TEIZEILD 1 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TEIZEILD 1 MG/ML
A Teizeild 3. stádiumú 1-es típusú diabetes (type 1 diabetes, T1D) kialakulásának késleltetésére javallott 2. stádiumú T1D-ben szenvedő felnőtteknél és 8 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
A Teizeild-et olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, akinél elérhetőek az esetlegesen jelentkező súlyos mellékhatások kezelésére szolgáló eszközök.
Laboratóriumi vizsgálatok és védőoltások a kezelés megkezdése előtt
-
A Teizeild alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérkép- és májenzimvizsgálatot kell végezni.
-
A Teizeild alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél fennállnak az alábbiak (lásd 4.4 pont):
-
Lymphocytaszám kevesebb mint 1,0×109 lymphocyta/l
-
100 g/l alatti hemoglobinérték
-
Thrombocytaszám kevesebb mint 100×109 thrombocyta/l
-
Abszolút neutrofilszám kevesebb mint 1,0×109 neutrofil/l
-
Az emelkedett GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) vagy GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz) érték meghaladja a normál tartomány felső határértékének (ULN, upper limit of normal) kétszeresét vagy a bilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét
-
Laboratóriumi vizsgálattal igazolt akut Epstein-Barr vírus (EBV) vagy akut citomegalovírus (CMV) fertőzés vagy ezek klinikai tünetei
-
A lokalizált bőrfertőzésen kívül bármilyen súlyos aktív vagy krónikus fertőzés
-
-
A Teizeild-kezelés megkezdése előtt az életkornak megfelelő minden védőoltást be kell adni (a részletes útmutatást lásd a 4.4 pontban).
Premedikáció
A Teizeild-infúzió beadása előtt, a kezelés első 5 napján a következő premedikációt kell alkalmazni:
(1) nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) vagy paracetamol, (2) antihisztamin és (3) mérlegelhető hányáscsillapító alkalmazása (lásd 4.4 pont). Szükség esetén további premedikációs dózisok is alkalmazhatók.
Adagolás
A Teizeild-et intravénás infúzióban (legalább 30 perc alatt) kell beadni, testfelszín (body surface area, BSA) alapján kiszámított adagolással naponta egyszer, 14 egymást követő napon, az alábbiak szerint:
-
1. nap: 65 mikrogramm/m2
-
2. nap: 125 mikrogramm/m2
-
3. nap: 250 mikrogramm/m2
-
4. nap: 500 mikrogramm/m2
-
5–14. nap: 1030 mikrogramm/m2
Kihagyott dózis(ok)
Ha egy tervezett Teizeild infúzió kimarad, akkor folytatni kell az adagolást, és a fennmaradó dózisokat egymást követő napokon kell beadni a 14 napos kezelési ciklus befejezéséig.
Kezelés megszakítása
A laboratóriumi eltérések súlyosságától függően szükséges lehet a kezelés ideiglenes megszakítása. Klinikai szempontok mérlegelése alapján a kezelést meg kell szakítani, ha a thrombocytaszám, a neutrofilszám, vagy a hemoglobinszint jelentősen csökken.
3 napnál hosszabb ideig nem szakítható meg a kezelés. Az adagolás folytatható és a fennmaradó dózisok egymást követő napokon adhatóak be a 14 napos kezelési ciklusok befejezéséig (pl. ha az adagolást a 4. és 5. napon kihagyják, az adagolás a 6. napon újrakezdhető a 4. napra meghatározott adagolási szinttel).
A kezelést véglegesen le kell állítani, ha:
-
az emelkedett GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) vagy GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz) érték meghaladja a normál tartomány felső határértékének (ULN, upper limit of normal) 5-szörösét vagy a bilirubinszint meghaladja az ULN 3-szorosát.
-
elhúzódó, súlyos lymphopenia (lymphocytaszám legalább 1 héten át kevesebb mint 0,5×109
lymphocyta/l) jelentkezik.
-
a thyrombocytaszám, a neutrofilszám, vagy a hemoglobinszint klinikailag releváns (a kezelőorvos megítélése, egyéni betegadatok alapján) mértékben csökkent 3 egymást követő napon.
-
súlyos fertőzés jelentkezik.
További információkért lásd a 4.4 és 4.8 pontot. Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat idős (65 éves vagy idősebb) betegeknél.
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Testtömeg
Testfelület alapján kiszámolt adagolásra van szükség a Teizeild expozíciójának testtömeg szerinti normalizálásához (lásd Adagolás és 5.2 pont).
Gyermek és serdülők
A Teizeild biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Az alkalmazás módja
A Teizeild-et intravénás infúzióban kell beadni legalább 30 perc alatt. Nem szabad 2 dózist beadni ugyanazon a napon.
A gyógyszer alkalmazása előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató végén.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Citokinfelszabadulási szindróma
Citokinfelszabadulási szindrómát (cytokine release syndrome, CRS) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban teplizumabbal kezelt betegeknél a kezelési időszak alatt és az utolsó beadás után még 28 napig (lásd 4.8 pont). A CRS tünetei közé tartozott a láz, hányinger, fáradtság, fejfájás, myalgia,
arthralgia, emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, és emelkedett összbilirubinszint. Ezek a tünetek általában a kezelés első 5 napján jelentkeztek (lásd 4.8 pont).
A CRS jelentkezésének csökkentése érdekében:
-
lázcsillapítókat, antihisztaminokat és/vagy hányáscsillapítókat kell alkalmazni a kezelés előtt (lásd 4.2 pont).
-
a májenzimértékeket és a bilirubinszintet monitorozni kell a kezelés során, az első héten pedig gyakrabban. A kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a normál tartomány felső határértékének (upper limit of normal, ULN) több mint 5-szörösét meghaladó GPT- vagy GOT-értékek vagy ULN-nek több mint 3-szorosát meghaladó bilirubinszint jelentkezik.
-
A CRS tüneteit lázcsillapítókkal, antihisztaminokkal és/vagy hányáscsillapítókkal kell kezelni. Ha súlyos CRS jelentkezik, mérlegelni kell a kezelés átmeneti, 1–2 napig tartó megszakítását (majd utána a fennmaradó dózisokat egymást követő napokon kell tovább alkalmazni a
14 napos kezelési ciklus befejezéséig). Ha a CRS nem javul, vagy ha a kezelés megszakítása ellenére visszatér, indokolt lehet a kezelés leállítása.
Súlyos fertőzések
Bakteriális és vírusos fertőzések (ideértve a gastroenteritist, a cellulitist, a tüdőgyulladást, a tályogot, és a szepszist) jelentkeztek Teizeild-del kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A lokalizált bőrfertőzést kivéve, a Teizeild alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik bármilyen aktív súlyos vagy krónikus fertőzésben szenvednek. A betegeknél monitorozni kell a fertőzés jeleit és tüneteit a kezelés alatt és után. Ha súlyos fertőzés jelentkezik, megfelelő kezelést kell alkalmazni, és a Teizeild-kezelést le kell állítani.
Lymphopenia
Klinikai vizsgálatokban a Teizeild-del kezelt betegek 75%-ánál jelentkezett lymphopenia. A lymphopeniát tapasztaló legtöbb betegnél a lymphocytaszintek a kezelés 5. napja után kezdtek helyreállni, és a kezelés befejezése után 2 héten belül visszatértek a kezelés előtti értékekre a kezelés megszakítása nélkül (lásd 4.8 pont).
A fehérvérsejtszámot monitorozni kell a kezelési időszak alatt. Hosszabb ideig tartó, súlyos lymphopenia (<0,5x109 sejt/l, amely legalább 1 hétig fennáll) jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).
Túlérzékenységi reakciók
Akut túlérzékenységi reakciók, többek között szérumbetegség, angiooedema, csalánkiütés, bőrkiütés, hányás és bronchospasmus fordult elő a Teizeild-del kezelt betegeknél. Generalizált bőrreakciók és anafilaxia legalább egy betegnél fordult elő (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakciók előfordulása esetén a Teizeild alkalmazását abba kell hagyni, és azonnali kezelést kell biztosítani.
Védőoltások
A Teizeild-del kezelt betegek élő, attenuált vakcinával történő immunizálásának biztonságosságát nem vizsgálták. Ezenkívül, a Teizeild befolyásolhatja az oltásra adott immunválaszt és csökkentheti a vakcina hatásosságát.
-
Minden, életkorhoz kötött védőoltást be kell adni a Teizeild-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 pont).
-
Inaktivált vagy mRNS-oltás nem javasolt a kezelést megelőző 2 héten belül, a kezelés alatt, vagy a kezelés befejezését követő 6 héten belül.
-
Élő, attenuált vakcinák alkalmazása nem ajánlott a kezelés megkezdése előtti 8 hétben, a kezelés alatt, vagy az utolsó kezelés befejezése után 52 hétig.
Glükózszint monitorozása
A vércukorszintet, valamint a hypoglykaemia vagy hyperglykaemia jeleit és tüneteit monitorozni kell, és a diabetest a jelenlegi terápiás irányelveknek megfelelően kell kezelni.
Egyéb megfontolások
A betegek nem szenvedhetnek 2-es típusú diabetesben (T2D) vagy nem T1D okozta (pl. gyógyszerek vagy műtét következtében kialakuló diabetes, monogén diabetes) másodlagos dysglykaemiában.
Oktatóanyagok/biztonságossággal kapcsolatos tanácsadás
A Teizeild-kezelésben részt vevő egészségügyi szakembereknek ismerniük kell a gyógyszer biztonságos alkalmazására vonatkozó útmutatókat, és tájékoztatniuk kell a betegeket a Teizeild alkalmazásával kapcsolatos lehetséges kockázatokról.
-
Kockázatcsökkentéssel kapcsolatos útmutató az egészségügyi szakembereknek: Egészségügyi szakembereknek szóló útmutató
-
Kockázatcsökkentéssel kapcsolatos útmutató betegeknek: Betegeknek szóló útmutató – az
egészségügyi szakember adja át a betegnek Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Teizeild-et 0,9%-os nátrium-klorid intravénás oldatban adják be (lásd 6.6 pont).
Poliszorbát 80
Ez a gyógyszer 0,10 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként, és 0,025 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,5 ml-es injekciós üvegenként, ami 0,05 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A Teizeild-et óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg immunmodulátorokat vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek jelentős májfunkció-eltéréseket vagy cytopeniákat okozhatnak.
Az IL-6-koncentráció enyhe és átmeneti emelkedésével járó citokinfelszabadulási szindróma jelentkezhet Teizeild-kezelés során.
A Teizeild-nél citokróm P450 által közvetített releváns gyógyszerkölcsönhatás nem várható. A Teizeild befolyásolhatja az oltásra adott immunválaszt (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teplizumab-kezelés alatt és a kezelés utolsó dózisa után még 30 napig. A Teizeild nem ajánlott fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél.
Terhesség
A teplizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Teizeild nem ajánlott terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a teplizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatokkal végzett vizsgálatok során nyert toxikológiai adatok a teplizumab kiválasztódását igazolták a laktáló egerek tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Teizeild alkalmazásának ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa után még 30 napig a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A teplizumab termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek klinikai adatok. Az egér anti-CD3 helyettesítő antitest-kezelés nem befolyásolta a nőstény és a hím egerek termékenységét és a reproduktív teljesítményét (lásd 5.3 pont).
A Teizeild kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: lymphopenia (75%), leukopenia (58%), neutropenia (37%), és bőrkiütés (36%). A leggyakoribb súlyos mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma volt (0,9%). Az egyéb súlyos mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (0,2%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (0,2%), a lymphopenia (0,2%), a neutropenia (0,2%) és a fertőzés (0,2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági elemzéséből származó és a forgalombahozatal után jelentett mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriák (System Organ Class, SOC) szerint az
-
táblázat mutatja, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori: (≥1/10), gyakori: (≥1/100 – <1/10), nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100), ritka: (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka: (<1/10 000), nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
-
táblázat. Mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzések1 Epstein-Barr vírus reaktiváció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphopenia, thrombocytopenia,leukopenia, neutropenia, eozinofilia csökkent hemoglobinszint Immunrendszeri betegségek és tünetek citokinfelsza badulásiszindróma túlérzékenység1 Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás, hányinger hasmenés,hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedettglutamát-oxálacetát-transzaminázszint emelkedett bilirubinszin t A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus maculo-papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, csalánkiütés,bőrhámlás Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók láz, kimerültség hidegrázás fájdalom,betegségérz és 1 Súlyosként jelentve – lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt. A kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
A TN-10 vizsgálatban a Teizeild-del kezelt betegek 2%-ánál jelentettek CRS-t.
7 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján a Teizeild-del kezelt betegek 6%-ánál jelentkezett CRS. Ezen betegek 14%-ánál a CRS-t súlyosként jelentették (lásd 4.4 pont). A máj transzamináz-szintjeinek emelkedését gyakrabban figyelték meg azoknál a Teizeild-del kezelt betegeknél, akiknél CRS jelentkezett.
Súlyos fertőzések
A TN-10 vizsgálatban a Teizeild-del kezelt betegek 9%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket (cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, sebfertőzés).
A 7 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján a Teizeild-del kezelt betegek 3,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket, beleértve a gastroenteritist, a cellulitist, a pneumoniát, a tályogot, a szepszist és a fertőző mononukleózist.
Lymphopenia
A TN-10 vizsgálatban a Teizeild-del kezelt betegek 73%-ánál jelentettek lymphopeniát. Az átlagos lymphocytaszám a kezelés 5. napján volt a legalacsonyabb, és a 6. hétre rendeződött és tért vissza a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
7 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján a Teizeild-del kezelt betegek 2%-ánál jelentkezett legalább 1 hétig tartó (<0,5 x 109 sejt/l) súlyos lymphopenia, a betegek 0,5%-ánál pedig a lymphopenia miatt végleg le is állították a kezelést.
Bőrkiütés és túlérzékenységi reakciók
Teizeild-del kapcsolatos túlérzékenységi reakciókat jelentettek a TN-10 vizsgálatban. Szérumbetegséget a Teizeild-del kezelt betegek 2%-ánál figyeltek meg.
A 7 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján:
-
anafilaxiát (hypoxiával és bronchospasmussal) 1, kórházi kezelést igénylő, Teizeild-del kezelt
betegnél figyeltek meg.
-
angiooedemát (periorbitális és arc) a Teizeild-del kezelt betegek 0,2%-ánál figyeltek meg.
-
perifériás és generalizált oedemát a Teizeild-del kezelt betegek 1,2%-ánál jelentettek.
-
bőrkiütést a Teizeild-del kezelt betegek 36%-ánál figyeltek meg. A Teizeild-del kezelt betegek 0,3%-ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés.
-
urticariát a Teizeild-del kezelt betegek 2,7%-ánál jelentettek.
-
túlérzékenységi reakciókat a Teizeild-del kezelt betegek 1%-ánál jelentettek. A Teizeild-del kezelt betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő súlyos túlérzékenységi reakció.
Csökkent hemoglobinszint és thrombocytopenia
7 klinikai vizsgálat összesített adatai alapján a Teizeild-del kezelt betegek 23%-ánál jelentettek csökkent hemoglobinszintet, míg thrombocytopeniát a Teizeild-del kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, ami a kezelés után 2–4 héten belül rendeződött. Klinikai vizsgálatokban a Teizeild-del kezelt betegek 1,2%-ánál állították le a kezelést 85 g/l alatti hemoglobinszint (vagy több mint 20 g/l-es csökkenés 100 g/l alatti értékre) miatt, és 1%-uknál pedig 50×109 thrombocyta/l alatti thrombocytszám miatt.
Májenzimszint- és bilirubinszint-emelkedés
A májenzim- és a bilirubinszint emelkedését figyelték meg a Teizeild-kezelés során CRS-ben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél is. A laboratóriumi vizsgálatok elemzése azt mutatta, hogy Teizeild-del kezelt betegek 7,8%-ánál fordult elő, hogy a GPT csúcsértéke több mint 3-szorosa volt az ULN-nek. A GOT esetében a Teizeild-del kezelt betegek 5,3%-ánál volt a GOT csúcsértéke több mint 3-szorosa az ULN-nek. A májenzimszint-emelkedések többsége átmeneti volt, és a kezelés után 1–2 héttel megszűnt.
Immunogenitás
A gyógyszerelleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) termelődésének észlelt incidenciája nagyban függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. A vizsgálati módszerek különbségei eleve kizárják a gyógyszerelleni antitesttermelődés incidenciájának az alábbiakban leírt vizsgálatokban történő érdemi összehasonlítását más vizsgálatokban megfigyelt gyógyszerelleni antitesttermelődés incidenciájával.
A 8 éves vagy idősebb, 2. stádiumú T1D-ben szenvedő betegeknél végzett placebokontrollos vizsgálatban (TN-10 vizsgálat) (lásd 5.1 pont) a Teizeild-del kezelt betegek körülbelül 57%-ánál termelődtek kezelés során fellépő teplizumab elleni antitestek, és ezen betegek 46%-ánál termelődtek neutralizáló antitestek.
A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet egyértelmű következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy az ADA milyen hatással van a Teizeild farmakokinetikájára, farmakodinámiájára vagy hatásosságára.
Gyermekek és serdülők
A 8 évesnél fiatalabb gyermekek immunogenitási adatait nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Farmakológiai tulajdonságok - TEIZEILD 1 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: egyéb, diabetesben használt szerek, ATC kód: A10XX01 Hatásmechanizmus
A teplizumab a CD3-hoz (a T-lymphocytákon jelenlévő sejtfelszíni antigénhez) kötődik és késlelteti a betegségprogressziót a 2. stádiumú T1D-ben szenvedő betegeknél. A mechanizmusnak egy részleges agonista jelátviteli folyamat is része lehet, ami az autoreaktív CD8+ T-lymphocyták deaktiválódásához vezet és csökkenti az immunmediált béta-sejt pusztulást. A teplizumab a kimerültség állapotának jeleit mutató CD8+ T-sejtek arányának növekedését eredményezi a perifériás vérben.
Farmakodinámiás hatások
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kezelés során a teplizumab mind a CD4+, mind pedig a CD8+ T-sejtek felszínén a CD3 molekulákhoz kötődik, majd a teplizumab-CD3 komplexek internalizálódnak a T-sejtek felszínéről. A farmakodinámiás hatások közé tartozik az átmeneti lymphopenia a keringő T-sejtek számának csökkenésével, amely a legalacsonyabb szintet a 14 napos teplizumab-kezelés során az 5. napon éri el (lásd 4.4 pont). A teplizumab expozíció-válasz összefüggését és a farmakodinámiás válasz időbeli alakulását a teplizumab biztonságossága és hatásossága tekintetében nem határozták meg teljes mértékben.
Betegcélcsoport
A teplizumab 2. stádiumú T1D-ben szenvedő felnőtteknél és 8 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél javallott.
A 2. stádiumú T1D diagnózisát az alábbiakkal kell megerősíteni:
-
Legalább két pozitív hasnyálmirigy szigetsejt elleni autoantitest-vizsgálat
-
Dysglykaemia nyilvánvaló hyperglykaemia nélkül Klinikai hatásosság és biztonságosság
A teplizumab hatásosságát a következő klinikai vizsgálatokban vizsgálták:
TN-10 vizsgálat
Randomizált, kettős vak, eseményvezérelt, placebokontrollos vizsgálat 76, 8–49 éves, 2. stádiumú T1D-ben szenvedő betegnél. A 2. stádiumú T1D-t úgy határozták meg, hogy az alábbi kritériumok közül mindkettő jelen van:
-
Az alábbi hasnyálmirigy szigetsejt elleni autoantitestek közül kettő vagy több:
-
glutaminsav-dekarboxiláz 65 (GAD) autoantitestek
-
inzulin autoantitest (IAA)
-
inzulinóma-asszociált antigén 2 autoantitest (IA-2A)
-
cink transzporter 8 autoantitest (ZnT8)
-
szigetsejt elleni autoantitest (ICA)
-
-
Dysglykaemia az orális glükóztolerancia vizsgálaton
Ebben a vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták, 14 napon át, naponta egyszer intravénás infúzióban alkalmazott teplizumabra vagy placebóra. A 2 kezelési csoport a következő volt:
-
1. csoport: Napi 51 mikrogramm/m2 a 0. napon, 103 mikrogramm/m2 az 1. napon,
207 mikrogramm/m2 a 2. napon, és 413 mikrogramm/m2 a 3. napon intravénásan, majd egyszeri 826 mikrogramm/m2 dózis a 4–13. vizsgálati napokon. A 14 napos időszakban beadott teljes dózis körülbelül 9034 mikrogramm/m2 volt.
-
2. csoport: Csak intravénás placebo.
A teplizumab-csoportban a betegek teljes gyógyszerexpozíciója hasonló volt az ajánlott teljes teplizumab-dózissal elért teljes gyógyszerexpozícióhoz (lásd 4.2 pont). Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a randomizálástól a 3. stádiumú T1D diagnózisig eltelt idő volt.
Kiindulási betegjellemzők
Ebben a vizsgálatban a betegek 45% volt nő, a medián életkor pedig 14 év volt (72% volt <18 éves). A betegek jellemzőit a 2. táblázat mutatja.
-
táblázat. A 2. T1D stádiumú felnőttek és 8 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kiindulási jellemzői (TN-10 vizsgálat)1
Teplizumab N=44 PlaceboN=32 Korcsoport ≥18 év 34% 19% <18 év 66% 81% Gyermekekre és serdülőkre vonatkozókorcsoport kvartilisek 8 – <11 év 21% 25% 11 – <14 év 27% 31% 14 – <18 év 18% 25% Glükóz, mg/dl2 medián (min; max) 165 (115; 207) 154 (103; 200) 30 perces OGTT, medián (min; max) 161 (99; 237) 165 (121; 223) 60 perces OGTT, medián (min; max) 186 (97; 244) 173 (77; 233) 90 perces OGTT, medián (min; max) 175 (98; 242) 159 (82; 244) 120 perces OGTT, medián (min; max) 152 (87; 240) 144 (81; 217) HbA1c, % medián (min; max) 5,2 (4,6; 6,1) 5,3 (4,3; 5,6) HLA-DR3/DR4 DR3 és DR4 25% 22% Csak DR3 23% 25% Csak DR4 36% 44% Sem DR3, sem DR4 11% 9% Nincs elemezve 5% 0 Pozitív autoantitest-típusok GAD65 91% 88% IAA 43% 34% IA-2A 59% 75% ICA 66% 88% ZnT8 73% 75% Pozitív autoantitest-típusok száma (N) 1 2% 0 2 27% 22% Teplizumab N=44 PlaceboN=32 3 25% 16% 4 27% 44% 5 18% 19% 1 Beválasztás szerinti (intent to treat, ITT) populáció
2 A glükózadatok az orális glükóztolerancia teszt idő-koncentráció görbe (AUC) alatti
területe.
Rövidítések: HbA1c=hemoglobin A1c, SD=szórás, HLA=humán leukocita antigén, GAD65=glutaminsav-dekarboxiláz 65 (GAD) autoantitest, IAA=inzulin elleni antitest, IA-2A=inzulinóma antigén 2A elleni antitest, ZnT8=cink-transzporter 8 elleni antitest, ICA=szigetsejt elleni antitest.
Hatásossági eredmények
A TN-10 vizsgálatban a 3. stádiumú T1D-t a teplizumabbal kezelt betegek közül 20-nál (45%), és a placebóval kezelt betegek közül 23-nál (72%) diagnosztizálták. A randomizáláskor az életkor és az orális glükóztolerancia teszt eredmények szerint rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell azt mutatta, hogy a randomizálástól a 3. stádiumú T1D diagnózisig eltelt medián idő 50 hónap volt a teplizumab-csoportban és 25 hónap a placebocsoportban, 25 hónapos különbség mellett. 51 hónapos medián utánkövetési idő mellett a teplizumab-terápia statisztikailag szignifikáns mértékben késleltette a
-
stádiumú T1D jelentkezését, a relatív hazárd 0,41 (95%-os CI: 0,22–0,78; p=0,0066) (1. ábra).
A TN-10 vizsgálatot nem annak értékelésére tervezték, hogy a demográfiai jellemzők vagy a kiindulási betegségjellemzők alapján van-e különbség a hatásosságban az alcsoportok között.
-
ábra: A 3. stádiumú T1D diagnózisáig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje 2. stádiumú, T1D-ben szenvedő felnőtteknél és 8 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél kezelési csoportonként (TN-10 vizsgálat)1
1 ITT populáció Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a teplizumab hatóanyagot tartalmazó Teizeild vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 3. stádiumú 1-es típusú diabetes mellitus indikációban, az EMEA-000524-PIP02-24-es számú gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan – PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A teplizumab várhatóan nem éri el a dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációt a 14 napos kezelési ciklus során.
Felszívódás
Mivel a teplizumabot intravénásan kell beadni, a felszívódásról nem állnak rendelkezésre adatok.
Eloszlás
Mivel a teplizumab monoklonális antitest, plazmafehérjéhez való kötődésre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.
Biotranszformáció
A teplizumab várhatóan kis peptidekké metabolizálódik katabolikus úton. Elimináció
A teplizumab látszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 3 nap. Különleges betegcsoportok
Életkor
Az életkor (8–35 év) alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a teplizumab farmakokinetikájában.
Nem
A nem alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a teplizumab farmakokinetikájában.
Rassz
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rasszok (fehér, ázsiai) között a teplizumab farmakokinetikájában.
Testtömeg
A testfelület (BSA) alapú adagolás normalizálja a teplizumab-expozíciót a különböző testtömegek között.
Vesekárosodás
Nem végeztek speifikus vizsgálatokat a teplizumab farmakokinetikájának értékelésére vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a teplizumab farmakokinetikájának értékelésére májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A teplizumab farmakokinetikáját 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták.
Gyógyszerészeti jellemzők - TEIZEILD 1 MG/ML
dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-dihidrogén-foszfát poliszorbát 80 (E 433) nátrium-klorid
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Teizeild nem adható be egyidejűleg, azonos intravénás infúziós szerelékben más gyógyszerekkel együtt.
Nem kompatibilis anyagok
-
Etilén-propilén kopolimer (EPC) és polipropilén (PP) intravénás infúziós zsákok
-
Fényvédett infúziós szerelékek
-
<68 mikrogramm Teizeild-dózis esetén: polietilén (PE) és poliolefin (PO) keverék
-
<240 mikrogramm Teizeild-dózis esetén: etilén-vinil-acetát (EVA) zsákok
-
Injekciós üveg vagy üveg fecskendő a végső hígítás előkészítéséhez és az infúzióhoz.
Ezt a gyógyszert a 4.2 és 6.6 pontban leírtak szerint kell elkészíteni és beadni.
Felbontatlan injekciós üveg
3 év
Hígítás után
Intravénás infúziós zsákok
Az elkészített oldat kémiai, fizikai, és mikrobiális stabilitását szobahőmérsékleten (15 °–25 °C)
6 órán keresztül igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal,
akkor a használat előtti tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége. Szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C) legfeljebb 6 órán át tárolható.
Fecskendőalapú infúziók
Az elkészített oldat kémiai, fizikai, és mikrobiális stabilitását hűtve (2 °C–8 °C) 12 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C) legfeljebb 6 órán keresztül igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a használat előtti tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége. Hűtőszekrényben
(2 °C–8 °C) legfeljebb 12 órán át, majd szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C) legfeljebb 6 órán át tárolható.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C között) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Függőleges helyzetben tárolandó.
A készítmény hígítás utáni tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.
A Teizeild csomagolási egységei:
2 mg teplizumabot tartalmazó 2 ml koncentrátum, butilgumi dugóval és alumínium zárral, és kék polipropilén lepattintható kupakkal lezárt 2 ml-es, I-es típusú boroszilikát üvegből készült injekciós üvegben. 1, 10 vagy 14 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
0,5 mg teplizumabot tartalmazó 0,5 ml koncentrátum, butilgumi dugóval és alumínium zárral, és narancssárga polipropilén lepattintható kupakkal lezárt 2 ml-es, I-es típusú boroszilikát üvegből készült injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az intravénás beadás előkészítése
-
A Teizeild-et alkalmazás előtt hígítani kell. A hígítást két lépésben kell elvégezni.
-
Hígítás előkészítéskor ellenőrizni kell az injekciós üveg(ek)et (az oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie). Ha részecskéket vagy elszíneződést lát, ne használja fel az oldatot.
-
Az előkészítést aszeptikus körülmények között kell végezni. Minden injekciós üveg csak egyszeri beadásra szolgál.
-
Hígítás után azonnal el kell kezdeni beadni az infúziót. Ha nem adják be azonnal, akkor a hígított oldatos infúziót tárolni kell (lásd 6.3 pont).
Dózisszámítás:
-
A kezelés előtt számítsa ki a beteg testfelületét (BSA) (pl. a Mosteller-képlettel).
-
A beteg testfelületéből (BSA) számítsa ki a dózist a kezelési nap alapján (lásd 4.2 pont).
Dózis (x μg)= napi dózis
x μg
≥ m2 ≥
× BSA (m2)
-
Határozza meg a szükséges injekciós üveg(ek) számát a beteg testfelülete (BSA) és a kiszámított dózis alapján.
-
lépés: Kezdeti hígítás (1:10)
-
A hígítás előtt ellenőrizze az injekciós üveg címkéjét.
2 mg/2 ml-es injekciós üveg esetén
-
Készítsen 18 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót a következőben:
-
Steril injekciós üvegben vagy
-
≤50 ml-es steril polivinil-klorid (PVC) di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) infúziós zsákban vagy
-
Steril fecskendőben (polipropilén (PP), polikarbonát (PC) vagy üveg)
0,5 mg/0,5 ml-es injekciós üveg esetén
-
-
Készítsen 4,5 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót a következőben:
-
Steril injekciós üvegben vagy
-
≤25 ml-es steril PVC DEHP infúziós zsákban vagy
-
Steril fecskendőben (PP, PC vagy üveg)
-
-
Vegye le a kupakot az injekciós üvegről – ez az előkészítés kezdési ideje (lásd 6.3 pont).
A testfelület (BSA) alapú adagolási rend alapján 1-nél több Teizeild injekciós üvegre lehet szükség.
Ebben az esetben, annak érdekében, hogy minden nap biztosan a teljes adagot tartalmazza egy (1) db infúziós zsák vagy fecskendő:
-
Készítse elő a kezdő hígított oldatot mindegyik injekciós üveg esetében.
-
A kiszámított dózis teljes térfogatát fecskendezze be egyetlen infúziós zsákba, vagy szívja fel egyetlen fecskendőbe.
2 mg/2 ml-es injekciós üveg esetén
-
-
Szívjon fel 2 ml Teizeild-et az injekciós üvegből, és lassan adja hozzá a 18 ml 9mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz. Az injekciós üveg lassú forgatásával, vagy az infúziós zsák vagy a fecskendő megbillentésével óvatosan keverje össze az oldatot. A kapott 20 ml hígított oldat 100 mikrogramm (μg)/ml teplizumabot tartalmaz.
0,5 mg/0,5 ml-es injekciós üveg esetén
-
Szívjon fel 0,5 ml Teizeild-et az injekciós üvegből, és lassan adja hozzá a 4,5 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz. Az injekciós üveg lassú forgatásával, vagy az infúziós zsák vagy a fecskendő megbillentésével óvatosan keverje össze az oldatot. A kapott 5 ml hígított oldat 100 mikrogramm (μg)/ml teplizumabot tartalmaz.
Mindkét kiszerelés esetén:
-
Számítsa ki (az 1. lépésben előkészített) 100 μg/ml Teizeild oldat mennyiségét, amit a 2. lépésben tovább kell majd hígítani.
-
Kezdeti hígítási térfogat, 1: 10 (ml) =
-
lépés: Végső hígítás
Dózis (x μg) 100
Az intravénás oldat beadás előtti végső hígításra két módszer is rendelkezésre áll: infúziós zsákban vagy infúziós fecskendőpumpában történő hígítás. A kiválasztott módszertől függően válassza ki a megfelelő számítási módot.
-
1. módszer: Infúziós zsák intravénás beadáshoz:
-
Megfelelő méretű fecskendővel szívja fel az aznapi számított dózishoz szükséges hígított oldat térfogatát a 100 μg/ml-es oldatból (lásd 1. lépés: Kezdeti hígítás [1:10]).
-
A fecskendő tartalmát lassan fecskendezze be egy, 25 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó PVC DEHP infúziós zsákba. Az infúziós zsák óvatosan ringató mozgatásával/billentésével kell elérni, hogy az oldat egyenletesen elkeverjen. Ne rázza fel az infúziós zsákot.
-
Az infúzió beadásának időtartama minimum 30 perc. A beteg toleranciájához mérten, a
beadási sebességet csökkenteni is lehet.
-
-
2. módszer: Fecskendő (PP vagy PC), fecskendőpumpával beadandó intravénás infúzióhoz
[15 μg/ml és 60 μg/ml közötti koncentrációtartomány, 60 ml-es maximális infúziós térfogattal]:
-
Számítsa ki a kiszámított dózishoz beadható maximális térfogatot (a kezelési nap, a dózis és a beteg testfelülete [BSA] alapján), legalább 15 μg/ml infúziós koncentráció alkalmazásával.
Infúziós térfogat (ml) =
dózis (x μg)
az infúzió minimális koncentrációja 15 μg/ml
-
Számítsa ki a fecskendőbe felszívandó sóoldat mennyiségét:
-
Ha az alkalmazandó maximális térfogat ≤60 ml:
TérfogatSóoldat(ml) = TérfogatInfúzió(ml) - Térfogatkezdetihígítás, 1:10 (ml)
-
Ha a beadandó maximális térfogat több mint 60 ml, akkor a maximális infúziós térfogat legfeljebb 60 ml lehet.
TérfogatSóoldat(ml) = 60 ml - Térfogatkezdeti hígítás, 1:10 (ml)
-
-
Mérje ki a megfelelő mennyiségű sóoldatot, és szívja fel az infúziós fecskendőbe.
-
Megfelelő méretű fecskendővel szívja fel a fent kiszámított hígított Teizeild oldat térfogatát (lásd a kezdeti hígítás térfogatát, 1:10), és adja hozzá az infúziós fecskendőhöz.
-
Az infúziós fecskendő óvatos, ringató mozgatásával/billentésével kell elérni, hogy az oldat egyenletesen elkeveredjen. Ne rázza a fecskendőt.
-
Csatlakoztassa az infúziós fecskendőt egy fecskendőpumpához. A fecskendőpumpának akár 1 ml/óra sebességet is el kell bírnia.
-
Adja be az infúziót fecskendőpumpával – ne nyomja meg kézzel a fecskendőt. Számítsa ki az infúzió sebességét (annak érdekében, hogy a beadási idő legalább 30 perc legyen). A maximális infúziós sebesség legfeljebb 2 ml/perc lehet (maximum 120 ml/óra). A tényleges sebesség az infúzió térfogatától függően változik, az alábbiak szerint.
Infúziós sebesség (ml/perc) = TérfogatInfúzió (ml)
30 perc
-
Az infúzió beadásának időtartama minimum 30 perc. A beteg toleranciájához mérten, a beadási sebességet csökkenteni is lehet.
-
-
Megsemmisítés
PVC DEHP infúziós zsákban, fecskendőben vagy steril injekciós üvegben megmaradt hígított Teizeild oldatot ki kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
-