MACITENTAN STADA 10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MACITENTAN 10 MG
Felnőttek
A Macitentan Stada – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II.és III.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
A Macitentan Stada – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II.és III.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő, 18évesnél fiatalabb, legalább 40kg testtömegű gyermekek és serdülők hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1pont).
A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.
Adagolás
Felnőttek és 18évesnél fiatalabb, legalább 40kg testtömegű gyermekek és serdülők
A készítmény ajánlott dózisa naponta egyszer 10mg. A Macitentan Stada‑t minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni.
Ha a beteg elmulaszt egy Macitentan Stada dózist bevenni, akkor a betegnek azt kell mondani, hogy azt a lehető leghamarabb vegye be, majd a következő dózist az előírt adagolásnak megfelelő időpontban vegye be. A beteget tájékoztatni kell, hogy ne vegyen be egyszerre két dózist, ha kihagyott egy dózist.
A 10mg‑os filmtabletta alkalmazása kizárólag a legalább 40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél javasolt. A 40kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők számára kisebb hatáserősségű, macitentán hatóanyagot tartalmazó diszpergálódó tabletta érhető el más márkanéven.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4és 5.2pont). Azonban közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Tilos elkezdeni a Macitentan Stada-kezelést súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint klinikailag szignifikáns mértékben megemelkedett májtranszamináz-szinttel (a normálérték felső határának több mint 3‑szorosa [>3×ULN]; lásd 4.3és 4.4pont) rendelkező betegeknél.
Vesekárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján vesekárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. A Macitentan Stada alkalmazása nem ajánlott dialíziskezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A macitentán adagolását és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
A filmbevonat sérülésének elkerülése érdekében a filmtabletta nem törhető, és egészben, vízzel kell lenyelni. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
-
terhesség (lásd 4.6pont);
-
fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4és 4.6pont);
-
szoptatás (lásd 4.6pont);
-
súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (cirrhosisszal vagy cirrhosis nélkül) (lásd 4.2pont);
-
ha a máj transzaminázok (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] és/vagy a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT]) kiindulási szintje >3×ULN (lásd 4.2és 4.4pont).
A macitentán‑kezelés előny-kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I.stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében még nem állapították meg.
Májfunkció
A máj transzaminázok (GOT, GPT) emelkedett szintjét a PAH és az endothelinreceptor-antagonisták (ERA) hatásának tulajdonították. Súlyos májkárosodás vagy emelkedett transzamináz-szintek esetén (>3×ULN) (lásd 4.2és 4.3pont) a macitentán‑kezelést nem szabad elkezdeni, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt. A macitentán‑kezelés megkezdése előtt májenzimvizsgálatot kell végezni.
A betegeket monitorozni kell a májkárosodás jeleinek észlelése érdekében, illetve havonta ajánlott a GPT- és GOT‑szint ellenőrzése. A transzamináz-szint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős emelkedése esetén, illetve ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (>2×ULN), vagy a májkárosodás klinikai tünetei kísérik (például sárgaság), a macitentán‑kezelést le kell állítani.
A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén a macitentán‑kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak tapasztalhatók a májkárosodás klinikai tünetei. Hepatológiai szakvélemény kérése ajánlott.
Hemoglobinkoncentráció
A hemoglobinkoncentrációk csökkenését kapcsolatba hozták az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA‑k), köztük a macitentánnal is (lásd 4.8pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a macitentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, a kezelés első 4‑12hete után stabilizálódott és stabil maradt a tartós kezelés ideje alatt. A macitentán és más ERA‑k esetében vértranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be. Súlyos anémiában szenvedő betegeknél nem ajánlott a macitentán‑kezelés megkezdése. Javasolt hemoglobinkoncentráció-mérést végezni a macitentán‑kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt, amikor az klinikailag indokolt.
Pulmonális venookkluzív betegség
Tüdőödéma eseteit jelentették az értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális venookkluzív betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása során. Ezért, amennyiben pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél macitentán szedése közben tüdőödémára utaló jeleket észlelnek, számolni kell a pulmonális venookkluzív betegség lehetőségével.
Alkalmazás fogamzóképes nőknél
A fogamzóképes nők macitentán‑kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3és 4.6pont). A nők a macitentán‑kezelés befejezése után egy hónapig nem eshetnek teherbe. A macitentán‑kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.
Erős CYP3A4‑induktorokkal történő egyidejű alkalmazás
Erős CYP3A4‑induktorok jelenlétében csökkenhet a macitentán hatásossága. A macitentán erős CYP3A4‑induktorokkal (például rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin és fenitoin) való kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).
Erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás
A macitentán erős CYP3A4‑inhibitorokkal (például itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir és szakvinavir) történő együttes alkalmazáskor megfelelő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5pont).
Egyidejű alkalmazás közepesen erős, kettős vagy kombinált CYP3A4- és CYP2C9‑inhibitorokkal
Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9‑inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.5pont).
Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9‑inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) alkalmazzák együtt (lásd 4.5pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a hypotensio és az anémia előfordulásának kockázata a macitentán‑kezelés alatt. Következésképpen fontolóra kell venni a vérnyomás és a hemoglobinszint monitorozását. A súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Nincs tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően azoknál a betegeknél, akik dialíziskezelés alatt állnak, ezért ennél a populációnál nem ajánlott a macitentán alkalmazása (lásd 4.2és 5.2pont).
Ismert hatású segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Invitrovizsgálatok
A citokrómP450 CYP3A4 a fő enzim, mely részt vesz a macitentán metabolizmusában, valamint aktív metabolitjának képződésében, a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek csekély mértékű közreműködése mellett (lásd 5.2pont). A macitentánnak és aktív metabolitjainak nincs klinikailag releváns gátló vagy serkentő hatása a citokrómP450 enzimekre.
A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a hepatikus és renális uptake-transzportereket, beleértve a szervesanion-transzporter polipeptideket is (OATP1B1 és OATP1B3). A macitentán és aktív metabolitjai nem releváns szubsztrátjai az OATP1B1‑nek és az OATP1B3‑nak, azonban passzív diffúzióval bejutnak a májba.
A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a máj és a vese effluxpumpáit, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérjét (P‑gp, MDR‑1) és a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzportereket (MATE1 és MATE2‑K). A macitentán nem szubsztrátja a P‑gp/MDR‑1‑nek.
Klinikailag releváns koncentrációkban a macitentán és aktív metabolitjai nem lépnek kölcsönhatásba azokkal a fehérjékkel, amelyek érintettek a máj epesótranszportjában, úgymint az epesóexport-pumpa (BSEP) és a nátriumfüggő taurokolát-kotranszporter polipeptid (NTCP).
Invivovizsgálatok
Erős CYP3A4‑induktorok: Napi 600mg rifampicin (erős CYP3A4‑induktor) egyidejűleg alkalmazva 79%‑kal csökkentette a dinamikus egyensúlyi állapotú macitentán-expozíciót, azonban nem befolyásolta az aktív metabolitok expozícióját. Olyan erős CYP3A4‑induktor jelenlétében, mint például a rifampicin, számolni kell a macitentán hatásosságának csökkenésével. Kerülni kell a macitentán és az erős CYP3A4‑induktorok kombinációját (lásd 4.4pont).
Ketokonazol: A napi 400mg dózisban adott ketokonazol – ami egy erős CYP3A4-inhibitor – jelenlétében a macitentán-expozíció körülbelül kétszeresére növekedett. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel (PBPK) meghatározott várható növekedés, naponta kétszer 200mg ketokonazolt alkalmazva körülbelül háromszoros volt. Figyelembe kell venni az ilyen modellek bizonytalanságait. A macitentán aktív metabolitjainak expozíciója 26%‑kal csökkent. Óvatosan kell eljárni a macitentán és erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4pont).
Flukonazol: Napi 400mg flukonazol – ami egy közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitor – jelenlétében a macitentán-expozíció az élettani alapú farmakokinetikai modellezés alapján megközelítőleg 3,8‑szorosára emelkedhet. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentán aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban figyelembe kell venni. Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9‑inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.4pont).
Szintén elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9‑inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.4pont).
Warfarin: A naponta egyszeri 10mg‑os macitentán dózis többszöri adagolása nem volt hatással az S‑warfarin (CYP2C9‑szubsztrát) vagy az R‑warfarin (CYP3A4‑szubsztrát) expozíciójára, egy egyszeri 25mg‑os warfarin-dózis alkalmazását követően. A macitentán nem befolyásolta a warfarin farmakodinámiás hatását az INR‑értékre (nemzetközi normalizált arány). A warfarin nem befolyásolta a macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját.
Szildenafil: Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 10mg macitentánnal együtt alkalmazott napi háromszori 20mg szildenafil expozíciója 15%‑kal növekedett. A CYP3A4‑szubsztrát szildenafil nem befolyásolja a macitentán farmakokinetikáját, azonban 15%‑kal csökkent a macitentán aktív metabolitjainak expozíciója. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak. A szildenafillel kombinálva adott macitentán hatásosságát és biztonságosságát PAH betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatban igazolták.
CiklosporinA: Naponta kétszeri, 100mg ciklosporinA‑val egyidejűleg alkalmazott CYP3A4- és OATP‑inhibitorok nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a macitentán és aktív metabolitjai dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) expozícióját.
Hormonális fogamzásgátlók: Napi egyszeri 10mg macitentán nem befolyásolta a per os alkalmazott fogamzásgátló (1mg noretiszteron és 35μg etinilösztradiol) farmakokinetikáját.
Emlőrákrezisztencia-fehérje- (BCRP) szubsztrát gyógyszerek: Napi egyszeri 10mg macitentán nem befolyásolta a BCRP‑szubsztrát gyógyszer (1mg riociguát; 10mg rozuvasztatin) farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Alkalmazás fogamzóképes nőknél/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A fogamzóképes nők macitentán‑kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3és 4.4pont). A macitentán‑kezelés befejezését követően a nőknek egy hónapig nem szabad teherbe esniük. A macitentán‑kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.
Terhesség
A macitentán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az emberre kifejtett lehetséges kockázat nem ismert. A macitentán ellenjavallt terhesség alatt, és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a macitentán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A macitentán és metabolitjai kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A macitentán alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3pont).
Férfi termékenység
A macitentán‑kezelést követően hím állatoknál tubuláris atrófia volt megfigyelhető a herékben (lásd 5.3pont). Az ERA‑t szedő betegeknél a spermiumok számának csökkenését figyelték meg. A macitentánnak, más ERA‑khoz hasonlóan, nemkívánatos hatása lehet a férfiak spermatogenezisére.
A macitentán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket esetleg befolyásoló mellékhatások (például fejfájás, hypotensio) előfordulhatnak (lásd 4.8pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A SERAPHIN vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis (14%), a fejfájás (13,6%) és az anémia (13,2%, lásd 4.4pont) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A macitentán biztonságosságát egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 742, PAH‑ban szenvedő és tüneteket mutató felnőtt és serdülő betegnél vizsgálták (SERAPHIN vizsgálat). A kezelés átlagos időtartama 103,9hét volt a 10mg macitentánnal kezelt csoport, és 85,3hét volt a placebocsoport esetében. A klinikai vizsgálat során azonosított, macitentánnal kapcsolatos mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázatban a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások is szerepelnek.
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | nasopharyngitis |
| bronchitis | ||
| Gyakori | pharyngitis | |
| influenza | ||
| húgyúti fertőzés | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | anemia, hemoglobinszint csökkenése5 |
| Gyakori | leukopenia6 | |
| thrombocytopenia7 | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | túlérzékenységi reakciók (például angioödéma, pruritus, kiütés)1 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | fejfájás |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | hypotensio2, kipirulás |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | orrdugulás1 |
| Máj- és epebetegségek és tünetek | Gyakori | emelkedett transzamináz-szintek4 |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori | fokozott uterus vérzés8 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | oedema, folyadékretenció3 |
1 Összesített, placebokontrollos vizsgálatokból származó adatok.
8 Beleértve a következő preferált kifejezéseket is: erős menstruációs vérzés, kóros uterus vérzés, menstruációk közötti vérzés, uterus/vaginalis vérzés, polymennorhoea és szabálytalan menstruáció. A gyakoriság a nőknél történt expozíción alapul.
Kiválasztott mellékhatások leírása
2 A hipotóniát az ERA‑k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN vizsgálatban, egy PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mg macitentánnal kezelt betegek 7,0%‑a, míg a placebót kapó betegek 4,4%‑a számolt be hypotensióról. Ez a 10mg‑os dózisú macitentán‑kezelés esetében 3,5esemény/100betegévnek, míg a placebo esetében 2,7esemény/100betegévnek felel meg.
3 Az oedemát/folyadékretenciót az ERA‑k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN vizsgálatbanban, egy PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett, hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10mg‑os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 21,9%‑nál, míg a placebo esetében 20,5%‑nál jelentkezett mellékhatásként az oedema. Egy idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a macitentánnal kezelt betegeknél 11,8%‑nál, míg a placebo esetében 6,8%‑nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás oedema. Kettő, szisztémás szklerózissal összefüggésbe hozható ujjfekélyes, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak klinikai vizsgálatban a 10mg macitentánnal kezelt csoportban 13,4‑16,1%‑nál, míg a placebocsoportban 6,2‑4,5%‑nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás oedema.
Kóros laboratóriumi eredmények
4Máj transzaminázok
A SERAPHIN vizsgálatban, egy kettős vak, PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a transzaminázok (GPT/GOT) szintjének a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a 10mg‑os dózisú macitentán‑kezelésben részesült betegek 3,4%‑ánál, míg a placebokezelésben részesült betegek 4,5%‑ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szint a 10mg‑os macitentán-dózissal kezelt betegek 2,5%‑ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 2%‑ánál volt megfigyelhető.
5Hemoglobin
A SERAPHIN vizsgálatban, egy PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a placebocsoport hemoglobinszintjéhez képest a 10mg‑os macitentán-dózissal kezelt csoportban átlagosan 1g/dl csökkenés volt megfigyelhető. A kiindulási értékről 10g/dl alá csökkent a hemoglobinkoncentráció a 10mg‑os macitentán-dózissal kezelt betegek 8,7%‑nál, és a placebót kapó betegek 3,4%‑ánál.
6Fehérvérsejtek
A SERAPHIN vizsgálatban, egy PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 10mg‑os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél a 0,7×109/l-es kiindulási értékéhez képest az átlagos leukocitaszám csökkenése volt megfigyelhető, míg a placebocsoportban nem mutatkozott változás.
7Trombociták
A SERAPHIN vizsgálatban, egy PAH‑ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 10mg‑os macitentán-dózissal való kezelés 17×109/l‑rel, míg a placebokezelés 11×109/l‑rel csökkentette az átlagos trombocitaszámot.
Hosszú távú biztonságosság
A kulcsfontosságú (pivotális) SERAPHIN kettős vak vizsgálatban résztvevő 742beteg közül 550beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű (open-label – OL) kiterjesztéses vizsgálatba. (A nyílt elrendezésű kohorszban 182olyan beteg volt, akik folytatták a 10mg macitentán‑kezelést és 368olyan beteg, akik eddig placebót vagy 3mg macitentánt kaptak, és 10mg macitentán‑kezelésre váltottak.)
Ennek az 550betegnek a hosszú távú, 3,3éves medián időtartamú követése, valamint egy 10,9éves maximális expozíció adatai olyan biztonságossági profilt mutattak, ami konzisztens volt a SERAPHIN kettős vak fázisa alapján fent leírtakkal.
Gyermekek és serdülők (≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)
A macitentán biztonságosságát a TOMORROW vizsgálatban értékelték, ami egy, PAH‑ban szenvedő, gyermekeknél és serdülőknél végzett, III.fázisú vizsgálat volt. Összesen 72, legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb beteget randomizáltak, és mindannyian macitentánt kaptak. A beválasztáskor az átlagéletkor 10,5év volt (tartomány: 2,1év–17,9év). A randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama 168,4hét volt (tartomány: 12,9hét–312,4hét) a macitentán-karon.
Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelttel. A fenti táblázatba foglalt mellékhatások mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be gyermekeknél és serdülőknél: felső légúti fertőzés (31,9%), rhinitis (8,3%) és gastroenteritis (11,1%).
Gyermekek (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)
További 11, legalább 1hónapos, de 2évesnél fiatalabb beteget választottak be, akik randomizáció nélkül kaptak macitentánt. Kilenc beteg a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, két japán beteg pedig a PAH3001 vizsgálatból került beválasztásra. A beválasztáskor a TOMORROW vizsgálat betegeinek életkor tartománya 1,2év–1,9év volt, és a kezelés medián időtartam 37,1hét volt (tartomány: 7,0–72,9hét). A beválasztáskor a PAH3001 vizsgálat 2betegének életkora 21hónap és 22hónap volt.
Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekpopulációban összhangban volt azzal, amit a felnőtt populációban és a legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb korú gyermekeknél és serdülőknél megfigyeltek, ugyanakkor nagyon korlátozott mennyiségű klinikai biztonságossági adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy megbízható biztonságossági következtetést lehessen megállapítani a 2évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan.
A macitentán biztonságosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.2pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A macitentánt egyszeri, legfeljebb 600mg‑os dózisban alkalmazták egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: fejfájás, hányinger és hányás. Túladagolás esetén a szokásos szupportív kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A macitentán nagyfokú fehérjekötő tulajdonsága miatt nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lehet.
Farmakológiai tulajdonságok - MACITENTAN 10 MG
Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertoniára.
ATC kód: C02KX04
Hatásmechanizmus
Az endotelin (ET)‑1 és receptorai (ETA és ETB) számos folyamatban vesznek részt, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH, a helyi ET‑rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.
A macitentán egy orálisan aktív, hatásos endotelinreceptor‑antagonista, amely az ETA- és ETB‑receptoron egyaránt kifejti hatását és invitro körülmények között hozzávetőlegesen 100‑szorosan szelektívebb az ETA iránt, mint az ETB iránt. A macitentán nagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ET‑receptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejt-proliferációt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél
A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III.fázisú (AC‑055‑302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek 742, PAH tüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo [N=250], illetve 3mg [N=250] vagy 10mg [N=242] macitentán naponta egyszer).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (64%) állandó dózisú, speciális PAH‑kezeléssel, azaz per os alkalmazott foszfodiészteráz‑inhibitorokkal (61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal (6%) kezelték.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kettős vak kezelés végéig előforduló első morbiditási vagy mortalitási esemény – úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás (iv.) vagy szubkután (sc.) prosztanoid‑kezelés megkezdése vagy a PAH egyéb súlyosbodása – bekövetkezéséig eltelt idő volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAH egyéb súlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%‑kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAH tünetei (a WHO funkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH‑kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.
A vizsgálat végéig (end-of-study, EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározott számú, elsődleges végpontként meghatározott esemény bekövetkezése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment, EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10mg macitentánt vagy más PAH‑kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115hét volt (legfeljebb 188hét macitentán‑kezelés).
A betegek átlagéletkora 46év (12és 85év közöttiek, ebből 20beteg volt 18évesnél fiatalabb, 706beteg volt 18és 74év közötti, és 16beteg volt 75éves vagy annál idősebb) volt, többségük kaukázusi (55%) és nő (77%) volt. Körülbelül a betegek 52%‑a volt II‑es, 46%‑a volt III‑as és 2%‑a volt IV‑esstádiumú a WHO funkcionális besorolása alapján.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (31%), a korrigált, egyszerű veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (8%), és az egyéb eredetű PAH (gyógyszerek és toxinok [3%], illetve HIV [1%]).
Kimeneti végpontok
A 10mg‑os dózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%‑os kockázatcsökkenést (kockázati arány [HR] 0,55; 97,5%‑os CI 0,39‑0,76; log-rank p<0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban (1.ábra és 1.táblázat). A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.
A 10mg‑os dózisú macitentánnal való kezelés hatásossága az elsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHO funkcionális besorolásának megfelelően (I/II és III/IV) konzisztens volt az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és a betegség etiológiája szerinti alcsoportokban.
1.ábra A Kaplan‑Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a SERAPHIN vizsgálatban
1.táblázat Kimeneti események összefoglalása
| Végpontok és statisztika | Betegek, akiknél valamilyen esemény jelentkezett | A kezelés összehasonlítása:10mg macitentán vs. placebo | ||||
| Placebo(N=250) | 10mgmacitentán(N=242) | Az abszolút kockázat csökkenése | A relatív kockázat csökkenése(97,5%‑os CI) | HRa(97,5%-os CI) | Log-rankp‑érték | |
| Morbiditási-mortalitásieseményb | 53% | 37% | 16% | 45% (24%‑61%) | 0,55 (0,39–0,76) | <0,0001 |
| Halálcn (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36% (‑42%‑71%) | 0,64 (0,29‑1,42) | 0,20 |
| A PAHsúlyosbodásan (%) | 93 (37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49% (27%‑65%) | 0,51 (0,35‑0,73) | <0,0001 |
| Az iv./sc.prosztanoid-kezelés kezdeten (%) | 6 (2,4%) | 1 (0,4%) | 2% | |||
a=a Cox‑féle proporcionális veszélyek modell alapján
b=azon betegek %‑os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36hónap alatt=100×(1‑KM‑becslés)
c=bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásra
A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10mg macitentánnal kezelt csoportban 35, míg a placebót kapó csoportban 44volt (HR 0,77; 97,5%‑os CI 0,46‑1,28).
A PAH‑hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a vizsgálati kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84esemény) képest 50%‑kal (HR 0,50; 97,5%‑os CI 0,34‑0,75; log‑rank p<0,0001) csökkent a 10mg‑os dózisú macitentánnal kezelt csoportban (50esemény). 36hónap alatt a placebót kapó betegek 44,6%‑a, a 10mg macitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%‑a (abszolút kockázat csökkenése: ARR=15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH‑hal kapcsolatos ok miatt.
Tüneti végpontok
Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6.hónapra 10mg‑os dózisú macitentánnal való kezelés hatására a 6perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22méter volt (97,5%-os CI: 3‑41; p=0,0078). A 6MWD értékelése során a funkcionális besorolás szerinti III‑as/IV‑esstádiumba sorolt betegeknél 37méter (97,5%‑os CI: 5‑69), az I‑es/II‑esstádiumba sorolt betegeknél 12méter (97,5%‑os CI: ‑8‑tól 33‑ig) placebokorrigált átlagos növekedést észleltek a 6.hónapra a kiindulási értékhez képest. A macitentánnal elért növekedés a 6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.
A 10mg‑os macitentán-dózissal való kezelés hatására a 6.hónapra 74%‑kal nagyobb volt az esély a jobb WHO funkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány 1,74; 97,5%‑os CI: 1,10‑2,74; p=0,0063).
Az SF‑36‑os kérdőív eredményei alapján a 10mg‑os dózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.
Hemodinamikai végpontok
A 6hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo [N=67], 10mg‑os dózisú macitentán [N=57]) megvizsgálták a hemodinamikai paramétereket. A 10mg‑os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 36,5%‑os (medián érték) csökkenés (97,5%‑os CI: 21,7‑49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 0,58l/perc/m2‑rel növekedett (97,5%‑os CI: 0,28‑0,93l/perc/m2) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.
Hosszú távú adatok PAH‑ban
A SERAPHIN vizsgálat kettős vak (double-blind – DB) fázisában 10mg macitentánnal kezelt 242beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt elrendezésű (open-label – OL) kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHINOL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan–Meier-féle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9.évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt. A medián utánkövetési idő 5,9év volt.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságot főként extrapolációs módszerrel határozták meg, mely egyrészt az expozíciónak a felnőttek hatásos dózistartományával való megfeleltetésén alapul, mivel a betegség gyermekeknél és felnőtteknél hasonló, másrészt az alább leírt, III.fázisú TOMORROW vizsgálat szupportív hatásossági és biztonságossági adatain.
Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek, egy nyílt elrendezésű, egykaros, kiterjesztéses periódussal (TOMORROW), ami a tünetekkel járó PAH‑ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél értékelte a macitentán farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát.
Az elsődleges végpont a farmakokinetikai tulajdonságok jellemzése volt (lásd 5.2pont).
A legfontosabb másodlagos összesített végpont a Klinikai Esemény Bizottság (Clinical Events Committee – CEC) által megerősített, a randomizáció és vizsgálat törzsidőszakának végét (end of the core period – EOCP) jelző vizit alatt a betegség első progressziójáig eltelt idő volt, ami meghatározás szerint a halálozás (bármilyen okból bekövetkező halálozás), vagy pitvari septostomia vagy Potts‑féle anasztomózis, vagy a tüdőtranszplantációs listára történő regisztráció, vagy a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció vagy a PAH klinikai súlyosbodása. Meghatározása szerint a PAH klinikai súlyosbodása: egy új, PAH‑specifikus terápia vagy iv. diuretikum vagy folyamatos oxigén alkalmazásának szükségessége vagy annak elkezdése, VALAMINT az alábbiak közül legalább egy: a WHO szerinti funkcionális osztályozás súlyosbodása, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó ájulás, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, legalább két PAH tünet, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, per os diuretikumokra nem reagáló, jobbszívfél-elégtelenség jelei.
További másodlagos végpontok közé tartozott az első, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációig eltelt idő, a CEC által megerősített, PAH miatti halálozásig eltelt idő, mindkettő a randomizáció és az EOCP között, a randomizáció és az EOCP között a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, a WHO szerinti funkcionális osztályozásban bekövetkezett változás, valamint az agyi natriureticus peptid N‑terminális prohormon (N‑terminal prohormone of brain natriuretic peptide – NT‑proBNP) adatok.
Gyermekek és serdülők (≥2éves kortól 18évesnél fiatalabb korig)
Összesen 148, legalább 2éves, de 18évesnél fiatalabb korú beteget randomizáltak 1:1arányban vagy macitentánra vagy hagyományos kezelésre. A hagyományos kezelés részét képezi a nem specifikus PAH kezelése és/vagy legfeljebb kettő, PAH‑specifikus gyógyszer (köztük egy másik endothelinreceptor-antagonista), kivéve a macitentánt és az iv./sc. prosztanoidokat. Az átlagéletkor 9,8év volt (tartomány: 2,1‑7,9év), köztük 35 (23,6%)≥2‑<6éves, 61 (41,2%)≥6‑<12éves, valamint 52 (35,1%)≥12‑<18 éves. A betegek többsége fehér bőrű (51,4%) és lány (59,5%) volt. A betegek WHO funkcionális stádiuma I‑es (25,0%), II‑es (56,1%) vagy III‑as (18,9%) volt.
A vizsgálati populációban az idiopathiás PAH volt a leggyakoribb etiológia (48,0%), amit a veleszületett szívbetegség műtétje utáni, társuló PAH (28,4%), a veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH (17,6%), az öröklődő PAH (4,1%), valamint a kötőszöveti betegséggel járó PAH (2,0%) követett. Az egyidejűleg fennálló krónikus szívbetegségbe jellemzően csak kisebb, kísérő eltérések tartoztak, mint például a pre‑tricuspidalis és post‑tricuspidalis söntök, a pitvari septum defectus, a kamrai septum defectus, az átjárható ductus arteriosus Botalli, melyek egyikét sem tekintették olyan hatásúnak, amely meghatározná a PAH súlyosságát.
A randomizált vizsgálatban a kezelés átlagos időtartama 183,4hét volt a macitentán-karon, és 130,6hét volt a hagyományos kezelési karon.
Kevesebb, CEC által megerősített betegség progressziót, mint legfontosabb másodlagos végpont eseményt figyeltek meg a macitentán-karon (21esemény/73beteg, 29%), mint a hagyományos kezelési karon (24esemény/75beteg, 32%), az abszolút kockázatcsökkenés 3%. A relatív hazárd 0,828 volt (95%‑os CI: 0,460‑1,492; 2‑oldalas stratifikált p‑érték=0,567). A kedvező hatás irányába mutató, számszerű tendenciát főként a PAH klinikai súlyosbodása okozta.
Egyéb másodlagos hatásossági analízisek
Ugyanolyan számú, PAH miatti első, megerősített hospitalizáció eseményt figyeltek meg mindkét csoportban (macitentán11, illetve hagyományos kezelés11; korrigált HR=0,912, 95%‑os CI=[0,393–2,118]). A PAH miatti, CEC által megerősített halálozásig és a bármely okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő vonatkozásában 7halálesetet figyeltek meg a macitentán-karon (amelyből a CEC szerint 6 volt a PAH következménye), szemben a hagyományos kezelési karon megfigyelt 6halálesettel (amelyből a CEC szerint 4 volt a PAH következménye).
A 12.héten a WHO I‑es vagy II‑es funkcionális stádiumba tartozó betegek arányát számszerűen nagyobbnak jelentették a macitentán-karon, mint a hagyományos kezelési karon (88,7% a macitentán-karon, illetve 81,7% a hagyományos kezelési karon), csakúgy, mint a 24.héten (90,0% a macitentán-karon, illetve 82,5% a hagyományos kezelési karon).
A macitentán‑kezelés kedvezőbb tendenciát mutatott a kiindulási NT‑proBNP (pmol/l) százalékarányának csökkentésében a 12.héten, mint a hagyományos kezelés (mértani átlagarány: 0,72; 95%‑os CI: 0,49‑1,05); az eredmények azonban nem voltak statisztikailag szignifikánsak (2‑oldalas p‑érték: 0,086). A nem szignifikáns tendencia kevésbé volt kifejezett a 24.héten (mértani átlagarány: 0,97; 95%‑os CI: 0,66‑1,43; 2‑oldalas p‑érték: 0,884).
A ≥2éves és 18évesnél fiatalabb korú betegek hatásossági eredményei hasonlóak voltak a felnőtt betegek eredményeihez.
Gyermekek (≥1hónapos kortól 2évesnél fiatalabb korig)
További 11, ≥1hónapos, de 2évesnél fiatalabb korú betegeket vontak be, 9beteget a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, és két, japán beteget a PAH3001 vizsgálatból, akik randomizáció nélkül kaptak macitentánt. A PAH3001 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, III.fázisú vizsgálat volt, PAH‑ban szenvedő, japán gyermekek és serdülők részvételével (életkoruk ≥3hónap és <15év között volt), amit a macitentán farmakokinetikai tulajdonságainak és hatásosságának értékelése érdekében végeztek.
A vizsgálat megkezdésekor a TOMORROW vizsgálat 6betege kapott foszfodiészteráz-5-gátló (PDE5i) ‑kezelést. A beválogatáskor a betegek életkora 1,2év és 1,9év közé esett. A betegek WHO funkcionális stádiuma II‑es (4) vagy III‑as (5) volt. A veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH volt a leggyakoribb etiológia (5beteg), amit az idiopathiás PAH követett (4beteg). A kezdetben alkalmazott napi dózis 2,5mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2éves életkort. A 37,3hetes medián követési idő után egyetlen betegnél sem észleltek CEC által megerősített betegség progresszió eseményt, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációt, CEC által megerősített, PAH miatti halálesetet, sem bármely okból bekövetkezett halálozás eseményt. Az NT‑proBNP 42,9%‑kal csökkent (n=6) a 12.héten, 53,2%‑kal (n=5) a 24.héten, és 26,1%‑kal (n=6) a 36.héten.
A vizsgálat megkezdésekor a PAH3001 vizsgálat 1japán betege kapott PDE5i‑kezelést. Mindkét japán beteg fiú volt, és a beválogatáskor az életkoruk 21hónap illetve 22hónap volt. Mindkét beteg Panama funkcionális stádiuma I és II volt, és a vezető etiológia a posztoperatív PAH volt. A 24.héten a kiindulási NT‑proBNP‑szint 3,894pmol/l‑es, illetve 16,402pmol/l‑es csökkenését figyelték meg.
Felnőtt betegekhez viszonyítva az expozíció megfelelőségét nem állapították meg ebben a korcsoportban (lásd 4.2 és 5.2pont).
A macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészséges felnőtt vizsgálati alanyokra vonatkozóan dokumentálták. A macitentán expozíciója PAH‑betegeknél körülbelül 1,2‑szer nagyobb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Betegeknél az aktív metabolit – amely körülbelül 5‑ször kevésbé hatásos mint a macitentán – expozíciója körülbelül 1,3‑szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. PAH‑betegeknél a macitentán farmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága.
Ismételt alkalmazást követően a macitentán farmakokinetikája dózisarányos egészen 30mg‑ig.
Felszívódás
A macitentán maximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül 8‑9óra múlva éri el.
Ezt követően a macitentán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így a macitentán látszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 16óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül 48óra.
Egészséges vizsgálati alanyoknál a macitentán és aktív metabolitjának expozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.
Eloszlás
A macitentán és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa‑1 savas glikoproteinhez. A macitentán látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) körülbelül 50l, míg aktív metabolitjáé (ACT‑132577) körülbelül 40l, ami azt jelzi, hogy a macitentán és az ACT‑132577 jól eloszlik a szövetekben.
Biotranszformáció
A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil‑csoportjának oxidatív úton történő eltávolítása farmakológiailag aktív metabolitot eredményez. Ez a reakció a citokrómP450 enzimrendszertől függ, főként (körülbelül 99%‑ban) a CYP3A4-től, a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 kis mértékű hozzájárulásával.
Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz.
Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt a CYP2C9 szerepel, a CYP2C8, CYP2C19 és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.
Elimináció
A macitentán csak nagymértékű metabolizáció után választódik ki. A fő eliminációs útvonal a vizelettel történő kiürülés, ez körülbelül a dózis 50%‑át jelenti.
Különleges betegcsoportok
A kornak, a nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentán és aktív metabolitjának farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 1,3‑szorosával, az aktív metabolitjának expozíciója pedig 1,6‑szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 21%‑kal, 34%‑kal, illetve 6%‑kal, míg az aktív metabolit expozíciója 20%‑kal, 25%‑kal, illetve 25%‑kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők (≥1hónapos kortól 18évesnél fiatalabb korig)
A macitentánnak és aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a farmakokinetikai tulajdonságait 47, legalább 2éves gyermeknél és serdülőnél, és 11, legalább 1hónapos, de 2évesnél fiatalabb gyermeknél jellemezték.
A macitentán testtömegen alapuló adagolási rendje olyan megfigyelt/szimulált expozíciókat eredményezett a 2éves és idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, ami hasonló volt a naponta egyszer 10mg‑ot kapott felnőtt, PAH‑ban szenvedő betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozícióhoz.
A naponta egyszer 10mg‑ot kapott felnőtt, PAH‑ban szenvedő betegeknél észlelt macitentán‑expozícióhoz hasonló expozíció nem került elérésre a legalább 1hónapos, de 2évesnél fiatalabb korcsoportban (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - MACITENTAN 10 MG
Tablettamag:
maltodextrin (E1400);
poliszorbát80 (E433);
mannit (E421);
hidegen duzzadó keményítő (kukoricakeményítő);
kroszkarmellóz-nátrium (E468);
magnézium-sztearát (E572).
Filmbevonat:
poli(vinil-alkohol) (E1203);
talkum (E553b);
titán-dioxid (E171);
glicerin-monokaprilkaprát (I‑estípusú);
nátrium-laurilszulfát (E487).
A Macitentan Stada 10mg filmtabletta 15db vagy 30db filmtablettát tartalmazó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban, és 15×1db vagy 30×1db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).