vizsgálatokban 5%). Nem figyeltek meg bizonyítékot arra, hogy az ADA-k befolyásolnák a farmakokinetikát, hatásosságot vagy biztonságosságot, azonban az adatok mennyisége egyelőre korlátozott.
Szív-elektrofiziológia
A tizotumab vedotin (3 hetente 2 mg/ttkg) QTc-intervallumra gyakorolt hatását 153 betegnél értékelték. A 3 hetente 2 mg/ttkg dózisnál a tizotumab vedotin nem okozott klinikailag jelentős hatású QTc-megnyúlást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Cervixcarcinoma
SGNTV-003
A tizotumab vedotin hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, III. fázisú vizsgálatban (SGNTV-003) értékelték 502 betegnél, akiknek rekurrens vagy metasztázisos cervixcarcinomájuk volt, és korában már egy vagy két terápiás rendet kaptak, amely kettős kemoterápiát is tartalmazott (lehetséges volt a részvétel korábbi platinaexpozíció nélkül) bevacizumabbal vagy anélkül, valamint egy anti-PD-1/PD-L1 gyógyszert, ha a beteg arra alkalmas volt és a gyógyszerkészítmény elérhető volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy tizotumab vedotint kapjanak 2 mg/ttkg dózisban, 3 hetente intravénásan, vagy pedig a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát (topotekán, vinorelbin, gemcitabin, irinotekán vagy pemetrexed) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.
A randomizálást az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1), a korábbi bevacizumab-alkalmazás (igen vagy nem), a régió (USA, EU, egyéb) és a korábbi anti-PD-1- vagy anti-PD-L1-alkalmazás
(igen vagy nem) alapján rétegezték. A tumorválasz felmérését 6 hetente végezték el az első 30 hétben, és 12 hetente azt követően.
A betegeket kizárták a klinikai vizsgálatból, ha elsődleges neuroendokrin, limfoid vagy szarkomatoid hisztológiájuk, klinikailag jelentős szemfelszíni betegségük, kötőhártya-hegesedés vagy ocularis SJS bármely korábbi epizódja, ≥ 2. fokú perifériás neuropathiájuk, klinikailag jelentős vérzéses problémájuk vagy kockázatuk volt, beleértve az ismert véralvadási zavarokat, diffúz alveoláris vérzést vasculitisből és ismert vérzési hajlamot, illetve szignifikáns cardiovascularis problémájuk vagy kockázatuk volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A fő másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt a vizsgáló által a RECIST v1.1 alapján felmérve.
Az 502 randomizált beteg medián életkora 50 év volt (tartomány: 26–80); 49%-uk fehérbőrű, 36%-uk ázsiai és 2%-uk feketebőrű volt. A betegek tizenhét százaléka volt 65 éves vagy a feletti korú. A betegek húsz százaléka volt spanyolajkú vagy latino. A betegek 63%-ánál állt fenn laphámsejtes carcinoma, 32%-nál adenocarcinoma és 5%-nál adenosquamosus hisztológia. Az ECOG teljesítménystátusz 0 (54%) vagy 1 (46%) volt. A betegek 61%-a kapott 1 korábbi vonalbeli szisztémás kezelést, és 38%-a 2 korábbi vonalbeli szisztémás kezelést. 6 beteg (1,2%) nem kapott, 496 beteg (99%) pedig kapott korábban platinát tartalmazó kemoterápiás kezelést rekurrens vagy metasztázisos elrendezésben. A betegek hatvannégy százaléka bevacizumabot és a betegek 27%-a egy anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 gyógyszert kapott a korábbi szisztémás kezelés részeként.
Az utánkövetés medián időtartama 10,8 hónap volt (95%-os CI: 10,3; 11,6), ekkor az SGNTV-003 vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS, PFS és ORR tekintetében a
tizotumab vedotinnal kezelt betegeknél a kemoterápiát kapókhoz képest. A hatásossági eredményeket a 4. táblázat, valamint az 1. és 2. ábra foglalja össze.
-
táblázat. Az SGNTV-003 vizsgálat hatásossági eredményei
Végpont Tizotumab vedotinN = 253 KemoterápiaN = 249 Teljes túlélés Eseménnyel érintett betegek száma (%) 123 (48,6) 140 (56,2) Medián, hónap (95%-os CI) 11,5 (9,8; 14,9) 9,5 (7,9; 10,7) Kockázati arány (95%-os CI): 0,70 (0,54; 0,89) 2 oldalas p-érték 0,00381 Progressziómentes túlélés2 Eseménnyel érintett betegek száma (%) 198 (78,3) 194 (77,9) Medián, hónap (95%-os CI) 4,2 (4,0; 4,4) 2,9 (2,6; 3,1) Kockázati arány (95%-os CI): 0,67 (0,54; 0,82) 2 oldalas p-érték < 0,00013 Igazolt objektív válaszarány (CR + PR)2 ORR (%) (95%-os CI) 17,8 (13,3; 23,1) 5,2 (2,8; 8,8) Válasz időtartama4 Medián, hónap (95%-os CI) 5,3 (4,2; 8,3) 5,7 (2,8, NR) CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; NR = nem érték el; ORR = objektív válaszarány; PR = részleges válasz.
1A statisztikai szignifikancia küszöbértéke 0,0226 (2 oldalas)
2A vizsgáló által a RECIST v1.1 alapján felmérve
3A statisztikai szignifikancia küszöbértéke 0,0453 (2 oldalas)
4A legjobb objektív választ adó betegek alapján, amit a teljes vagy a részleges válasz alapján igazoltak (n=45 a tizotumab vedotin esetén, n=13 a kemoterápia esetén)
-
ábra. A teljes túlélés Kaplan–Meier-ábrázolása
1,0
Kezelés Esemény/összes Medián (95%- HR (95%-os CI) os CI)0,9
Tizotumab vedotin 123/253
Kemoterápia 140/249
11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0,89)
9,5 (7,9; 10,7)
Rétegzett log-rang p-érték: 0,0038 + cenzúrázott
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Teljes túlélés valószínűsége0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Idő (hónap) Kockázatnak kitett alanyokTizotumab vedotin 253 234 191 109 52 29 14 4 1 0
Kemoterápia 249 212 150 87 37 19 11 1 0 0
-
ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-ábrázolása
1,0
KezelésTizotumab vedotin Kemoterápia
Esemény/összes Medián (95%-os CI) HR (95%-os CI)0,9
198/253
194/249
4,2 (4,0; 4,4)
2,9 (2,6; 3,1)
0,67 (0,54; 0,82)
0,8 Rétegzett log-rang p-érték: < 0,0001 + cenzúrázott
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Progressziómentes túlélés valószínűsége0 3 6 9 12 15 18 21 24
Idő (hónap) Kockázatnak kitett alanyokTizotumab-vedotin 253 148 62 25 5 2 1 0 0 Kemoterápia 249 96 34 11 4 1 1 0 0 Az OS és PFS hatásossági eredmények általában konzisztensek voltak az előzetesen létrehozott betegalcsoportokban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tivdak vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a cervixcarcinoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
Eloszlás
A tizotumab vedotin populációs farmakokinetikai elemzése alapján a becsült centrális eloszlási térfogat 3,10 liter.
In vitro, az MMAE kötődése a humán plazmaproteinekhez 68-82%. Biotranszformáció
A tizotumab vedotin lebontását nem vizsgálták embernél; azonban az várhatóan kis peptidekké, aminosavakká, nem konjugált MMAE-vé és nem konjugált MMAE-rokon metabolitokká katabolizálódik. A tizotumab vedotin proteolitikus hasítás révén MMAE-t szabadít fel, és az MMAE-t elsődlegesen a CYP3A4 metabolizálja in vitro. Az állatokból és emberektől származó in vivo adatok arra utalnak, hogy a tizotumab vedotinból felszabaduló MMAE kis hányada metabolizálódik. Az MMAE-metabolitok humán plazmaszintjét nem mérték.
Elimináció
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tizotumab vedotin terminális felezési idejének mediánja körülbelül 4,04 nap, és az MMAE terminális felezési ideje körülbelül 2,56 nap. A tizotumab vedotin lineáris clearance-ét 1,42 l/nap értékre becsülték, és egyszer 2 mg/ttkg dózist követően a becslés szerint a dózisnak körülbelül 60%-a ürül lineáris clearance-szel (CL). A
nem konjugált MMAE clearance-ét 42,8 l/nap értékre becsülték. Az MMAE eliminációt látszólag az anyag tizotumab vedotinból történő felszabadulási sebessége korlátozza.
Exkréció
A tizotumab vedotin szervezetből való kiürülését még nem jellemezték teljes mértékben. Egy másik, MMAE-t szintén tartalmazó ADC-t egyetlen dózisban alkalmazva a beadott MMAE teljes mennyiségének 17%-át mutatták ki a székletben és 6%-át a vizeletben egy 1 hetes időszakban, elsősorban változatlan gyógyszerként. Az MMAE hasonló kiválasztási profilja várható a
tizotumab vedotin alkalmazásakor. Különleges betegcsoportok
Idősek
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak (21–81 év) nincs klinikailag jelentős hatása a tizotumab vedotin farmakokinetikájára.
Nem
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása a tizotumab vedotin farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem találtak klinikailag jelentős különbséget a tizotumab vedotin és az MMAE expozíciójában enyhe (kreatinin-clearance; CrCL > 60–90 ml/perc, n=142) vagy mérsékelt (CrCL 30–60 ml/perc, n=42) vesekárosodás esetén a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva. A súlyos vesekárosodásnak és a dializált vagy nem dializált végstádiumú vesebetegségnek a tizotumab vedotin és a nem konjugált MMAE farmakokinetikájára gyakorolt hatásai nem ismertek.
Májkárosodás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem találtak klinikailag jelentős különbséget a tizotumab vedotin expozíciójában enyhe májkárosodásban szenvedő (összbilirubin > 1 – 1,5 × ULN és bármilyen értékű GOT [AST], illetve összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, n=58) betegeknél a normál májműködésű betegekkel összehasonlítva, míg az MMAE expozíciója 37%-kal magasabb volt enyhe májkárosodás esetén a normál májműködéshez képest. A mérsékelt vagy súlyos májkárosodásnak és a májátültetésnek a tizotumab vedotin és a nem konjugált MMAE farmakokinetikájára gyakorolt hatásai nem ismertek.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Egy expozíció-válasz elemzésben a 3 hetente 2 mg/ttkg dózis esetén a magasabb tizotumab vedotin-expozíció bizonyos mellékhatások (például ≥ 2. fokú szemészeti mellékhatások) magasabb incidenciájával, az alacsonyabb expozíció pedig alacsonyabb hatásossággal járt együtt.
Gyógyszerészeti jellemzők - TIVDAK 40 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg
5 év
Elkészített oldat az injekciós üvegben
Az elkészített oldat felhasználás alatti kémiai és fizikai stabilitását legfeljebb 24 órán át igazolták 2 °C és 8 °C között, illetve 8 órán át 9 °C és 25 °C között.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás során kizárták a mikrobiális szennyeződések kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.
Hígított oldat az infúziós zsákban
A hígított oldat felhasználás alatti kémiai és fizikai stabilitását az 5. táblázatban felsorolt időtartamokig igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a hígítás során kizárták a mikrobiális szennyeződések kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.
-
táblázat: A hígított Tivdak oldat hűtött tárolási körülményei
| Az oldatos infúzió elkészítésére szolgálóoldószer | A hígított Tivdak oldat tárolási körülményei(beleszámítva az infúzió beadásának idejét) |
| Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekció | 2 °C és 8 °C között legfeljebb 18 óra |
| Glükóz 50 mg/ml (5%) injekció | 2 °C és 8 °C között legfeljebb 24 óra |
| Ringer-laktát injekció | 2 °C és 8 °C között legfeljebb 12 óra |
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml-es, I. típusú üvegből készült injekciós üveg peremes szürke butilgumi dugóval, ezüstszínű alumíniumkupakkal és gránátvörös lemezzel képzett 20 mm-es lezárással. Minden doboz 1 injekciós üveget tartalmaz.
és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Feloldás az egyadagos injekciós üvegben
-
A citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és ártalmatlanítására szolgáló eljárásokat kell követni.
-
Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni a feloldáshoz és a beadandó adag oldat előkészítésére.
-
A beteg tényleges testtömege alapján ki kell számolni a javasolt dózist, így meghatározva a szükséges injekciós üvegek számát.
-
Minden egyes 40 mg-os injekciós üveg tartalmát 4 ml steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, amivel 10 mg/ml koncentrációjú oldat keletkezik.
-
Az egyes injekciós üvegeket lassan körözve kell mozgatni, amíg a tartalmuk teljesen feloldódik. Meg kell várni, hogy az injekciós üveg(ek)ben elkészített oldat mozgása leálljon. Nem szabad rázni az injekciós üveget. Nem szabad kitenni közvetlen napfénynek.
-
Az alkalmazás előtt a parenterális gyógyszereket szemrevételezéssel meg kell vizsgálni részecskéket vagy elszíneződést keresve, ha az oldat és a tartóedénye lehetővé teszi. Az elkészített oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy barnássárgának és látható részecskéktől mentesnek kell lennie. A látható részecskéket vagy elszíneződött oldatot tartalmazó injekciós üvegeket ki kell dobni.
-
A kiszámított dózis alapján az injekciós üveg(ek)ből származó elkészített oldatot azonnal hozzá kell adni az infúziós zsákhoz. Ez a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. Ha
nem használják fel azonnal, az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üvegeket a hígítás előtt legfeljebb 24 órán át szabad tárolni hűtve, 2 °C és 8 °C között, illetve 8 órán át szobahőmérsékleten, 9 °C és 25 °C között. Nem fagyasztható! A fel nem használt, elkészített oldatot tartalmazó injekciós üvegeket a javasolt tárolási idő eltelte után ki kell dobni.
Hígítás az infúziós zsákban
-
A kiszámított dózisnak megfelelő elkészített oldat mennyiséget fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és át kell vinni egy infúziós zsákba.
-
A Tivdak hígítását az alábbiak egyikével kell elvégezni: 50 mg/ml (5%) glükóz, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid vagy Ringer-laktát infúziós oldat. Az infúziós zsák méretének lehetővé kell tennie elég oldószer használatát a 0,7 mg/ml és 2,4 mg/ml közötti végső Tivdak-koncentrációhoz.
-
A hígított oldatot óvatos átfordításokkal kell összekeverni. Nem szabad rázni a zsákot. Nem szabad kitenni közvetlen napfénynek.
-
A felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni az infúziós zsákot, nem találhatók-e benne részecskék és elszíneződés. Az elkészített oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy barnássárgának és látható részecskéktől mentesnek kell lennie.
Nem szabad felhasználni az infúziós zsákot, ha részecskék vagy elszíneződés látható.
-
Az egyadagos injekciós üvegek fel nem használt maradékát ki kell dobni.
Alkalmazás
-
Ellenőrizni kell a szteroid és érösszehúzódást serkentő szemcseppek alkalmazását (lásd 4.2 pont).
-
Az érösszehúzódást serkentő szemcsepp alkalmazása után szorosan fel kell helyezni a szemre a hűsítő szempárnákat, és fenn kell hagyni az infúzió beadása alatt és az infúzió után még
30 percig. Szükség esetén ki kell cserélni a hűsítő szempárnákat az infúzió alkalmazása alatt,
hogy a szem és környéke hideg maradjon (lásd 4.2 pont).
-
Az infúziót azonnal be kell adni 30 perc alatt egy 0,2 µm-es in-line szűrőt tartalmazó intravénás szereléken keresztül.
-
Ha az infúziót nem adják be azonnal, a hígított Tivdak oldatot hűtve, az 5. táblázatban meghatározottak szerint kell tárolni (lásd 6.3 pont). Ki kell dobni, ha a tárolási idő meghaladja ezeket a határértékeket. Nem fagyasztható! A hűtőszekrényből való kivétel után a hígított infúziós Tivdak oldat beadását 4 órán belül be kell fejezni (beleértve az infúzió beadásának idejét).
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.