ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Az Alyftrek-et kizárólag a CF kezelésében jártas egészségügyi szakemberek rendelhetik. Ha a CF-ban szenvedő személy genotípusa nem ismert, akkor pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni legalább egy, klinikai és/vagy in vitro adatok (genotipizálási vizsgálat) alapján a gyógyszeres kezelésre reagáló CFTR mutáció jelenlétének igazolására (lásd 5.1 pont).
Az Alyftrek kizárólag azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknél CF-t diagnosztizáltak. A CF diagnózisát a diagnosztikai irányelvek és a klinikai kép alapján kell felállítani.
Kevés olyan CF-os beteg van, aki olyan, a 4. táblázatban nem szereplő mutációkat hordoz, amelyek reagálhatnak a kezelésre. Ezeknél a betegeknél, megfontolható a kezelés, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés szoros orvosi felügyelet alatt történik. Ez a két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) hordozó CF-os betegekre nem vonatkozik, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).
Adagolás
A transzaminázok [GPT (ALAT) és GOT (ASAT)] és az összbilirubin szintjeinek monitorozása minden betegnél javasolt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzaminázszint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás (lásd 4.4 pont).
Felnőtteknél, legalább 6 éves gyermekeknél és serdülőknél az 1. táblázatban foglaltak szerint kell meghatározni a dózist.
| 1. táblázat: Ajánlott adagolás legalább 6 éves, CF-ban szenvedő betegek számára | ||
| Életkor | Testtömeg | Napi dózis (naponta egyszer) |
| ≥ 6 év | < 40 kg | Három darab 50 mg deutivakaftort, 20 mg tezakaftort és 4 mgvanzakaftort tartalmazó filmtabletta |
| ≥ 40 kg | Két darab 125 mg deutivakaftort, 50 mg tezakaftort és 10 mg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta | |
Minden dózist teljes egészében zsírtartalmú étellel kell bevenni, naponta egyszer, minden nap körülbelül ugyanabban az időben (lásd Az alkalmazás módja).
Kihagyott dózis
Ha a kihagyott dózis óta legfeljebb 6 óra telt el, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni, és a következő napon folytatni kell az eredeti adagolási rend szerinti kezelést.
Ha a kihagyott dózis óta több mint 6 óra telt el, a kihagyott dózist nem szabad bevenni, és a következő napon folytatni kell az eredeti adagolási rend szerinti kezelést.
CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása
Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (például flukonazol, eritromicin, verapamil) vagy erős CYP3A-inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin vagy klaritromicin) történő együttes alkalmazás esetén a 2. táblázatban foglaltak szerint kell csökkenteni a dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).
| 2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó adagolási ajánlások | |||
| Életkor | Testtömeg | Közepesen erős CYP3A-inhibitorok | Erős CYP3A-inhibitorok |
| ≥ 6 év | < 40 kg | Két darab 50 mg deutivakaftort, 20 mg tezakaftort és 4 mgvanzakaftort tartalmazó filmtabletta másnaponta | Két darab 50 mg deutivakaftort, 20 mg tezakaftort és 4 mgvanzakaftort tartalmazó filmtabletta hetente egyszer |
| 2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó adagolási ajánlások | |||
| Életkor | Testtömeg | Közepesen erős CYP3A-inhibitorok | Erős CYP3A-inhibitorok |
| ≥ 40 kg | Egy darab 125 mg deutivakaftort, 50 mg tezakaftort és 10 mg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta másnaponta | Egy darab 125 mg deutivakaftort, 50 mg tezakaftort és 10 mg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta hetente egyszer | |
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A stádium)
Dózismódosítás nem szükséges. A májfunkciós értékeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Közepesen súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium)
Alkalmazása nem javasolt. A deutivakaftor/ tezakaftor/vanzakaftor (D-IVA/TEZ/VNZ) alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha az orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előny meghaladja a kockázatot. Alkalmazása esetén nincs javaslat a dózismódosításra. A májfunkciós értékeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium)
Nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő CF-os betegeknél nincs javaslat a dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok. A D-IVA/TEZ/VNZ 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, mivel a tezakaftorral fiatal patkányokon végzett vizsgálatok során biztonságossági aggályok merültek fel (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A CF-ban szenvedő betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettát lenyelés előtt nem szabad szétrágni, összezúzni vagy eltörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák.
A tablettákat zsírtartalmú étel fogyasztása közben kell bevenni. Ilyen ételek például a vajjal vagy különböző olajokkal készült ételek, vagy a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek (lásd 5.2 pont).
Grépfrútot tartalmazó ételek illetve italok fogyasztása a kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás
Transzplantációhoz vezető májelégtelenség eseteit jelentették a kezelés első 6 hónapjában olyan előrehaladott májbetegségben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél, akik elexakaftort, tezakaftort és ivakaftort tartalmazó gyógyszert szedtek, amely egy, az Alyftrek-ben található hatóanyagot (tezakaftor) és egy, a készítményben lévőhöz hasonló (ivakaftor) hatóanyagot tartalmaz. CF-ban szenvedő betegeknél gyakori a transzaminázszintek megemelkedése, amit néhány
D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt CF-ban szenvedő betegnél is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) és IVA kombinációval kezelt betegeknél a transzaminázszintek emelkedése néhányszor az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével járt együtt. Minden CF-ban szenvedő betegnél javasolt a transzaminázok [GPT (ALAT) és GOT (ASAT)] és az összbilirubin meghatározása a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a CF-ban szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzaminázszint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás.
Ha a betegnél májkárosodásra utaló klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek (például sárgaság és/vagy sötét vizelet, megmagyarázhatatlan hányinger vagy hányás, jobb felső negyedre lokalizálódó hasi fájdalom vagy anorexia), akkor a kezelést meg kell szakítani, és azonnal meg kell határozni a szérum transzamináz és az összbilirubin szintjét. A normálérték felső határának (ULN) 5-szörösénél magasabb GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) érték esetén, valamint az ULN 2-szeresénél magasabb bilirubinszint és az ULN 3-szorosánál magasabb GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) érték esetén a kezelést meg kell szakítani. A kóros értékek rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett értékek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akik a kezelés megszakítása után újrakezdik a kezelést, szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Előrehaladott májbetegségben (pl. cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő CF-os betegeknél a
D-IVA/TEZ/VNZ-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
Betegek, akik mellékhatások miatt hagyták abba vagy szakították meg a tezakaftor- vagy ivakaftor-tartalmú gyógyszer szedését
A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazásának biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik korábban mellékhatások miatt hagytak abba vagy szakítottak meg tezakaftort vagy ivakaftort tartalmazó gyógyszerrel végzett kezelést. A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazása előtt az előnyöket és kockázatokat ezeknél a betegeknél mérlegelni kell. Ha a D-IVA/TEZ/VNZ-t ezeknél a betegeknél alkalmazzák, akkor a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, ahogy az klinikailag indokolt.
Májkárosodás
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban és CF-ban szenvedő betegeknél a D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózis módosítására nincs szükség.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
Depresszió és egyéb pszichiátriai zavarok
A D-IVA/TEZ/VNZ-kombinációval kezelt betegeknél depresszió és szorongás előfordulásáról számoltak be.
Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették kezelés felfüggesztése után. A betegeket (és a gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a beteg állapotát a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok, az insomnia, a szorongás vagy a szokatlan viselkedésbeli változások észlelése érdekében, és értesíteniük kell kezelőorvost, ha ezek a tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben és CF-ban szenvedő betegek esetében D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Modulátorterápiára várhatóan nem reagáló mutációk
Azok a betegek, akiknek a genotípusa két olyan CFTR mutációt tartalmaz, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutációt), várhatóan nem reagálnak a kezelésre.
A D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést a TEZ/IVA- vagy az IVA-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok
Az F508del variánsokat nem hordozó betegek körében nem végeztek a D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést a TEZ/IVA-kezeléssel vagy az IVA-kezeléssel közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatot.
Szervtranszplantáción átesett betegek
A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazását szervátültetésen átesett CF-os betegeknél nem vizsgálták. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. Amennyiben ilyen betegeknél alkalmazzák, a gyakran alkalmazott immunszuppresszánsokkal kialakuló kölcsönhatásokat illetően lásd a 4.5 pontot.
Bőrkiütések
A bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásában nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő, CF-ban szenvedő betegeknél, akiknél bőrkiütés jelentkezik, meg kell fontolni a D-IVA/TEZ/VNZ és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütés megszűnését követően megfontolandó, hogy a
D-IVA/TEZ/VNZ-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók alkalmazásának újrakezdése is megfontolható (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Idősek
A D-IVA/TEZ/VNZ kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb, CF-ban szenvedő beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, különbözik-e a terápiás válasz ezeknél a betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. A dózisajánlások a farmakokinetikai profilon és az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott tezakaftorral/ivakaftorral (TEZ/IVA) valamint az ivakaftor-monoterápiával (IVA) végzett vizsgálatokból származó ismereteken alapulnak (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
CYP3A-induktorok
Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazáskor várhatóan csökken a
vanzakaftor- (VNZ), tezakaftor- (TEZ) és deutivakaftor- (D-IVA) expozíció, ezáltal csökkenthet a D-IVA/TEZ/VNZ hatásossága; ezért közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
CYP3A-inhibitorok
Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megnő a VNZ, TEZ és D-IVA expozíciója. Ezért erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Szürkehályog
A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomály eseteiről számoltak be 18 évesnél fiatalabb, ivakaftort (IVA) tartalmazó kezelést kapó, CF-ban szenvedő betegeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása, sugárexpozíció), az
IVA-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Mivel a D-IVA az IVA deuterált izotopológja, a D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést megkezdő, CF-ban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A D-IVA/TEZ/VNZ farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek
CYP3A-induktorok
A VNZ, a TEZ és a D-IVA a CYP3A szubsztrátjai. A VNZ és a D-IVA a CYP3A érzékeny szubsztrátjai. A CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás csökkent expozíciókat okozhat, ezáltal mérsékelheti a D-IVA/TEZ/VNZ hatásosságát. Közepesen erős vagy erős
CYP3A-induktorokkal történő együttadás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorok például:
-
rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) és efavirenz.
CYP3A-inhibitorok
Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazollal történő együttes alkalmazás 10,5-szeresére növelte a VNZ, 4,0-4,5-szeresére a TEZ és 11,1-szeresére a D-IVA AUC-értékét. Erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor csökkenteni kell a D-IVA/TEZ/VNZ dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Erős CYP3A-inhibitorok például:
-
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol;
-
telitromicin és klaritromicin.
Szimulációk arra utalnak, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás 2,4-3,9-szeresére növelheti a VNZ, 2,1-szeresére a TEZ és 2,9-4,8-szeresére a D-IVA AUC-értékét. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén csökkenteni kell a
D-IVA/TEZ/VNZ dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Közepesen erős CYP3A-inhibitorok például:
-
flukonazol;
-
eritromicin;
-
verapamil.
A D-IVA/TEZ/VNZ és az egy vagy több, CYP3A-t közepes mértékben gátló összetevőt tartalmazó grépfrútlé egyidejű fogyasztása növelheti a VNZ-, TEZ- és D-IVA-expozíciót. Grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok fogyasztása a kezelés alatt kerülendő (lásd 4.2 pont).
Ciprofloxacin
A D-IVA/TEZ/VNZ ciprofloxacinnal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A ciprofloxacinnak azonban nem volt klinikailag jelentős hatása a TEZ vagy IVA expozíciójára, és sem várható hogy klinikailag jelentős hatása legyen a VNZ vagy a D-IVA expozíciójára. Ezért a
D-IVA/TEZ/VNZ ciprofloxacinnal történő egyidejű alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. A VNZ, TEZ és D-IVA által befolyásolt gyógyszerek
CYP2C9-szubsztrátok
A D-IVA gátolhatja a CYP2C9-et; ezért a D-IVA/TEZ/VNZ warfarinnal történő egyidejű alkalmazása alatt az INR (nemzetközi normalizált arány, international normalized ratio) monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek a
D-IVA/TEZ/VNZ növelheti az expozícióját, ezért ezek a gyógyszerek elővigyázatossággal alkalmazandók.
A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége
A D-IVA/TEZ/VNZ kombinációt P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátokkal történő együttes alkalmazás szempontjából nem értékelték. A tezakaftor/ivakaftor (TEZ/IVA) digoxinnal, egy érzékeny P-gp szubsztráttal történő együttadása azonban 1,3-szorosára növelte a digoxin AUC-értékét. A
D-IVA/TEZ/VNZ növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság és a beteg állapotának megfelelő monitorozása szükséges.
In vitro adatok alapján a VNZ, a TEZ és a D-IVA alacsony potenciállal gátolja az OATP1B1 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban. A D-IVA hasonló potenciállal gátolja az OATP1B1 aktivitását, mint az IVA in vitro. A TEZ/IVA és egy OATP1B1-szubsztrát, a pitavasztatin együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a pitavasztatin expozícióját.
Emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) szubsztrátok
A VNZ és a D-IVA a BCRP inhibitorai in vitro. A D-IVA/TEZ/VNZ BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezen szubsztrátok expozícióját, azonban ezt klinikailag nem vizsgálták. BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság és megfelelő monitorozás szükséges.
Hormonális fogamzásgátlók
A D-IVA/TEZ/VNZ orális fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A TEZ-t IVA-ral kombinálva, illetve az önmagában alkalmazott IVA-t etinilösztradiollal/noretindronnal vizsgálták, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatást. A VNZ, TEZ és D-IVA in vitro alacsony potenciállal indukálja, illetve gátolja a CYP3A aktivitását. A D-IVA/TEZ/VNZ várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A D-IVA/TEZ/VNZ terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Alyftrek alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt.
Szoptatás
A rendelkezésre álló korlátozott adatok szerint a TEZ kiválasztódik az anyatejbe és kimutatták a kezelt anyák anyatejjel táplált újszülöttjeinek/csecsemőinek plazmájában. A VNZ kiválasztódik a szoptató nőstény patkányok tejébe. A D-IVA hatását nem értékelték, azonban korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az IVA kiválasztódik az anyatejbe és kimutatták a kezelt anyák anyatejjel táplált újszülöttjeinek/csecsemőinek plazmájában.
Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Alyftrek alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A VNZ, a TEZ és a D-IVA termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A D-IVA termékenységre gyakorolt hatásait patkányoknál nem értékelték; azonban az IVA hatással volt a nőstény és hím patkányok termékenységére. A VNZ és a TEZ a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reprodukciós teljesítménymutatóit nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).
A D-IVA/TEZ/VNZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelésben, valamint
IVA-monoterápiában részesülő, CF-ban szenvedő betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem enyhülnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az Alyftrek-kel kezelt, legalább 12 éves, CF-ban szenvedő betegeknél a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a fejfájás (15,8%) és a hasmenés (12,1%). A klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti abbahagyásának gyakorisága 3,8% volt. A kezelés abbahagyásához vezető
leggyakoribb mellékhatások a glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése (1,5%) és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (1,3%) voltak.
Az Alyftrek leggyakoribb súlyos mellékhatásai a GPT-szint emelkedése (0,4%) és a GOT-szint emelkedése (0,4%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat a D-IVA/TEZ/VNZ, az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA és az IVA-monoterápia mellett megfigyelt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| 3. táblázat: Mellékhatások preferált kifejezései, incidencia és gyakoriság szerint | ||
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | felső légúti fertőzés | nagyon gyakori |
| nasopharyngitis | nagyon gyakori | |
| influenza* | nagyon gyakori | |
| rhinitis | gyakori | |
| Pszichiátriai kórképek | depresszió | gyakori |
| szorongás* | gyakori | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás* | nagyon gyakori |
| szédülés | nagyon gyakori | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | fülfájás | gyakori |
| diszkomfortérzés a fülben | gyakori | |
| tinnitus | gyakori | |
| dobhártya hyperaemia | gyakori | |
| vestibularis rendellenesség | gyakori | |
| pangó váladék a fülben | nem gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | oropharyngealis fájdalom | nagyon gyakori |
| orrdugulás | nagyon gyakori | |
| váladékpangás a sinusokban | gyakori | |
| pharyngealis erythema | gyakori | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasi fájdalom | nagyon gyakori |
| hasmenés* | nagyon gyakori | |
| nausea | gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett transzamináz-szintek | nagyon gyakori |
| glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése* | gyakori | |
| glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése* | gyakori | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés* | gyakori |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | csomó az emlőben | gyakori |
| emlőgyulladás | nem gyakori | |
| gynaecomastia | nem gyakori | |
| mamilla rendellenesség | nem gyakori | |
| mamilla fájdalom | nem gyakori | |
| 3. táblázat: Mellékhatások preferált kifejezései, incidencia és gyakoriság szerint | ||
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások | Gyakoriság |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | baktériumok jelenléte a köpetben | nagyon gyakori |
| emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben* | gyakori | |
*A deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Emelkedett transzamináz-szintek
A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága 2,5%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága pedig 6,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ mellett. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások előfordulási gyakorisága 9,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ esetében. A D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt résztvevők 1,5%-a hagyta abba a kezelést a megemelkedett transzamináz-szint miatt.
A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában a 6 és 12 év közötti, CF-ben szenvedő betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 0%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága pedig 3,8% volt.
Bőrkiütések
A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 11,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ-karon. A bőrkiütések általában
enyhe-közepes súlyosságúak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 9,4% volt a férfiaknál, és 13,0% a nőknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint
A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó maximális kreatinin-foszfokináz-szint előfordulási gyakorisága 7,9% volt a D-IVA/TEZ/VNZ esetében. A D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt résztvevők 0,2%-a hagyta abba a kezelést a kreatin-foszfokináz-szint megemelkedése miatt.
Gyermekek és serdülők
A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságára vonatkozó adatokat a 121-105. vizsgálat B1 kohorszában 78, 6 és <12 év közötti, CF-ban szenvedő betegnél értékelték. A 121-102. és a 121-103. vizsgálatokban a
D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságára vonatkozó adatokat 67, 12 és <18 év közötti, CF-ban szenvedő betegnél értékelték. A gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően megegyezik.
Emelkedett transzamináz-szintek
A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában a 6 és <12 év közötti, CF-ben szenvedő betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága 0,0%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága pedig 3,8% volt. Az Alyftrek-kel kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubin-szint emelkedéssel együtt járó, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzamináz-szint emelkedés vagy a kezelés transzaminázszint-emelkedés miatti megszakítása (lásd 4.4 pont).
Bőrkiütés
A 6 és <12 év közötti betegek körében végzett 121-105. vizsgálat során 4 betegnél (5,1%) fordult elő legalább 1 kiütéses esemény. A kiütéses események enyhék voltak. Ezek a kiütések nem vezettek a kezelés megszakításához vagy felfüggesztéséhez.
Lencsehomály
A 6 és <12 év közötti betegek körében végzett 121-105. vizsgálat során 1 (1,3%) CF-ban szenvedő betegnél észleltek lencsehomályt.
Egyéb különleges betegcsoportok
A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságossági profilja általában hasonló volt a betegek minden alcsoportjában, beleértve az életkor, a nem, a várt érték százalékában kifejezett, kiindulási, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat FEV1 (ppFEV1) és a földrajzi régiók szerinti elemzést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX33 Hatásmechanizmus
A VNZ és a TEZ CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek, és additív hatással elősegítik a CFTR bizonyos mutáns formáinak (például F508del-CFTR) sejtben belüli feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. A
D-IVA fokozza a sejtfelszíni CFTR-fehérje csatornanyitási (vagy kapuzási) valószínűségét.
A VNZ, a TEZ és a D-IVA együttes hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami kimutatható mind a CFTR által mediált kloridtranszport in vitro vizsgálatával, mind a verejték kloridszintjének (sweat chloride – SwCl) mérése alapján CF-ban szenvedő személyeknél.
CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (Fischer Rat Thyroid – FRT) sejtekben
A mutáns CFTR-fehérje D-IVA/TEZ/VNZ-re adott, kloridtranszportban észlelhető válaszát Ussing-kamrás elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. A D-IVA/TEZ/VNZ fokozta a kloridtranszportot a szelektív CFTR mutációkat expresszáló FRT sejtekben.
A CFTR kloridtranszportra adott in vitro válaszküszöbét a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésében határozták meg, mivel ez előre jelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR-mediált kloridtranszportban a kiindulási értékhez képest in vitro bekövetkezett nettó változás mértéke nem arányos a klinikai válasz mértékével.
CF-ban egy D-IVA/TEZ/VNZ-kezelésre reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT sejteken végzett in vitro vizsgálatokból származó adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez.
A 4. táblázat az Alyftrek-kezelés javallatának megfelelő CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározott tényezőként a gyógyszer felírásához.
| 4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosítottCFTR-mutációk | ||||
| 1140-1151dup | E116K# | H939R;H949L‡ | N396Y | S1159F⁎ |
| 1461insGAT | E116Q | H949L | N418S | S1159P# |
| 1507_1515del9 | E1221V | H954P | N847S | S1188L |
| 1650C/G | E1228K | I1023R | N900K | S1188P |
| 2055del9 | E1401G | I105N | P1013H | S1251N⁎ |
| 2183A→G | E1409K | I1051V | P1013L | S1255P |
| 2789+5G→A† | E1433K | I1139V# | P1021L | S13F |
| 2851A/G | E193K# | I119M | P1021T | S13P |
| 293A→G | E217G | I119V | P1050A | S1362N |
| 3007del6 | E257G | I1203V | P111A | S158G |
| 3131del15 | E264V | I1230T | P111L | S158N |
| 3132T→G | E279D | I1234L | P1372T | S158R |
| 3141del9 | E282D | I1234Vdel6aa | P140S | S158T |
| 3143del9 | E292K | I125T | P205S# | S182R |
| 314del9 | E384K | I1269N# | P355L | S18I |
| 3195del6 | E403D# | I1366N# | P41R | S18N |
| 3199del6 | E474K | I1366T | P439S | S308P |
| 3272-26A→G† | E479D | I1398S | P477S | S341P |
| 3331del6 | E527G | I148L | P499A | S364P |
| 3410T→C | E528A | I148N | P499S | S42F |
| 3523A→G | E56K# | I148T;H609R‡ | P574H | S434P |
| 3601A→C | E588K | I175V# | P5L# | S485C |
| 3761T→G | E588V# | I203M | P67L# | S492F |
| 3791C/T | E60K# | I331N | P731L | S50P |
| 3849+10kbC→T† | E725K | I336K⁎ | P750L | S519G |
| 3850G→A | E822K# | I336L | P798S | S531P |
| 3978G→C | E826K | I444S | P988R | S549I |
| 4193T→G | E831X† | I444T | P99L | S549N⁎ |
| 546insCTA# | E92K# | I497S | P99R | S549R⁎ |
| 548insTAC | F1016S# | I502N | Q1012P | S557F |
| 711+3A→G† | F1052V# | I502T⁎ | Q1100P | S589I |
| A1006E# | F1074L# | I506L | Q1209P | S589N# |
| A1018E | F1078S | I506T | Q1238R | S624R |
| A1025D | F1099L# | I506V | Q1291H | S686Y |
| A1067P | F1107L | I506V;D1168G‡ | Q1291R# | S737F# |
| A1067T# | F1286S | I521S | Q1309H | S821G |
| A1067V | F191V# | I530N | Q1313K | S898R |
| A107G | F200I | I539T | Q1352H | S912L# |
| A1081V A1087P | F311del# F311L# | I556V I586V | Q151K Q179K | S912L;G1244V‡ |
| A1136T | F312del | I601F# | Q2X | S912T |
| 4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosítottCFTR-mutációk | ||||
| A120T# A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D# A234V A238V A300D A309D A349V# A357T A455E⁎ A455V A457P A457T A462P A46D A46V A534E A554E# A559T A559V A561E A566D A613T A62P A72D A872E A959V A9V C128R C1355Fc.1367_1369dupTTG C225RC225Y C491R C590Y C76W C866W C866YCFTRdup22,23 CFTRdup1-3 D110E# D110H# D110ND112N D1152A D1152H⁎D1154G | F433L F508C;S1251N‡#F508del⁎ F508del;R1438W‡ F575Y#F587I F587L F693L(TTG) F834LF87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E⁎ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298V G1349D# G149RG149R;G576A;R6 68C‡G178E# G178R# G194R# G194V# G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E# G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463DG463V | I601T I616T I618N I618T# I86M I980K# I982M I991M K1060T# K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L102RL102R;F1016S‡ L1040F L1065P L1065R L1077P⁎ L1227S L1260P L1324P# L1335F L1335P# L1339FL137P L137R L1388P L145H L145V L1480P# L159S L15P#L15P;L1253F‡ L165SL167R L183I L206W⁎ L210P L227P L293P L327P L32P L333FL333H | Q237E# Q237H# Q237P Q30PQ359K/T360K‡ Q359R#Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R# R1048G R1066C R1066G R1066H⁎ R1066L R1066M R1066P R1070P R1070Q# R1070W# R1097H R1128G R1162Q R117CR117C;G576A;R668C‡ R117G#R117H R117L# R117L;L997F‡ R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1422W R1438W R1453W R170CR248K R248T R258G# R297Q R31L# R334L# R334Q# R334W§ R347H# R347L#R347P⁎ | S912W S945L⁎ S955P S977F# S977F;R1438W‡ T1036I T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡ T388MT465I T465N T501A T582I T582S T604I T896I T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E# V11I V1240G# V1293G# V1293I V1318A V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520F V520IV562I;A1006E‡V562L |
| 4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosítottCFTR-mutációk | ||||
| D1154N D1168G D1270N# D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D249Y D373N D426N D44G D443Y#D443Y;G576A;R668C‡#D513G D529G D537N D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806G D828G D891G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993YdeltaM1140 E1104K E1104VE1123del E1126K | G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G723V G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1054Y H1079P H1085P H1085R H1197L H1375N H1375P# H1375R H139L H139R H139Y H146RH147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620QH939R# | L346P# L365P L441P L453S L467F L558F L568F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡L973F L986P M1028R M1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y | R352G R352Q⁎ R352W# R3M R516G R516S R553Q# R555G R55K R560S R560T R600S R709Q R74Q#R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡R74W# R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡#R74W;V201M;D1270N‡# R74W;V201M;L997F‡ R74W;V201M;Q1268R‡ R751L# R75LR75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765SR766K R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N | V591A V603F V855I V915L V920L V920M V93D V938G V93G W1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R W79R Y1014C# Y1014DEL Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C |
| Vannak olyan CF-ben szenvedő betegek, akik a 4. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre.Ezekben az esetekben az Alyftrek alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll.Az egyéneknél a CF diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. | ||||
| 4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosítottCFTR-mutációk |
| ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk.† Nem kanonikus splice mutációk, ahol a hatásosságra egyéb CFTR-modulátorok klinikai adataiból következtettek, mivel ezek a mutációk nem alkalmasak FRT tesztre.‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik; ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek.¶ Az N1303K mutációra vonatkozó következtetések az IVA/TEZ/ELX kombinációs kezelés klinikai adataiból származnak, amelyeket a humán bronchialis epitélium (HBE) sejtvonalakon végzett vizsgálatok is alátámasztanak.# A mutációkat a TEZ/IVA vagy IVA-monoterápia FRT-adataiból extrapolálták, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.§ Az R334W várhatóan reagál az IVA/TEZ/ELX-szel publikált klinikai adatok extrapolációja alapján.A nem jelölt mutációk a D-IVA/TEZ/VNZ FRT-tesztje alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez. |
Farmakodinámiás hatások
A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások
A 121-102. vizsgálatban (CF-ban szenvedő betegek, akik heterozigóták az F508del és egy
CFTR-mutációra nézve, amely azt jelzi, hogy vagy nem termelődik CFTR fehérje, vagy a kloridtranszportra alkalmatlan CFTR fehérje termelődik, és nem reagál egyéb CFTR-modulátorokra (IVA-ra és TEZ/IVA-ra [in vitro]) a D-IVA/TEZ/VNZ- és az IVA/TEZ/ELX-kezelések közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás tekintetében -8,4 mmol/l volt (95%-os CI: -10,5, -6,3; p < 0,0001).
A 121-103. vizsgálatban (CF-ban szenvedő betegek, akik homozigóták az F508del mutációra, heterozigóták az F508del mutációra és vagy egy kapuzási vagy egy reziduális mutációra, vagy legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reagáló mutációra F508del mutáció nélkül) a D-IVA/TEZ/VNZ- és az IVA/TEZ/ELX-kezelések közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a
24. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás tekintetében -2,8 mmol/l volt (95%-os CI: -4,7, -0,9; p = 0,0034).
A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában (6 és 12 év közötti, CF-ban szenvedő betegek, akiknek legalább egy, IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációja van) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás -8,6 mmol/l volt (95%-os CI: -11,0, -6,3).
Cardiovascularis hatások
A QT-intervallumra gyakorolt hatás
A VNZ maximális ajánlott dózisának legfeljebb 6-szorosának megfelelő expozíciónál, valamint a TEZ és a D-IVA maximális ajánlott dózisának legfeljebb 3-szorosánál a QT/QTc-intervallum egészséges egyéneknél nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A D-IVA/TEZ/VNZ hatásosságát 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeknél két III. fázisú, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálatban értékelték (121-102. és
121-103. vizsgálat). A D-IVA/TEZ/VNZ farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és hatásosságát 6 és 12 év közötti, CF-ban szenvedő betegeknél, 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokból (121-102. és 121-103. vizsgálat), valamint egy nyílt elrendezésű,
III. fázisú vizsgálatból (121-105. vizsgálat, B1 kohorsz) származó további adatok támasztják alá.
A 121-102. és a 121-103. vizsgálat
A 121-102. vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek bevonásával, akik heterozigóták az F508del és egy CFTR-mutációra nézve, amely azt jelzi, hogy vagy nem termelődik CFTR fehérje, vagy a kloridtranszportra alkalmatlan CFTR fehérje termelődik, és nem reagál egyéb CFTR modulátorokra (IVA-ra és TEZ/IVA-ra) in vitro. Összesen 398, 12 éves vagy idősebb, CF-ban szenvedő beteg kapott IVA/TEZ/ELX-et egy 4 hetes bevezető időszak alatt, majd az 52 hetes kezelési időszakra a D-IVA/TEZ/VNZ vagy az IVA/TEZ/ELX kezelési csoportba randomizálták őket. Az átlagéletkor 30,8 év volt (tartomány:
12,2 év – 71,6 év; 14,3% 18 év alatti), és 41% volt nő, illetve 59% férfi. A 4 hetes bevezető időszak után az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 67,1 százalékpont volt (tartomány: 28,0, 108,6), az átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor 84,4 volt (tartomány: 22,2; 100), és az átlagos SwCl a kiinduláskor 53,9 mmol/l volt (tartomány: 10,0 mmol/l, 113,5 mmol/l).
A 121-103. vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek bevonásával, akik a következő genotípusok valamelyikével rendelkeztek: homozigóta az F508del mutációra nézve, heterozigóta az F508del és vagy kapuzási vagy reziduális funkció mutációkra nézve, vagy legalább egy IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációval rendelkezik F508del mutáció nélkül. Összesen 573, 12 éves vagy idősebb, CF-ban szenvedő beteg kapott IVA/TEZ/ELX-et egy 4 hetes bevezető időszak alatt, majd az 52 hetes kezelési időszakra a D-IVA/TEZ/VNZ vagy az IVA/TEZ/ELX kezelési csoportba randomizálták őket. Az átlagéletkor 33,7 év volt (tartomány: 12,2 év – 71,2 év; 13,8% 18 év alatti), és 48,9% volt nő, illetve 51,1% férfi. A 4 hetes bevezető időszak után az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 66,8 százalékpont volt (tartomány: 36,4, 112,5), az átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor 85,7 volt (tartomány: 27,8, 100), és a verejték átlagos kloridszintje a kiinduláskor 42,8 mmol/l volt (tartomány: 10,0 mmol/l, 113,3 mmol/l).
Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1 kiinduláshoz viszonyított átlagos abszolút változásának non-inferioritását értékelte a 24. hét végéig. A fő másodlagos végpont a verejték kloridszint átlagos abszolút változásának szuperioritását értékelte a kiinduláshoz képest a 24. hét végéig.
A 121-102. és a 121-103. vizsgálatok legfontosabb hatásossági eredményeinek összefoglalását lásd az
5. táblázatban.
| 5. táblázat: A 121-102. és a 121-103. vizsgálatok hatásossági elemzései | |||||
| Elemzés* | Statisztikai paraméter | 121-102. vizsgálat | 121-103. vizsgálat | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZn = 196 | IVA/TEZ/ELXn = 202 | D-IVA/TEZ/VNZn = 284 | IVA/TEZ/ELXn = 289 | ||
| Elsődleges | |||||
| Kiindulási ppFEV1 (százalékpont) | Átlag (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a24. hét végéig (százalékpont) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| LS átlag (SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| LS átlagos különbség, 95%-os CI | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| p-érték (egyoldalú) non-inferioritáshoz† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Fő másodlagos | |||||
| Kiindulási SwCl(mmol/l) | Átlag (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| SwCl abszolút változása a kiindulástól a24. hét végéig(mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| LS átlag (SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| LS átlagos különbség, 95%-os CI | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| p-érték (kétoldalú) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| 5. táblázat: A 121-102. és a 121-103. vizsgálatok hatásossági elemzései | |||||
| Elemzés* | Statisztikai paraméter | 121-102. vizsgálat | 121-103. vizsgálat | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZn = 196 | IVA/TEZ/ELXn = 202 | D-IVA/TEZ/VNZn = 284 | IVA/TEZ/ELXn = 289 | ||
| Egyéb másodlagos§ | |||||
| Az 52. hét végéig bekövetkezett pulmonalis exacerbatiók száma | Események száma | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Éves eseményráta | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Kezelések közötti különbség, 95%-os CI | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| A CFQ-R RDpontszám abszolút változása a kiinduláshoz képest a 24. hétvégéig (pont) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| LS átlag (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| LS átlagos különbség, 95%-os CI | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SE: standard hiba; CFQ-R RD: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (légzőrendszeri domén); SwCl: verejték kloridszintje Megjegyzés: Az elemzések a teljes elemzési halmazon (FAS) alapultak. A meghatározás szerint a FAS-ba minden olyan randomizált alany beletartozik, aki hordozza a kívánt CFTR allél mutációt, és legalább 1 dózist kapott a vizsgálati kezelésből.* egy 4 hetes IVA/TEZ/ELX bevezető időszakot végeztek a kezelés kiindulási értékeinek meghatározására.† Az előre meghatározott non-inferioritási határ -3,0 százalékpont volt.§ Multiplicitáskontroll nélkül. | |||||
A 121-102. és a 121-103. vizsgálatokban a ppFEV1 átlagos abszolút változása a kiinduláshoz képest és a verejték kloridszintjének abszolút változása a kiinduláshoz képest a 24. hét végéig fennmaradt egészen az 52. hét végéig.
121-105. vizsgálat
A 121-105. vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek körében, akiknek legalább egy, IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációja volt. A B1 kohorszban a
D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték összesen 78, 6 és 12 év közötti (átlagos életkor 9,1 év [tartomány: 6,2 év és 12,0 év között], 43,6% lány, 56,4% fiú), CF-ban szenvedő betegnél egy 24 hetes kezelési időszak alatt. A B1 kohorszban minden résztvevő IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült a kiinduláskor. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor az IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 99,7 százalékpont volt (tartomány: 29,3, 146,0), az átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor az IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 84,8 volt (tartomány: 16,7, 100), és az átlagos verejték kloridszint a kiinduláskor az
IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 40,4 mmol/l volt (tartomány: 11,5 mmol/l,
109,5 mmol/l).
A 121-105. vizsgálatban az elsődleges végpontok a B1 kohorsz biztonságossága és tolerálhatósága voltak. A hatásossági végpontok közé tartozott a ppFEV1 abszolút változása, a SwCl abszolút változása, a CFQ-R légzőszervi domén pontszám abszolút változása, és a pulmonális exacerbációk (PEx) száma a 24. hét végéig.
A hatásossági mutatók összefoglalását lásd a 6. táblázatban.
| 6. táblázat: Hatásossági elemzések, 121-105. vizsgálat (B1 kohorsz) | ||
| Elemzés | Statisztikai paraméter | D-IVA/TEZ/VNZn = 78 |
| Másodlagos hatásossági | ||
| Kiindulási ppFEV1 | Átlag (SD) | 99,7 (15,1) |
| Kiindulási SwCl | Átlag (SD) | 40,4 (20,9) |
| 6. táblázat: Hatásossági elemzések, 121-105. vizsgálat (B1 kohorsz) | ||
| Elemzés | Statisztikai paraméter | D-IVA/TEZ/VNZn = 78 |
| Másodlagos hatásossági | ||
| ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a24. hét végéig (százalékpont) | LS átlag (95%-os CI) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| SwCl abszolút változása a kiindulástól a24. hét végéig (mmol/l) | LS átlag (95%-os CI) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| CFQ-R légzőrendszeri domén abszolútváltozása a kiindulástól a 24. hét végéig (pont) | LS átlag (95%-os CI) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| a 24. hét végéig bekövetkezett pulmonalis exacerbatiók száma | Éves eseményráta | 0,15 |
| CI: Konfidenciaintervallum; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SD: szórás; CFQ-R: Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív | ||
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a D-IVA/TEZ/VNZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A VNZ, a TEZ és a D-IVA farmakokinetikája egészséges felnőtteknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. A D-IVA/TEZ/VNZ napi egyszeri adagolásának megkezdését követően a VNZ 20 napon belül, a TEZ 8 napon belül és a D-IVA szintén 8 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt.
A D-IVA/TEZ/VNZ dinamikus egyensúlyi állapotig történő adagolásakor az AUC-érték alapján az akkumuláció aránya körülbelül 6,09 a VNZ, 1,92 a TEZ és 1,74 a D-IVA esetében. A
D-IVA/TEZ/VNZ kulcsfontosságú farmakokinetikai paramétereit dinamikus egyensúlyi állapotban a CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb betegeknél a 7. táblázat tartalmazza.
| 7. táblázat: A VNZ, a TEZ és a D-IVA átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei dinamikus egyensúlyi állapotban 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeknél | |||
| Dózis | Hatóanyag | Cmax (µg/ml) | AUC0-24h (µg×óra/ml) |
| 250 mg D-IVA /100 mgTEZ /20 mg VNZ | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: standard deviáció (szórás); Cmax: megfigyelt maximális koncentráció; AUC0-24: a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban. | |||
Felszívódás
A VNZ, felszívódásához és a maximális koncentráció (tmax) eléréséhez szükséges medián idő (tartomány) körülbelül 7,80 óra (3,70-11,9 óra), a TEZ esetén ez 1,60 óra (1,40-1,70 óra), illetve a D-IVA esetén 3,7 óra (2,7-11,4 óra).
A VNZ expozíciója (AUC) körülbelül 4-6-szorosára növekszik zsíros étellel együtt bevéve, az éhgyomorra történt bevételhez képest. A D-IVA expozíciója körülbelül 3-4-szeresére növekszik zsíros étellel együtt bevéve, az éhgyomorra történt bevételhez képest, míg a TEZ expozíciójára a tápláléknak nincs szignifikáns hatása (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A VNZ és a D-IVA több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. A TEZ körülbelül 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.
A D-IVA/TEZ/VNZ szájon át történő alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) látszólagos megoszlási térfogata 90,4 l (31,3), a TEZ esetén 123 l (43,2) és a D-IVA esetén 157 l (47,3) volt. Sem a VNZ, sem a TEZ, sem a D-IVA nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe.
Biotranszformáció
A VNZ embernél nagymértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. A VNZ-nek nincsenek jelentős keringő metabolitjai.
A TEZ embernél nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. Egészséges férfi vizsgálati alanyoknál 14C-TEZ 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történő alkalmazása után embernél az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a TEZ három fő keringő metabolitja. Az M1-TEZ hatékonysága a TEZ-éhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a TEZ vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik kisebb mennyiségben keringő metabolit, az M3-TEZ, a TEZ közvetlen glükuronidációja útján képződik.
A D-IVA-t elsősorban a CYP3A4/5 metabolizálja. A két fő keringő metabolit, az M1-D-IVA és az M6-D-IVA. Az M1-D-IVA potenciálja körülbelül egyötöde a D-IVA potenciáljának, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-D-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak.
Elimináció
A D-IVA/TEZ/VNZ per os alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) látszólagos clearance-értéke 1,18 (0,455) l/óra, a TEZ ezen értéke 0,937 (0,338) l/óra és a D-IVA ezen értéke 6,52 (2,77) l/óra volt. A fix dózisú D-IVA/TEZ/VNZ kombinációs tabletta alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) terminális felezési ideje körülbelül 54,0 (10,1) óra, a TEZ ezen értéke 92,4 (23,1) óra, illetve a D-IVA ezen értéke 17,3 (2,67) óra volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fix dózisú
D-IVA/TEZ/VNZ kombinált tabletta alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) tényleges felezési ideje körülbelül 92,8 (30,2) óra, a TEZ ezen értéke 22,5 (5,85) óra, valamint a D-IVA ezen értéke 19,2 (8,71) óra volt CF-ban szenvedő betegeknél.
Kiválasztás
14C-VNZ önmagában történő per os alkalmazása után a radioaktivitás nagyrészt (91,6%) a széklettel ürült, főként metabolitok formájában.
14C-TEZ önmagában történő per os beadását követően a dózis túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ formájában), így a dózis beadása utáni 26. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt.
A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a 14C-D-IVA nagy része a széklettel ürül. A D-IVA fő kiválasztott metabolitjai az M1-D-IVA és az M6-D-IVA voltak. A D-IVA kiválasztása embernél várhatóan hasonló az IVA kiválasztásához, hasonló szerkezetük (deuterált izotopológok) és nem klinikai adatok alapján.
14C-IVA önmagában történő per os alkalmazása után az IVA nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolikus átalakulást követően. Az IVA és metabolitjai minimális mennyiségben ürültek a vizelettel (az IVA mindössze 6,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből).
Májkárosodás
A D-IVA/TEZ/VNZ-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium) szenvedő betegeknél. A D-IVA/TEZ/VNZ egyszeri dózisát követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal alacsonyabb teljes VNZ-expozíciót, hasonló mértékű teljes TEZ-expozíciót, és 20%-kal alacsonyabb teljes D-IVA-expozíciót tapasztaltak, az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest.
Vesekárosodás
A VNZ, a TEZ és a D-IVA vizelettel történő kiválasztása elhanyagolható (lásd Elimináció).
A VNZ-t önmagában vagy TEZ-zel és D-IVA-ral kombinációban nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban és CF-ben szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben és CF-ben szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a VNZ-expozíció hasonló volt az enyhe (n = 126; eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m2) és a közepesen súlyos fokú (n = 2; eGFR 30- < 60 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú (n = 580; eGFR 90 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb) betegeknél.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a TEZ-expozíció hasonló volt az enyhe fokú (n = 172; eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m2) és a közepesen súlyos fokú (n = 8; eGFR 30- < 60 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú (n = 637; eGFR
90 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb) betegeknél.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a D-IVA-expozíció hasonló volt az enyhe fokú (n = 132; eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m2) és a közepesen súlyos fokú (n = 2; eGFR
30- < 60 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú (n = 577; eGFR 90 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb) betegeknél (lásd 4.2 pont).
Rassz
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 664) és a nem fehér bőrű (n = 44) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása a VNZ expozíciójára. A nem fehér rasszokba 9 fekete bőrű vagy afroamerikai, 7 ázsiai, 7 többféle rasszba tartozó származású, 2 amerikai indián vagy alaszkai őslakos, 2 egyéb etnikai származású, és 17 nem azonosított származású beteg tartozott.
A nagyon korlátozott mennyiségű populációs farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n = 652) és a nem fehér bőrű (n = 8) betegeknél a TEZ-expozíció hasonló. A nem fehér bőrű betegek közül 5 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 3 pedig Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetekről származó.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a rassz nincs klinikailag jelentős hatással a D-IVA farmakokinetikájára fehéreknél (n = 670) és nem fehéreknél (n = 41). A nem fehér rasszokba 18 fekete vagy afroamerikai, 2 ázsiai, 3 többféle rasszba tartozó származású, 1 egyéb etnikai származású és
17 nem azonosított származású beteg tartozott. Nem
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs klinikailag releváns különbség a VNZ (433 férfi, szemben a 275 nővel), a TEZ és a D-IVA expozíciójában a férfiak és a nők között.
Idősek
A D-IVA/TEZ/VNZ klinikai vizsgálataiba két, legalább 65 éves CF-ban szenvedő embert vontak be. Ez a betegszám nem elegendő annak megállapításához, hogy másképpen reagálnak-e, mint a CF-ban szenvedő fiatalabbak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
6 és 18 év közötti, CF-ban szenvedő gyermekek és serdülők
A III. fázisú vizsgálatokban megfigyelt, populációs PK-elemzéssel meghatározott VNZ-, TEZ- és
D-IVA-expozíciók a 8. táblázatban szerepelnek korcsoportok szerint. A 6 és 18 éves kor közöttieknél
a VNZ-, TEZ- és D-IVA-expozíció a CF-ban szenvedő felnőtteknél megfigyelt tartományon belül van.
| 8. táblázat: Átlagos (SD) vanzakaftor-, tezakaftor- és deutivakaftor-expozíció korcsoportonként | ||||||
| Korcsoport | Testtömeg | Dózis | VNZ AUC0-24 h(μg×óra/ml) | TEZAUC0-24 h(μg×óra/ml) | M1-TEZAUC0-24 h, ss(μg×óra/ml) | D-IVA AUC0-24 h(μg×óra/ml) |
| 6 és <12 év közötti | < 40 kg(n = 70) | VNZ 12 mg qd/ TEZ 60 mg qd/ D-IVA 150 mgqd | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| ≥ 40 kg(n = 8) | VNZ 20 mg qd/ TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mgqd | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| 12 és <18év közötti | -(n = 66) | VNZ 20 mg qd/ TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mgqd | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 év | -(n = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: standard deviáció; AUC0-24h: koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban; qd: naponta egyszer. | ||||||
Gyógyszerészeti jellemzők - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Tablettamag
kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464) hipromellóz-acetát-szukcinát magnézium-sztearát (E470b)
mikrokristályos cellulóz (E460(i)) nátrium-laurilszulfát (E487)
Filmbevonat
kármin (E120)
brilliantkék FCF alumínium lakk (E133) hidroxipropilcellulóz (E463) hipromellóz (E464)
vörös vas-oxid (E172) talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta
3 év
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta
3 év
Hőformázott PVC [poli(vinil-klorid)] fóliára laminált PCTFE (poliklór-trifluor-etilén) fóliából készült buborékcsomagolás, buborékcsomagolás fedőfóliával (alumínium) lezárva.
Kiszerelés
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta
56 db tablettát tartalmazó kiszerelés (4 db buborékcsomagolás, egyenként 14 db tablettával). Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta
84 db tablettát tartalmazó kiszerelés (4 db buborékcsomagolás, egyenként 21 db tablettával).