A Kisplyx előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelésére javallott felnőtteknél:

• pembrolizumabbal kombinációban, első vonalbeli kezelésként (lásd az 5.1. pontot);

• everolimusszal kombinációban, egy korábbi, vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) támadáspontú terápia után (lásd az 5.1. pontot).

A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Kisplyx pembrolizumabbal kombinációban első vonalbeli kezelésként

A lenvatinib ajánlott dózisa 20 mg (két darab 10 mg-os kapszula) szájon át, naponta egyszer, kombinálva 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg dózisú pembrolizumabbal, 30 percen át tartó

intravénás infúzió formájában beadva. A lenvatinib napi dózisa szükség szerint módosítandó a dózis/toxicitás kezelési terv alapján. A lenvatinib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. A pembrolizumabot a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig vagy a terápia maximális időtartamáig (a pembrolizumab esetében meghatározottak szerint) kell adni.

A pembrolizumab adagolási információiért lásd a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

Kisplyx everolimusszal kombinálva második vonalbeli kezelésként

A lenvatinib ajánlott napi dózisa 18 mg (egy darab 10 mg-os kapszula és két darab 4 mg-os kapszula) szájon át adagolva, naponta egyszer, naponta egyszeri 5 mg everolimusszal kombinálva. A lenvatinib, valamint – szükség esetén – az everolimusz napi dózisát a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Az everolimusz adagolási információiért lásd az everolimusz-készítmény alkalmazási előírását.

Ha a beteg elfelejt bevenni egy lenvatinib dózist, és azt 12 órán belül nem tudja bevenni, akkor az adott dózist ki kell hagynia, és a következő dózist a szokásos időben kell bevennie.

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny áll fenn, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

Dózismódosítás és a lenvatinib-kezelés abbahagyása

A mellékhatások kezelése szükségessé teheti a lenvatinib-terápia felfüggesztését, módosítását vagy leállítását (lásd 4.4 pont). Az enyhe–közepesen súlyos mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib alkalmazásának felfüggesztését, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tűrhetetlen mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának felfüggesztését teszik szükségessé, amíg a reakció 0-ás vagy 1-es súlyossági fokúra vagy a kiindulási mértékűre történő javulása be nem következik.

Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib-terápia esetleges megszakítása vagy dózisának csökkentése előtt optimális gyógyszeres kezelést kell kezdeni. A gastrointestinalis toxicitást aktívan kell kezelni a vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

A lenvatinibbel vélhetően összefüggésben álló toxicitások esetén (lásd: 2. táblázat) a mellékhatás 0-ás vagy 1-es súlyossági fokúra vagy a kiindulási mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor az

1. táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib dózissal kell újrakezdeni a kezelést.

   1. táblázat A lenvatinib javasolt napi dózisára vonatkozó módosítások^a

   	Lenvatinib dózisa pembrolizumabbalkombinációban	Lenvatinib dózisa everolimusszal kombinációban
   Javasolt napi dózis	20 mg szájon át, naponta egyszer(két darab 10 mg-os kapszula)	18 mg szájon át, naponta egyszer (egy darab 10-mg os kapszula + két darab4 mg-os kapszula)
   Első dóziscsökkentés	14 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula+ egy darab 4 mg-os kapszula)	14 mg szájon át, naponta egyszer (egy darab 10 mg-os kapszula + egy darab4 mg-os kapszula)
   Második dóziscsökkentés	10 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula)	10 mg szájon át, naponta egyszer (egy darab 10 mg-os kapszula)

   	Lenvatinib dózisa pembrolizumabbal kombinációban	Lenvatinib dózisa everolimusszal kombinációban
   Harmadik dóziscsökkentés	8 mg szájon át, naponta egyszer(két darab 4 mg-os kapszula)	8 mg szájon át, naponta egyszer (két darab 4 mg-os kapszula)
   a A 8 mg-nál kisebb dózisokról rendelkezésre álló adatok korlátozottak.

   Amennyiben pembrolizumabbal kombinálva alkalmazzák, szükség szerint az egyik vagy mindkét gyógyszer szedését meg kell szakítani. Szükség esetén a lenvatinib-kezelést fel kell függeszteni, csökkenteni kell a dózisát vagy le kell állítani. A pembrolizumab-kezlés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában lévő útmutatás alapján kell végezni. A pembrolizumab esetén nem javasolt a dóziscsökkentés.

   Az everolimusszal vélhetően összefüggésben álló toxicitások esetén a kezelést fel kell függeszteni, azt másnaponkénti adagolásúra kell csökkenteni, vagy le kell állítani (a meghatározott mellékhatásokra vonatkozó tanácsokat illetően lásd a dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatokat az everolimusz-készítmény alkalmazási előírásában).

   A vélhetően mind a lenvatinibbel, mind az everolimusszal összefüggésben álló toxicitások esetén az everolimusz dózisának csökkentése előtt a lenvatinib-dózist kell csökkenteni (lásd: 1. táblázat).

   Minden kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például

   3. súlyossági fokú) reakcióként kell kezelni.

   A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.

   2. táblázat A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások

   Mellékhatás	Súlyosság	Teendő	Dóziscsökkentés és alenvatinib-kezelés újrakezdése
   Hypertonia	3. súlyossági fok (optimális antihipertenzív terápia ellenére)	A kezelés felfüggesztése	0–2. súlyossági fokúra rendeződik.A részletes útmutatást lásd a 4.4 pontban szereplő3. táblázatban.
   	4. súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   Proteinuria	≥2 g/24 óra	A kezelés felfüggesztése	Kevesebb mint 2 g/24 óra értékre csökken.
   Nephrosis szindróma	-------	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   Vesekárosodás vagy veseelégtelenség	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik
   	4. súlyossági fok*	A kezelésleállítása	Nem indítható újra
   Szívműködési zavar	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra vagy akezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik
   	4. súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra

   Mellékhatás	Súlyosság	Teendő	Dóziscsökkentés és alenvatinib-kezelés újrakezdése
   PRES/RPLS	Bármilyen súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	Megfontolható a kezelés folytatása csökkentett dózisban, ha ezzel0-1. súlyossági fokúra rendeződik
   Hepatotoxicitás	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra vagy akezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik
   	4. súlyossági fok*	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   Artériás thromboembolia	Bármilyen súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   Vérzés	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra rendeződik
   	4. súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   GI perforatio vagy fistulaképződés	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra vagy akezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik
   	4. súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   Nem GI típusú fistula	4. súlyossági fok	A kezelés leállítása	Nem indítható újra
   A QT-intervallum megnyúlása	>500 ms	A kezelés felfüggesztése	<480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződik
   Hasmenés	3. súlyossági fok	A kezelés felfüggesztése	0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennállómértékűre rendeződik
   	4. súlyossági fok (gyógyszeres kezelésellenére)	A kezelés leállítása	Nem indítható újra

   *A 4. súlyossági fokú, nem életveszélyesnek ítélt laboratóriumi eltérések a súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókkal azonos módon kezelhetők.

   Különleges betegcsoportok

   A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával történő kezeléssel kapcsolatos klinikai tapasztalatokról szóló információért lásd a 4.8 pontot.

   A 65 éves vagy annál idősebb, magasvérnyomás-betegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél úgy tűnik, hogy csökkent a lenvatinib tolerálhatósága (lásd 4.8 pont).

   A különleges betegcsoportok többségére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a lenvatinib és everolimusz kombinációjára vonatkozó adatok. A következő információk differenciált pajzsmirigy-carcinomában (differentiated thyroid carcinoma, DTC, lásd a Lenvimára vonatkozó alkalmazási előírást) szenvedő betegeknél, önmagában alkalmazott lenvatinibbel kapcsolatos klinikai tapasztalatokból származnak.

   A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél a kezelést pembrolizumabbal kombinációban a lenvatinib napi 20 mg-os dózisával ajánlott megkezdeni, vagy naponta egyszer 5 mg everolimusszal kombinációban a lenvatinib 18 mg-os dózisával ajánlott kezdeni a kezelést, a dózist a továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani.

   Hypertoniás betegek

   A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell azt (lásd a 4.4 és a 4.8 pontot).

   Májkárosodásban szenvedő betegek

   Májkárosodásban szenvedő betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása a májfunkció alapján. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10 mg. Kérjük olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását a májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8 pontot).

   Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek adatok a lenvatinib és everolimusz kombinációjának alkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa 10 mg, amelyet az everolimusz-készítmény alkalmazási előírásában szereplő, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlott everolimusz-dózissal együtt, naponta egyszer kell bevenni. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8 pontot).

   Vesekárosodásban szenvedő betegek

   Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 10 mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. Kérjük olvassa el a pembrolizumab- vagy az everolimusz-késztímény alkalmazási előírását a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.8 pontot).

   Idősek

   Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75 éves és idősebb betegek esetében rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2 éves és <18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

   Az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lenvatinib nem alkalmazható (lásd 5.3 pont).

   Etnikai hovatartozás

   A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A jelenleg elérhető adatok a

   4.8 pontban találhatóak.

   60 kg alatti testtömeg

   A testtömeg alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. 60 kg alatti testtömegű, RCC-ben szenvedő betegek lenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezelésére vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd: 4.8 pont).

   Teljesítmény státusz

   A 2-es vagy magasabb ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz-pontszámmal rendelkező betegeket kizárták a 205-ös számú RCC-vizsgálatból (lásd: 5.1 pont). A 70-nél kisebb KPS (Karnofsky Performance Status) értékkel rendelkező betegeket kizárták a 307-es számú vizsgálatból (CLEAR). Az előny/kockázat-profilt ezeknél a betegeknél nem értékelték.

   Az alkalmazás módja

   A lenvatinib szájon át alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.

   A lenvatinib-kapszulák lenyelhetők egészben, vízzel vagy szuszpenzió formájában, ami az egész kapszula/kapszulák vízben, almalében vagy tejben történő diszpergálásával állítható elő. A szuszpenzió szájon át vagy tápszondán keresztül adható be. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni (a szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozóan lásd a

   6.6 pontot).

   Ha az elkészítéskor nem használják fel, a lenvatinib-szuszpenzió fedett tartályban tárolható, és hűtőszekrényben, 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül tartható el. A hűtőszekrényből való kivételt követően a szuszpenziót felhasználás előtt kb. 30 másodpercig fel kell rázni. Ha 24 órán belül nem adják be, a szuszpenziót ki kell önteni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Hypertonia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább egy héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Jelentések érkeztek rosszul kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról is. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának felfüggesztése és a dózis csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás igazolásakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1 hetes lenvatinib-kezelés után, majd az első 2 hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre szabva kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdeni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával.

Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát a

3. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.

3. táblázat A hypertonia ajánlott kezelése

1. A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteni.

2. Ha a szisztolés vérnyomás ≤150 Hgmm, a diasztolés vérnyomás ≤95 Hgmm és a beteg legalább 48 órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal (lásd

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6 pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.

Proteinuria

Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd: 4.8 pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Veseelégtelenség és vesekárosodás

Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd: 4.8 pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulási kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szereket kapó betegeknél körültekintően kell eljárni, mivel náluk potenciálisan nagyobb a veseelégtelenség kockázata kombinált kezelés esetén. Szükségessé válhat a kezelés felfügesztése, leállítása vagy a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívműködési zavar

A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd: 4.8 pont). A betegeket ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta jelek és tünetek észlelése érdekében, mivel a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindróma (RPLS)

A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd: 4.8 pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4 pont: Hypertonia). PRES okozta jeleket vagy tüneteket mutató betegeknél a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Hepatotoxicitás

A lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint, az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint és az emelkedett bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd: 4.8 pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív májmetasztázisok álltak fenn. A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során az első 2 hónapban 2 hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Amennyiben a betegnél súlyos májkárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Artériás thromboembolia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis esemény, tranziens ischaemiás attack és myocardialis infarctus) (lásd: 4.8 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6 hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a

lenvatinib-kezelést le kell állítani. Vérzés

Tumor okozta súlyos vérzések, köztük végzetes kimenetelű vérzések fordultak elő a klinikai vizsgálatokban, valamint ilyenekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd: 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ben vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például

tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés).

Vérzés esetén szükségessé válhat a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása (lásd 4.2 pont, 2. táblázat).

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Nem gastrointestinalis típusú fistula

Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testtájakat érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női nemi szerveket érintő fistulák). Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséget okozó fistula, illetve bármilyen, 4. súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egyéb eseményeknek a kezelés felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A QT-intervallum megnyúlása

A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd: 4.8 pont). Az EKG-t minden betegnél ellenőrizni kell, különös figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását fel kell függeszteni, ha a QT-intervallum megnyúlása meghaladja az 500 ms-ot. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt

QTc-intervallum < 480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.

Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok

fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt megfontolandó az EKG és az elektrolitszintek (magnézium, kálium és kalcium) rendszeres ellenőrzése. A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint fel kell függeszteni, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, az EKG-eltérések jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.

A thyroidea-stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara

Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd: 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell az euthyreoid állapot fenntartása érdekében.

A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy-szuppressziót (lásd: 4.8 pont). A thyroidea-stimuláló hormon- (TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigyhormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően.

Hasmenés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd: 4.8 pont). A hasmenés előfordulásakor azonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni a kiszáradás megelőzése érdekében. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4. súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib-kezelés átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib-kezelés folytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell meghozni.

Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)

Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni

Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A lenvatinib TLS-t okozhat, amely halálos kimenetelű lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidratáció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai előírásoknak megfelelően kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidratálást.

Különleges betegcsoportok

A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75 éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idős betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd: 4.8 pont).

A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb daganatellenes kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potenciális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4 hét volt.

Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre

Kemoterápiás szerek

Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három hatóanyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél a lenvatinib farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott everolimusz-kezelés sem befolyásolta jelentősen.

A lenvatinib hatása más gyógyszerekre

CYP3A4-szubsztrátok

Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4- és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél az everolimusz farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott lenvatinib-kezelés nem befolyásolta jelentősen. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.

Oralis fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezését követően.

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinib embriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont).

A lenvatinib nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges, az anya szükségleteinek és a magzatra nézve fennálló kockázat gondos mérlegelése után.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Embernél a termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.

A biztonságossági profil összefoglalása

A lenvatinib biztonságossági profilja 497, pembrolizumabbal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg (a 307-es vizsgálatot [CLEAR] is beleértve); 623, everolimusszal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg; 458 DTC-ben szenvedő beteg és 496 HCC-ben szenvedő, lenvatinib-monoterápiával kezelt beteg összevont adatain alapul.

Lenvatinib és pembrolizumab kombinációja RCC kezelésében

A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilját 497 RCC-ben szenvedő beteg adatai alapján határozták meg. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek

≥30%-ánál lépnek fel) a következők voltak: hasmenés (61,8%), hypertonia (51,5%), fáradékonyság (47,1%), hypothyreosis (45,1%), étvágycsökkenés (42,1%), hányinger (39,6%), stomatitis (36,6%),

proteinuria (33,0%), dysphonia (32,8%) és arthralgia (32,4%).

A leggyakoribb súlyos (súlyossági fok ≥3) mellékhatás (≥5%) a hypertonia (26,2%), a megemelkedett lipázszint (12,9%), a hasmenés (9,5%), a proteinuria (8,0%), a megnövekedett amilázszint (7,6%), a testtömegcsökkenés (7,2%) és a fáradékonyság (5,2%) volt.

A mellékhatás miatt a lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállítására a betegek 33,4%-ánál került sor, 23,7% esetén a lenvatinib-kezelést, 12,9%-nál mindkét gyógyszer alkalmazását le kellett állítani. A lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,4%), hasmenés (2,0%), proteinuria (1,8%) és bőrkiütés (1,4%). A lenvatinib-kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,2%), proteinuria (1,8%) és hasmenés (1,0%).

A mellékhatás miatt a lenvatinib, pembrolizumab, vagy mindkettő esetén a kezelés felfüggesztésére a betegek 80,1%-ánál került sor; a lenvatinib-kezelést a betegek 75,3%-ánál, mindkét gyógyszer alkalmazását a betegek 38,6%-ánál függesztették fel. A lenvatinib dózisát a betegek 68,4%-ánál csökkentették. A lenvatinib esetén a dóziscsökkentést vagy a kezelés felfüggesztését eredményező mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (25,6%), hypertonia (16,1%), proteinuria (13,7%), fáradékonyság (13,1%), étvágycsökkenés (10,9%), palmo-planataris erythrodysaesthesia

szindróma (PPE) (10,7%), hányinger (9,7%), asthenia (6,6%), stomatitis (6,2%), emelkedett lipázszint

(5,6%) és hányás (5,6%).

Lenvatinib és everolimusz kombinációja RCC kezelésében

Az everolimusszal kombinált lenvatinib biztonságossági profilja 623 beteg adatain alapul.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥30%-ánál fordultak elő) a hasmenés (69,0%), fáradtság (41,9%), magas vérnyomás (41,7%), csökkent étvágy (41,6%), stomatitis (40,6%), hányinger

(38,8%), proteinuria (34,2%), hányás (32,7%) és testtömegcsökkenés (31,3%) voltak.

A leggyakoribb súlyos (≥3-as súlyossági fokú) mellékhatások (≥5%) a magas vérnyomás (19,3%), hasmenés (13,8%), proteinuria (8,8%), fáradtság (7,1%), csökkent étvágy (6,3%) és

testtömegcsökkenés (5,8%) voltak.

A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő alkalmazásának mellékhatás miatti abbahagyása a betegek 27,0%-ánál fordult elő; 21,7%-ban a lenvatinib, 18,7%-ban pedig mindkét gyógyszer esetében. A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a proteinuria (2,7%), a hasmenés (1,0%) és a csökkent étvágy (1,0%) voltak. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához vezető leggykoribb mellékhatás (≥1%) a proteinuria (2,1%) volt.

A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő adagolásának megszakítása mellékhatás miatt a betegek 82,2%-ánál fordult elő; azoknál a betegeknél, akiknél az egyes gyógyszerek módosítására vonatkozó adatokat gyűjtöttek, a lenvatinib adagolását a betegek 74,3%-ánál, mindkét gyógyszer adagolását pedig a betegek 71,9%-ánál szakították meg. A lenvatinib dózisának csökkentését vagy az adagolásának megszakítását eredményező leggyakoribb mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (30,4%), fáradtság (15,3%), proteinuria (14,7%), étvágycsökkenés (13,4%), stomatitis

(13,2%), hányinger (10,9%), hányás (10,2%), magas vérnyomás (9,2%), aszténia (7,9%), csökkent

thrombocytaszám (5,7%) és testtömegcsökkenés (5,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. táblázat a klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A lenvatinib és a kombinációs kezelés önmagában alkalmazott komponensei mellett fellépő mellékhatások ezen gyógyszerek kombinációja esetén is jelentkezhetnek akkor is, ha ezek a mellékhatások nem kerültek jelentésre a kombinációs kezeléssel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban.

A lenvatinib kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonsági információkkal kapcsolatban lásd a kombinációs kezelés megfelelő készítményeinek alkalmazási előírását.

A gyakoriságok meghatározása a következő:

• Nagyon gyakori (≥1/10)

• Gyakori (≥1/100 – <1/10)

• Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

• Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

• Nagyon ritka (<1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások^§

§: A mellékhatások 4. táblázatban bemutatott gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a lenvatinibnek, hanem közrejátszhat az alapbetegség is vagy egyéb gyógyszerek, amikkel kombinálva alkalmazták.

*: A további leírást lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások ismertetése.

†: Köztük halálos kimenetelű esetek.

‡: Laboratóriumi adatokon alapuló gyakoriság. A következő kifejezéseket összevonták:

a: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus. b: Tartalmazza az összes vérzéssel kapcsolatos kifejezést:

Vérzéssel kapcsolatos kifejezések, amelyek 5 vagy több RCC-s betegnél előfordultak a lenvatinib plusz pembrolizumab-kezelés során: epistaxis, haematuria, véraláfutás, ínyvérzés, rectalis vérzés, haemoptysis, ecchymosis és haematochezia.

c: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertoniás krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, ortosztatikus hypertonia és emelkedett vérnyomás.

d: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.

e: A szájüregi gyulladásba beletartozik: aphthosus stomatitis, aphthosus fekély, gingiva erosio, gingiva-fekély, szájnyálkahártya-hólyagképződés, stomatitis, glossitis, szájüregi fekélyképződés, valamint nyálkahártya-gyulladás.

f: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, ínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom és nyelv diszkomfortérzés.

g: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.

h: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség. i: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus

encephalopathia és encephalopathia.

j: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszerindukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.

k: A veseelégtelenségbe beletartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis.

l: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, mint például trachealis, tracheo oesophagealis, oesophagealis, cutan fistulák és a női nemi szerveket érintő fistulák.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hypertonia (lásd 4.4 pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniát jelentettek a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegek 56,3%-ánál és a szunitinibbel kezelt csoportba tartozó betegek 42,6%-ánál. A hypertonia expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport esetén betegévenként 0,65 epizód volt, a szunitinibbel kezelt csoport esetén pedig 0,73 epizód betegévenként. A kialakulásáig eltelt idő medián értéke a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegeknél 0,7 hónap volt. 3-as vagy annál súlyosabb fokozatú reakciók a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport 28,7%-ánál, míg a szunitinibbel kezelt csoport 19,4%-ánál fordultak elő. A magas vérnyomásban szenvedő betegek 16,8%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (9,1%-nál a kezelés felfüggesztésére és 11,9%-nál a dózis csökkentésére). A betegek 0,9%-ánál a hypertonia a lenvatinib-kezelés végleges abbahagyásához vezetett.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 42,5%-ánál jelentettek hypertoniát (a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia előfordulása 19,7% volt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypertoniás betegek 9,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (5,3%-nál a dózis csökkentése és 6,2%-nál az adagolás megszakítása), és ez a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypertoniás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 0,5 hónap volt.

Proteinuria (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 34,8%-ánál jelentettek proteinuriát (9,0% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a proteinuriás betegek 15,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (9,6%-nál csökkentés és 9,8%-nál megszakítás), és a proteinuria a betegek 2,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a proteinuria megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,4 hónap volt.

Veseelégtelenség és vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt összevont RCC-populációban a betegek 1,3%-ánál alakult ki veseelégtelenség (0,6%-uknál ≥3-as súlyossági fokú) és 5,3%-uknál akut vesekárosodás (2,7%-uknál ≥3-as súlyossági fokú). A betegek 17,2%-ánál jelentettek vesével kapcsolatos eseményt

(4,3% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vesével kapcsolatos eseményt elszenvedő betegek 5,5%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,3%-nál csökkentés és 4,0%-nál megszakítás), és a vesével kapcsolatos események a betegek 1,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vesével kapcsolatos események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,5 hónap volt.

Szívműködési zavar (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,5%-ánál jelentettek szívműködési zavart (1,8% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a szívműködési zavart elszenvedő betegek 0,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,4%-nál csökkentés és 0,8%-nál megszakítás), és a szívműködési zavar a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a szívműködési zavar kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban 1 PRES-eseményről számoltak be (2. fokozat), ami 1,3 hónapos kezelés után következett be, és ami miatt nem volt szükség dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására.

Hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások a következők voltak: emelkedett májenzimszintek, például emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (11,9%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (11,1%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (4,0%). Ezek az események hasonló gyakorisággal jelentkeztek a szunitibbel kezelt csoportban: emelkedett

alanin-aminotranszferáz-szint 10,3%-os, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint 10,9%, illetve a vér emelkedett bilirubinszintje 4,4%-os gyakorisággal fordult elő. A májjal kapcsolatos események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 3,0 hónap (bármilyen súlyossági fok), a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,7 hónap volt. A hepatotoxicitási események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,46 epizód/betegév volt. 3. súlyossági fokú, májjal kapcsolatos reakciók a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 9,9%-ánál, a szunitibbel kezelt betegek 5,3%-ánál léptek fel. A májjal kapcsolatos reakciók a betegek 8,5%-ánál a lenvatinib-kezelés felfüggesztéséhez, illetve 4,3%-ánál dóziscsökkentéshez, 1,1%-uknál pedig a lenvatinib-kezelés végleges leállításához vezettek.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a leggyakrabban jelentett májjal kapcsolatos mellékhatás a májenzimszintek emelkedése volt, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz (11,9%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (11,4%) és a gamma-glutamiltranszferáz emelkedését (2,7%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 6,1%-ánál fordultak elő 3. súlyossági fokú májjal kapcsolatos reakciók. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hepatotoxicitást észlelő betegek 6,0%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,8%-nál csökkentés és 4,2%-nál megszakítás), és a hepatotoxicitás a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a májjal kapcsolatos reakciók megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,8 hónap volt.

Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 5,4%-ánál jelentettek artériás thromboemboliás eseményt (melyek közül 3,7%

volt ≥ 3. súlyossági fokú), míg a szunitibbel kezelt csoportban ez a betegek 2,1%-ánál jelentkezett (ebből 0,6% volt ≥ 3. súlyossági fokú). Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az artériás tromboemboliás események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,04 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,02 epizód/betegév volt. A leggyakrabban jelentett artériás tromboemboliás esemény a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a myocardialis infarctus volt (3,4%). A szunitibbel kezelt csoportban egy myocardialis infarctus eset fordult elő (0,3%). Az artériás tromboemboliás események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 10,4 hónap volt.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 2,7%-ánál jelentettek artériás thromboembóliás eseményeket (2,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, az artériás thromboemboliás eseményt elszenvedő betegek 0,6%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,6%-nál megszakítás), és az artériás thromboemboliás esemény a betegek 1,5%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimus-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett artériás thromboemboliás esemény a myocardialis infarctus volt (1,3%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél az artériás thromboemboliás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 6,8 hónap volt.

Vérzés (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 28,6%-ánál jelentettek vérzéses eseményeket (3,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vérzést elszenvedő betegek 4,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (4,2%-nál megszakítás és 0,8%-nál csökkentés), és a vérzés a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett vérzéses esemény az epistaxis (19,4%) és a haematuria (4,2%) volt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vérzéses események megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt.

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont: A QT-intervallum megnyúlása)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 4,8%-ánál jelentettek hypocalcaemiát (1,1% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypocalcaemiás betegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (0,6%-nál a dózis megszakítása és 0,4%-nál a dózis csökkentése), és a hypocalcaemia miatt nem volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypocalcaemia megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,9 hónap volt.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,7%-ánál jelentettek GI-perforációs eseményt (2,9% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GI-perforációt elszenvedő betegek 2,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (1,5%-nál megszakítás és 0,6%-nál csökkentés), és a GI-perforáció a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a GI-perforáció megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 1,0%-ánál jelentettek fistula-képződési eseményeket (0,5% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GI-perforációt elszenvedő betegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,8%-nál megszakítás), és a GI-perforáció a betegek 0,4%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a fistula-képződési események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt.

Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halált eredményező reakciókkal. A gyomron és a beleken kívül egyéb testtájakat érintő fistulaképződésről szóló jelentéseket észleltek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban számoltak be a kezelés során, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után eltelt idő két hét és több mint 1 év között mozgott, a látenciaidő medián értéke körülbelül 3 hónap volt.

A QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a lenvatinib plusz everolimusszal kezelt csoportban a betegek 9,8%-ánál jelentettek 60 ms-nál nagyobb QTcF-intervallum-megnyúlást. Az 500 ms-nál nagyobb QTc-intervallum előfordulása 3,3% volt a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban. A lenvatinib plusz everolimusszal kezelt betegeknél a QT-intervallum megnyúlásáig eltelt idő mediánja 3,0 hónap volt.

A thyroidea-stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben/hypothyreosis (lásd 4.4 pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 47,2%-ánál, a szunitibbel kezelt csoportban pedig a betegek 26,5%-ánál alakult ki hypothyreosis. A hypothyreosis expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,33 epizód/betegév volt. Általánosságban, a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a hypothyreosissal kapcsolatos események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. 3. súlyosságúi fokú eseményt a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 1,4%-ánál jelentettek, míg a szunitibbel kezelt csoportban nem fordult elő ilyen eset. A kiinduláskor a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 90,0%-ánál, illetve a szunitibbel kezelt csoportban a betegek 93,1%-ánál volt a TSH kiindulási szintje ≤ a normálérték felső határa. A későbbiekben a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 85,0%-ánál a TSH-szintnek a normálérték felső határát meghaladó emelkedése volt megfigyelhető, míg a szunitinibbel kezelt betegek esetén ez 65,6%-nál fordult elő. A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegeknél a hypothyreosissal kapcsolatos események következtében a betegek 2,6%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (csökkentés vagy a kezelés felfüggesztése), illetve 1 beteg esetén a lenvatinib-kezelés végleges leállítására került sor.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 24,1%-ánál hypothyreosis lépett fel. Általánosságban elmondható, hogy a hypothyreosis események többsége

1. vagy 2. súlyossági fokú volt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek 3. súlyossági fokú hypothyreosist. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypothyreosis megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,7 hónap volt. A kiinduláskor a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a betegek 83,0%-ának TSH-szintje a normálérték felső határán vagy az alatt volt. A kiindulás után a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 71,3%-ánál figyelték meg a TSH-szintnek a normálérték felső határát meghaladó emelkedését. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypothyreosis a betegek 1,3%-ánál a lenvatinib dózismódosításához (0,4%-nál dóziscsökkentés vagy 0,9%-nál a kezelés megszakítása) vezetett. Abbahagyásról nem számoltak be.

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 69,0%-ánál jelentettek hasmenést (13,8% ≥3. súlyossági fokú volt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a betegek 30,4%-ánál volt szükséges a lenvatinib-dózis módosítása (17,7% megszakítás és 19,6% csökkentés), és a betegek 0,6%-ánál a kezelést végleg abbahagyták.

Gyermekek és serdülők

A 216-os és 231-es gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az önmagában vagy everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib általános biztonságossági profilja megfelelt annak, amit a lenvatinibbel kezelt felnőtteknél figyeltek meg.

A 216-os vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 3 olyan betegnél (4,7%), akik Ewing-sarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS) és Wilms-tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél tüdőmetasztázis állt fenn kiinduláskor. A 231-es vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 8 olyan betegnél (6,3%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS-ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában és malignus fibromixoid osszifikáló tumorban szenvedtek; mind a 8 betegnél tüdőmetasztázis, illetve a mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt jelen a kiinduláskor. A 216-os vizsgálatban egyetlen beteg sem, a 231-es vizsgálatban pedig egy beteg hagyta abba a vizsgálati kezelést pneumothorax miatt (a további gyermekgyógyászati információkat lásd még a Lenvima alkalmazási előírásának 4.8 pontjában).

A 216-os vizsgálat 1. fázisában (kombinációs dóziskereső kohorsz) a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatás a hypertonia, a hypothyreosis, a hypertriglyceridemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2. fázisban (kiterjesztett kombinációs kohorsz) pedig a leggyakrabban (≥ 35%) jelentett mellékhatás a hypertriglyceridemia, a proteinuria, a hasmenés, a csökkent limfocitaszám, a csökkent fehérvérsejtszám, a megemelkedett vérkoleszterinszint, a kimerültség és a csökkent vérlemezkeszám volt.

A 231-es vizsgálatban a leggyakrabban (≥ 15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertonia, a proteinuria, a csökkent étvágy, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A CLEAR vizsgálatban az idős betegeknél (≥75 év ) magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a proteinuria incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65 év).

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az idős betegeknél (≥75 év ) nagyobb (≥10%-os különbség) volt a vérlemezkeszám-csökkenés, a testtömegcsökkenés, a proteinuria és a hypertonia incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65 év).

Nem

A CLEAR vizsgálatban a férfiaknál magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a hasmenés incidenciája, mint a nőknél.

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a nőknél nagyobb (≥10%-os különbség) volt a hányinger, hányás, asthenia és hypertonia incidenciája, mint a férfiaknál.

Etnikai hovatartozás

A CLEAR vizsgálatban az ázsiai betegeknél magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a proteinuria és a hypothyreosis (beleértve a vér megemelkedett pajzsmirigyhormon-szintjét) incidenciája, mint a fehér bőrű betegeknél, ugyanakkor a fehér bőrű betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő fáradékonyság, hányinger, arthralgia, hányás és asthenia. A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az ázsiai betegeknél a kaukázusi betegekhez képest nagyobb (≥10%-os különbség) volt a hypothyreosis, a szájüregi gyulladás, a vérlemezkeszám-csökkenés, a proteinuria, a dysphonia, a PPE és a hypertonia incidenciája, míg a kaukázusi betegeknél nagyobb volt a hányinger, az asthenia, a fáradékonyság és a hypercholesterinaemia incidenciája.

A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia

A CLEAR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a proteinuria előfordulási gyakorisága, mint azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat kezdetén nem voltak hypertoniásak.

A vizsgálat kezdetén fennálló diabetes

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a vizsgálat kezdetén diabetesben szenvedő betegeknél nagyobb volt a proteinuria incidenciája (≥10%-os különbség), mint a vizsgálat kezdetén diabetesben nem szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

RCC esetében a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében a vizsgálat kezdetén vesekárosodásban szenvedőknél nagyobb volt a thrombocytopenia vagy a vérlemezkeszám-csökkenés incidenciája a normál vesefunkciójú betegekhez képest.

60 kg-nál kisebb testtömegű betegek

A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében az alacsony testtömegű (<60 kg) betegeknél nagyobb volt a vérlemezkeszám-csökkenés és a hypertonia incidenciája (≥10%-os különbség).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A lenvatinib klinikailag vizsgált legnagyobb dózisa napi 32 mg és 40 mg volt. Klinikai vizsgálatok során is előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40–48 mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis 6–10-szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt

lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese- és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.

A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.