VORICONAZOLE SANEXCEL 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VORICONAZOLE 200 MG
A vorikonazol széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőtteknél és 2éves vagy annál idősebb gyermekeknél az alábbi javallatokban alkalmazható:
Invazív aspergillosis kezelése.
Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegeknél.
Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve a C. krusei‑t is) kezelése.
Scedosporium spp. és Fusarium spp. által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.
A Voriconazole SaneXcel‑t elsődlegesen progresszív, potenciálisan életveszélyes fertőzésekben szenvedő betegeknél kell alkalmazni.
Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.
Adagolás
A vorikonazol‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni és szükség esetén korrigálni kell az elektrolit-zavarokat, mint például a hypokalaemia, a hypomagnesaemia és a hypocalcaemia (lásd 4.4pont).
A Voriconazole SaneXcel infúzió alkalmazása legfeljebb 3mg/ttkg/óra beadási sebességgel, 1‑3óra alatt javasolt.
A vorikonazol‑kezelés alatt ajánlott a gyógyszerszintek monitorozása.
A vorikonazol 50mg filmtabletta és 200mg filmtabletta formájában is elérhető.
Kezelés
Felnőttek
A kezelést intravénásan és peros adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű peros biohasznosulás (96%; lásd 5.2pont) miatt az intravénásról a peros alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.
A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:
| Intravénás | Peros | ||
| 40kg‑os és annál nagyobb testtömegű betegek* | 40kg‑nál kisebb testtömegű betegek* | ||
| Telítő dózis(az első 24órában) | 6mg/ttkg 12óránként | 400mg 12óránként | 200mg 12óránként |
| Fenntartó dózis (az első 24óra után) | 4mg/ttkg naponta kétszer | 200mg naponta kétszer | 100mg naponta kétszer |
*15éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik.
Kezelés időtartama
A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny‑kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont). Az intravénásan alkalmazott hidroxipropil-betadex‑szel történő hosszútávú kezelés biztonságosságának meghatározásához korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.2pont).
Dózismódosítás (felnőttek)
Amennyiben a naponta kétszeri intravénásan alkalmazott 4mg/ttkg dózist a beteg nem tudja tolerálni, csökkenteni kell a dózist naponta kétszer 3mg/ttkg‑ra.
Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis peros adagolás esetén naponta kétszer 300mg‑ra emelhető. 40kg alatti betegek esetén a peros dózis naponta kétszer 150mg‑ra emelhető.
Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a peros dózist 50mg‑onként kell naponta kétszer 200mg‑os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100mg‑ra 40kg alatti beteg esetén).
A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.
Gyermekek (2 és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12‑14éves kor és <50ttkg)
A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.
A javasolt adagolási rend a következő:
| Intravénás | Peros | |
| Telítő dózis (első 24óra) | 9mg/ttkg 12óránként | Nem javasolt |
| Fenntartó dózis(az első 24órát követően) | 8mg/ttkg naponta kétszer | 9mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350mg‑os dózisban naponta kétszer) |
Megjegyzés: 112immunkomprimált, 2és betöltött 12.év közötti korú gyermek, valamint 26immunkomprimált 12és betöltött 17.év közötti korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.
Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a peros kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9mg/ttkg‑os peros dózis.
Minden más serdülő (12‑14év között és >50ttkg; 15 és betöltött 18.év között testtömegtől függetlenül)
A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.
Dózismódosítás [gyermekek (2 és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12‑14éves kor és <50ttkg)]
Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg‑mal lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg‑mal lehet csökkenteni.
Alkalmazását 2 és betöltött 12.év közötti, máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2pont).
Profilaxis felnőtteknél és gyermekeknél
A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft-versus-host betegség (GvHD) esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180napig lehet folytatni (lásd 5.1pont).
Adagolás
A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal.
Lásd a fenti kezelési táblázatokat.
A profilaxis időtartama
Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.
A vorikonazol 180napnál (6hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén az előny‑kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont). Az intravénásan alkalmazott hidroxipropil-betadex‑szel történő hosszútávú kezelés biztonságosságának meghatározásához korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.2pont).
A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek
Dózismódosítás
Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások jelentkezésekor mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és egyéb gombaellenes szerek alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8pont).
Dózismódosítás egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén
Rifabutin vagy fenitoin adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5mg/ttkg‑ra emelik, lásd 4.4 és 4.5pont.
Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12óránként 400mg‑ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%‑kal, vagyis naponta egyszer 300mg‑ra csökkentik. A vorikonazol‑kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4és 4.5pont).
Idősek
Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <50ml/perc) az intravénás vivőanyag – hidroxipropil-betadex – felhalmozódása figyelhető meg. Ilyen betegeknél a vorikonazolt peros kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a szérum-kreatininszintet, és ha az emelkedik, mérlegelni kell a szájon át történő kezelésre való áttérést (lásd 5.2pont). Hemodialíziben nem részesülő betegeknél nem javasolt az alkalmazás.
Hemodialízis során a vorikonazol clearance‑e 121ml/perc. 4órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.
Az intravénás vivőanyag, a hidroxipropil-betadex hemodialízis clearance 37,5±24ml/perc.
Májkárosodás
Enyhe–közepes fokú májcirrózisban (Child‑PughA ésB) szenvedő, vorikonazollal kezelt betegeknél a normál telítő dózis alkalmazás javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni (lásd 5.2pont).
A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél.
Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], az alkalikus foszfatáz [ALP] vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5‑szörösénél).
A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél intravénásan alkalmazott hidroxipropil-betadex biztonságosságának meghatározásához korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Az alkalmazás módja
A Voriconazole SaneXcel port intravénás infúzióként történő beadás előtt fel kell oldani és hígítani kell (lásd 6.6pont). Tilos bolus injekcióban adni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadása CYP3A4‑szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, kinidinnel vagy ivabradinnal, mert ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTcmeghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes‑hez vezethet (lásd 4.5pont).
Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, fenobarbitállal és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum), mivel ezen gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5pont).
Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400mg‑os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol szintén jelentősen megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5pont, kisebb dózisok esetén 4.4pont).
Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4pont).
Együttadása olyan ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4‑szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5pont).
Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).
A vorikonazol együttadása naloxegollal, amely egy CYP3A4‑szubsztrát, mivel a naloxegol megnövekedett plazmakoncentrációja opioidelvonási tüneteket okozhat (lásd 4.5pont).
A vorikonazol együttadása tolvaptánnal, mivel az erős CYP3A4‑inhibitorok (például a vorikonazol) jelentősen megnövelik a tolvaptán plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).
A vorikonazol együttadása lurazidonnal, mivel a lurazidon-expozíció jelentős növekedése súlyos mellékhatásokat válthat ki (lásd 4.5pont).
Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt, mivel a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan megnöveli a venetoklax plazmakoncentrációját és növeli a tumorlízis-szindróma kockázatát (lásd 4.5pont).
Túlérzékenység
Azoknál a betegeknél, akik túlérzékenyek más azolokra, a vorikonazolt csak körültekintően szabad alkalmazni (lásd még 4.8pont).
A kezelés időtartama
Az intravénás formával történő kezelés időtartama ne haladja meg a 6hónapot (lásd 5.3pont).
Cardiovascularis rendszer
A vorikonazol adása a QTc‑szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritka esetekben torsades de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegeknél, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek.
A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:
-
veleszületett vagy szerzett QTc‑megnyúlás,
-
cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén,
-
sinus bradycardia,
-
fennálló szimptomatikus arrhythmiák,
-
egyidejűleg szedett, ismerten QTc‑szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – észlelése érdekében a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2pont). Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a vorikonazol egyszeri dózisainak a szokásos napi dózis négyszereséig terjedő hatását vizsgálták a QTc‑szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec‑os küszöböt (lásd 5.1pont).
Infúziós reakciók
Infúziós reakciókat, elsősorban kivörösödést és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol-készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8pont).
Májtoxicitás
A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (köztük klinikailag manifeszt hepatitis, cholestasis és fulmináns, illetve halálos májelégtelenség is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8pont).
Májfunkció ellenőrzése
A vorikonazolt kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a vorikonazol‑kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen a GOT és a GPT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban, ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelést folytatják (lásd 4.2pont), az ellenőrzés gyakorisága havonta egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.
Ha a májfunkciós vizsgálati eredmények értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a vorikonazol‑kezelést, kivéve, ha a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése indokolja a kezelés folytatását.
A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell.
Súlyos dermatológiai mellékhatások
-
Fototoxicitás
Emellett a vorikonazolt fototoxicitást is okozott, köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica és pseudoporphyria. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciók és a bőrtoxicitás fokozott kockázata. A vorikonazol‑kezelés alatt minden beteg, köztük a gyermekek is, kerülje a direkt napfény-expozíciót, továbbá megfelelő intézkedések, mint a védőruházat és a magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.
-
Bőr laphámsejtes carcinomája (SCC – Squamous cell carcinoma)
A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutan SCC‑t vagy Bowen‑kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. Mérlegelendő a vorikonazol‑kezelés leállítása és egyéb gombaellenes szer alkalmazása. Ha a vorikonazol‑kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a vorikonazol‑kezelést le kell állítani (lásd lejjebb a Hosszan tartó kezelés pontot).
-
Súlyos bőrreakciók
A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction – SCAR), beleértve a Stevens‑Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiók progressziója esetén a vorikonazol alkalmazását abba kell hagyni.
Mellékvesékkel kapcsolatos események
Mellékvesekéreg-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat – a vorikonazolt is beleértve – kapó betegeknél. Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4‑gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéreg-szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing‑szindrómát is, következményes mellékvesekéreg-elégtelenséggel vagy anélkül.
A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében, mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenség jelei és tünetei.
Hosszan tartó kezelés
A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért az orvosoknak mérlegelniük kell a vorikonazol-expozíció korlátozását (lásd 4.2 és 5.1pont).
Hosszan tartó vorikonazol‑kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutan SCC‑t vagy Bowen‑kórt is) számoltak be (lásd 4.8pont).
Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően mérlegelendő a vorikonazol alkalmazásának leállítása (lásd 4.8pont).
Látással kapcsolatos mellékhatások
Hosszan tartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8pont).
Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások
Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8pont).
Veseműködés ellenőrzése
A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin-szintjére.
Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése
A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek (pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció [HSCT] a közelmúltban) szoros ellenőrzése szükséges a vorikonazol‑kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.
Gyermekek és serdülők
Az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát kétéven aluli gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.8és 5.1pont). Vorikonazol adása gyermekeknek 2éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzimszint-emelkedést (lásd 4.8pont). A májfunkciót mind gyermekeknél, mind felnőtteknél ellenőrizni kell. A peros biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2 és betöltött 12.év közötti gyermekeknél, akiknek felszívódási zavaruk van vagy a korukhoz képest alacsony a testtömegük. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.
-
Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC‑t is)
Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt még a kezelés leállítása után is.
Profilaxis
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.
Fenitoin (CYP2C9‑szubsztrát és erős CYP450‑enziminduktor)
A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin‑szint gondos monitorozása javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).
Efavirenz (CYP450‑induktor; CYP3A4‑gátló és -szubsztrát)
Amennyiben a vorikonazolt efavirenzzel egyidejűleg adják, a vorikonazol dózisát 12óránként 400mg‑ra kell emelni, és az efavirenz dózisát 24óránként 300mg‑ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3és 4.5pont).
Glaszdegib (CYP3A4‑szubsztrát)
A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG‑monitorozás javasolt.
Tirozinkináz‑gátlók (CYP3A4‑szubsztrát)
A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz‑gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz‑gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz‑gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5pont).
Rifabutin (erős CYP450‑enziminduktor)
A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).
Ritonavir (erős CYP450‑induktor; CYP3A4‑gátló és -szubsztrát)
A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5pont).
Everolimusz (CYP3A4‑szubsztrát, P‑gp‑szubsztrát)
Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5pont).
Metadon (CYP3A4‑szubsztrát)
Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás – beleértve a QTc megnyúlását – folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedett a metadon szintje. Szükséges lehet a metadon dózisának csökkentése (lásd 4.5pont).
Rövid hatású opioidok (CYP3A4‑szubsztrátok)
Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű, és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4‑szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0‑∞‑értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együtt járó mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.
Hosszú hatású opioidok (CYP3A4‑szubsztrátok)
Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését. Az opioidok alkalmazásával együtt járó mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5pont).
Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4‑inhibitor)
Peros vorikonazol és peros flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax- és AUCτ‑értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együtt járó mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5pont).
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer 88,74mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 4,44%‑ának felnőtteknél.
Ennek a készítménynek a legmagasabb napi dózisa felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 18,64%‑ának.
A Voriconazole SaneXcel magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt kifejezetten figyelembe kell venni az alacsony sótartalmú étrendet követőknél.
Hidroxipropil-betadex
2éven aluli gyermekeknél az alacsonyabb glomeruláris működés védelmet nyújthat a vesetoxicitás ellen, de a ciklodextrinek magasabb vérszintjét okozhatja.
Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja.
A vorikonazolt a citokrómP450 izoenzimek, a CYP2C19, a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a hatóanyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4‑gátló, bár az AUC‑értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).
Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200mg peros vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.
A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc‑szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált hatóanyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid és ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3pont).
Kölcsönhatási táblázat
Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a mértani átlag arány 90%‑os konfidenciaintervalluma a 80‑125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUCτ, AUCt és AUC0-∞ sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóság idejéig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.
A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, amelyeknek azonban klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.
| Gyógyszer[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásMértani átlag változása (%) | Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások | |
| Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin, terfenadin és ivabradin [CYP3A4‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QT‑szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes‑hoz vezethet. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (többek között, de nem kizárólag: fenobarbitál, mefobarbitál) [erős CYP450‑induktorok] | Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok várhatóan szignifikánsan csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Efavirenz (egy nem‑nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4‑inhibitor és szubsztrát] Napi egyszer 400mg efavirenz, együtt alkalmazva napi kétszer 200mg vorikonazollal* Naponta egyszer 300mg efavirenz, naponta kétszer 400mg vorikonazollal együtt alkalmazva* | Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% Összehasonlítva naponta egyszer 600mg efavirenz alkalmazásával, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest Vorikonazol Cmax ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7% | Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3pont) A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó dózisát naponta kétszer 400mg‑ra emelik, és az efavirenz dózisát naponta egyszeri 300mg‑ra csökkentik. Ha a vorikonazol‑kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4pont). | |
| Ergot alkaloidok (többek között, de nem kizárólag: ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Lurazidon [CYP3A4‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a lurazidon plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Naloxegol [CYP3A4‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Rifabutin [erős CYP450‑induktor] 300mg naponta egyszer 300mg naponta egyszer (együttadva naponta kétszer 350mg vorikonazollal)* 300mg naponta egyszer (együttadva naponta kétszer 400mg vorikonazollal)* | Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78% Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓32% Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin AUCτ ↑331% Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol AUCτ ↑ 87% | A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó dózisa intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5mg/kg‑ra, vagy peros alkalmazásnál naponta kétszer 200mg‑ról naponta kétszer 350mg‑ra emelhető (40kg alatti betegek esetében peros naponta kétszer 100mg‑ról naponta kétszer 200mg‑ra) (lásd 4.2pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. | |
| Rifampicin (naponta egyszer 600mg) [erős CYP450‑induktor] | Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96% | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450‑induktor és CYP3A4‑inhibitor és szubsztrát] Nagy dózis (naponta kétszer 400mg) Alacsony dózis (naponta kétszer 100mg)* | Ritonavir Cmax és AUCτ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓ 13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39% | A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400mg és annál nagyobb dózis) ellenjavallt (lásd 4.3pont) Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100mg) együttes alkalmazása kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását. | |
| Közönséges orbáncfű [CYP450‑induktor, P‑gp‑induktor] naponta háromszor 300mg (együttadva egyszeri 400mg vorikonazollal) | Egy független, publikált vizsgálatban, Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59% | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Tolvaptán [CYP3A‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a tolvaptán plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) | |
| Venetoklax [CYP3A‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan növeli a venetoklax plazmakoncentrációját. | A vorikonazol együttes alkalmazása ellenjavallt a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére a felírási segédlet utasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében. | |
| Flukonazol (naponta egyszer 200mg) [CYP2C9-, CYP2C19- ésCYP3A4‑inhibitor] | Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND | A vorikonazol és flukonazol azon csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák. | |
| Fenitoin [CYP2C9‑szubsztrát és erős CYP450‑induktor] naponta egyszer 300mg naponta egyszer 300mg (együttes alkalmazása naponta kétszer 400mg vorikonazollal)* | Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69% Fenitoin Cmax ↑ 67% Fenitoin AUCτ ↑ 81% Együttes alkalmazása naponta kétszer 200mg vorikonazollal Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUCτ ↓ 39% | A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5mg/ttkg‑ra, vagy peros naponta kétszer 200mg‑ról 400mg‑ra (40kg alatti betegek esetében naponta peros kétszer 100mg‑ról kétszer 200mg‑ra) emelik (lásd 4.2pont). | |
| Letermovir [CYP2C9- és CYP2C19‑induktor] | Vorikonazol Cmax ↓ 39% Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44% Vorikonazol C12 ↓ 51% | Ha a vorikonazol és a letermovir együttes alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának csökkenését. | |
| Glaszdegib [CYP3A4‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát. | Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG‑monitorozás javasolt (lásd 4.4pont). | |
| Tirozinkináz-gátlók (pl. axitinib, bozutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz‑gátlók plazmakoncentrációját. | Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, javasolt a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése (lásd 4.4pont). | |
| Antikoagulánsok Warfarin (30mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300mg vorikonazollal [CYP2C9‑szubsztrát] Egyéb peros antikoagulánsok (többek között, de nem kizárólag: fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4‑szubsztrátok] | A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is. | A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell. | |
| Ivakaftor [CYP3A4‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli az ivakaftor plazmakoncentrációját a mellékhatások fokozott kockázata mellett. | Az együttadás alatt javasolt az ivakaftor dózisának csökkentése. | |
| Benzodiazepinek [CYP3A‑szubsztrátok] Midazolám (egyetlen 0,05mg/ttkg‑os iv. dózis) Midazolám (egyetlen 7,5mg‑os peros dózis) Egyéb benzodiazepinek (többek között, de nem kizárólag: triazolám, alprazolám) | Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám AUC–∞ ↑ 3,7‑szeres. Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám Cmax ↑ 3,8‑szeres Midazolám AUC–∞ ↑ 10,3‑szeres Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált egyéb benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet. | Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését. | |
| Immunszuppresszánsok [CYP3A‑szubsztrátok]Szirolimusz (2mg egyszeri dózis) Everolimusz[P‑gp‑szubsztrát is]Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin‑kezelésben) Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin‑kezelésben) Takrolimusz (0,1mg/kg egyszeri dózis) | Egy független, publikált tanulmányban Szirolimusz Cmax ↑ 6,6‑szeres Szirolimusz AUC0-∞ ↑ 11-szeres Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli az everolimusz plazmakoncentrációját. Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin AUCτ ↑ 70% Takrolimusz Cmax ↑ 117% Takrolimusz AUCt ↑ 221% | A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4pont). A vorikonazol‑kezelés kezdetekor ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin-dózis felére csökkentése és a ciklosporin‑szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporin‑szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. Avorikonazol‑kezelésbefejezésekor a ciklosporin‑szintet gondosanellenőrizni, és a dózist szükségszerint emelni kell. A vorikonazol‑kezelés kezdetekor takrolimusszal kezelt betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimusz-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimusz‑szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. Avorikonazol‑kezelésbefejezésekor a takrolimusz‑szintet gondosanellenőrizni, és a dózistszükség szerint emelni kell. | |
| Hosszú hatású opioidok [CYP3A4‑szubsztrátok]Oxikodon (10mg egyszeri dózis) | Egy független, publikált tanulmányban Oxikodon Cmax ↑ 1,7‑szeres Oxikodon AUC0-∞ ↑ 3,6‑szeres | Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése válhat szükségessé. Az opioidokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. | |
| Metadon (naponta egyszer 32‑100mg) [CYP3A4‑szubsztrát] | R‑metadon (aktív) Cmax ↑ 31% R‑metadon (aktív) AUCτ ↑ 47% S‑metadon Cmax ↑ 65% S‑S‑metadon AUCτ ↑ 103% | A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás, – beleértve a QTc‑szakasz megnyúlását – folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet. | |
| Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID‑ok) [CYP2C9‑szubsztrátok]Ibuprofén (egyszer 400mg dózis) Diklofenák (egyszer 50mg dózis) | S‑Ibuprofén Cmax ↑ 20% S‑Ibuprofén AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenák Cmax ↑ 114% Diklofenák AUC0-∞ ↑ 78% | Az NSAID‑okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID‑ok dózisának módosítása szükséges lehet. | |
| Omeprazol (40mg naponta egyszer)* [CYP2C19‑inhibitor; CYP2C19- és CYP3A4‑szubsztrát] | Omeprazol Cmax ↑116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19- szubsztrát protonpumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. | A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol‑kezelés kezdetén a 40mg vagy afeletti dózisban már omeprazollal kezelt betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. | |
| Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4‑szubsztrát; CYP2C19‑inhibitor] 1mg noretiszteron és 0,035mg etinilösztradiol naponta egyszer | Etinilösztradiol Cmax ↑ 36% Etinilösztradiol AUCτ ↑ 61% Noretiszteron Cmax ↑ 15% Noretiszteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46% | Az orális fogamzásgátlókkal összefüggő mellékhatások mellett a vorikonazollal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. | |
| Rövid hatású opioidok [CYP3A4‑szubsztrátok]Alfentanil (20μg/kg egyszeri dózis, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal) Fentanil (5μg/kg egyszeri dózis) | Egy független, publikált tanulmányban Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6‑szoros Egy független, publikált tanulmányban Fentanil AUC0-∞ ↑ 1,34‑szeres | Az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az ópiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt. | |
| Sztatinok (pl. lovasztatin) [CYP3A4‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, és rhabdomyolysishez vezethet. | Ha a vorikonazol és a CYP3A4 által metabolizált sztatinok együttes alkalmazása nem kerülhető el, meg kell fontolni a sztatin dózisának csökkentését. | |
| Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a szulfonilurea származékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat. | A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Meg kell fontolni a szulfonilurea származékok dózisának módosítását. | |
| Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4‑szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet. | Meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának módosítását. | |
| Egyéb HIV-proteáz-gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4‑szubsztrátok és inhibitorok] | Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Invitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV‑proteáz‑gátlók metabolizációját, és a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV‑proteáz‑gátlók. | Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenését és/vagy a hatás elmaradását gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása. | |
| Egyéb nem nukleozid típusú reverztranszkriptáz-gátlók (NNRTI‑k) (többek között, de nem kizárólag: delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4‑szubsztrátok, ‑inhibitorok vagy CYP450‑induktorok] | Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Invitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI‑k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI‑k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRT‑k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját. | Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenését és/vagy a hatás elmaradását gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása. | |
| Tretinoin [CYP3A4‑szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a tretinoin koncentrációját és fokozhatja a mellékhatások kockázatát (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia). | A vorikonazol‑kezelés alatt és annak abbahagyása után is javasolt a tretinoin dózisának módosítása. | |
| Cimetidin (400mg naponta kétszer) [nem specifikus CYP450‑inhibitor és emeli a gyomor pH‑t] | Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23% | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Digoxin (0.25mg naponta egyszer) [P‑gp‑szubsztrát] | Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ↔ | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Indinavir (800mg naponta háromszor) [CYP3A4‑inhibitor és ‑szubsztrát] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ↔ | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Makrolid antibiotikumok Eritromicin (1g naponta kétszer) [CYP3A4‑inhibitor] Azitromicin (500mg naponta egyszer) | Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Mikofenolsav (1g egyszeri dózis) [UDP‑glükuronil transzferáz szubsztrát] | Mikofenolsav Cmax ↔ Mikofenolsav AUCt ↔ | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Kortikoszteroidok Prednizolon (60mg egyszeri dózis) [CYP3A4‑szubsztrát] | Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% | Dózismódosításra nincs szükség. A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol‑kezelés leállításakor (lásd 4.4pont). | |
| Ranitidin (150mg naponta kétszer) [növeli a gyomor pH‑t] | Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ | Dózismódosításra nincs szükség. | |
| Flukloxacillin [CYP450‑induktor] | A plazma vorikonazol koncentrációjának jelentős csökkenéséről számoltak be. | Ha a vorikonazol és a flukloxacillin egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának lehetséges csökkenését (például terápiás gyógyszerszint-monitorozással); szükség lehet a vorikonazol dózisának növelésére. | |
Terhesség
A vorikonazol terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert.
A vorikonazolt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.
Fogamzóképes korú nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Szoptatás
A vorikonazol kiválasztódását a humán anyatejbe nem vizsgálták. A vorikonazol‑kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Egy állatokkal végzett vizsgálatban sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem igazolták a termékenység károsodását (lásd 5.3pont).
A vorikonazol közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.
Biztonsági profil összefoglalása
A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit több mint 2000személy (ezek közül 1603felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270, profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőtt adatait tartalmazó integrált biztonságossági adatbázison alapul. Ez egy heterogén populációt képvisel, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV‑fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias, illetve aspergillosisos betegek, valamint egészséges önkéntesek is találhatók.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, bőrkiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak.
Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a vizsgálat biztonságossági adatainak kor, rassz vagy nem szerinti elemzése során.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.
A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100) és ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett mellékhatások:
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | sinusitis | pseudo-membranosus colitis | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | laphámsejtes carcinoma (beleértve az insitu cutan SCC‑t vagy Bowen‑kórt is)*,** | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | agranulocytosis1, pancytopenia, thrombocyto-penia2, leukopenia, anaemia | csontvelő-elégtelenség, lymphadeno-pathia, eosinophilia | disseminalt intravascularis coagulatio | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | anaphylactoid reakció | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | mellékveseelégtelenség, hypothyreosis | hyperthyreosis | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | peripheriás oedema | hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia | |||
| Pszichiátriai kórképek | depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus3, paraesthesia, somnolentia, szédülés | agyoedema, encephalopathia4, extrapyramidalis zavar5, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia, ízérzészavar | hepaticus encephalopathia, Guillain‑Barré-szindróma, nystagmus | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | látás-károsodás6 | retinalis vérzés | látóideg rendellenesség7, papilla-oedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis | opticus atrophia, cornea homály | |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | halláscsökkenés, vertigo, tinnitus | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | supraventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia | kamrafibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, QT‑megnyúlás az EKG‑n, supra-ventricularis tachycardia | torsades de pointes, teljes atrioventricula-ris blokk, szárblokk, nodalis ritmus | ||
| Érbetegségek és tünetek | hypotensio, phlebitis | thrombophlebitis, lymphangitis | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | respiratorikus distressz9 | akut légzési distressz szindróma, tüdőoedema | |||
| Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek | hasmenés, hányás, hasi fájdalom, émelygés | cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis | peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | sárgaság, cholestaticus sárgaság, hepatitis10 | májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | exfoliatív dermatitis, alopecia, maculopapulris kiütés, pruritus, erythema, fototoxicitás** | Stevens–Johnson-szindróma8, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papuláris kiütés, macularis kiütés, ekcéma | toxicus epidermalis necrolysis8, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreak-ció (DRESS)8, angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés | cutan lupus erythema-tosus*, szeplők*, lentigo* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | hátfájdalom | arthritis, periostitis*,** | |||
| Vese-és húgyúti betegségek és tünetek | akut veseelégtelenség, haematuria | renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz | mellkasi fájdalom, arcoedema11, asthenia, hidegrázás | reakció az infúzió helyén, influenzaszerű betegség | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett kreatininszint a vérben | a vér karbamidszintjének emelkedése, a vér koleszterinszintjének emelkedése |
*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás.
**A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos svédországi adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak.
1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia.
2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura.
3 Beleértve: tarkómerevség és tetania.
4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia.
5 Beleértve: akathisia és parkinsonismus.
6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8pontban.
7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4pont.
8 Lásd 4.4pont
9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzés.
10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás.
11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak-oedema és száj-oedema.
Egyes mellékhatások leírása
Látáskárosodások
Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, nyctalopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, vizuális fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.
A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.
A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4pont).
Dermatológiai reakciók
A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A bőrkiütések többsége enyhe‑közepes fokú volt. A vorikonazol‑kezelés alatt a betegeknél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens‑Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka), és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4pont).
Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásra van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítani a vorikonazol alkalmazását.
Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4pont).
A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutan SCC‑t vagy Bowen‑kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó vorikonazol‑kezelésben részesültek; ennek mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4pont).
Májfunkciós vizsgálati eredmények
A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több mint 3‑szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül, vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.
A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4pont).
Infúziós szövődmények
Egészséges egyénekben a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd 4.4pont).
Profilaxis
Egy nyílt elrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT‑recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%‑nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását, szemben az itrakonazol kar betegeinek 39,6%‑val. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50(21,4%), és az itrakonazolt kapó betegek közül 18(7,1%)betegnél.
Gyermekek és serdülők
A vorikonazol biztonságosságát 288, 2és betöltött 12.év közötti (169), illetve 12és betöltött 18.év közötti (119) életkorú gyermek és serdülő bevonásával vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2és betöltött 12.év közötti életkorú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők körében a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél és serdülőknél 14,2%‑ban, míg felnőtteknél 5,3%‑ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél. Egy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (compassionate use) program keretében, ahol 22, 2évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10percig tartó fotofóbiát jelentettek.
A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.
Hemodialízis során a vorikonazol clearance‑e 121ml/perc. Az intravénás segédanyag – a hidroxipropil-betadex – clearance‑e dialízis során 37,5±24ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a hidroxipropil-betadex szervezetből való kiürülését.
Farmakológiai tulajdonságok - VORICONAZOLE 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol‑származékok, ATCkód:J02A C03
Hatásmechanizmus
A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa a gomba ergoszterin-bioszintézis esszenciális lépésének, a gomba citokrómP450 által mediált 14alfa‑szterol demetilációjának gátlása. A 14alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokrómP450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokrómP450 enzim rendszerére.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Tíz terápiás vizsgálat során a résztvevők egyedi átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425ng/ml (interkvartilis tartomány 1193és 4380ng/ml között), illetve 3742ng/ml (interkvartilis tartomány 2027és 6302ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol‑plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.
A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Invitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol-rezisztens C.krusei‑t, és a rezisztens C.glabrata és C.albicans törzseket is), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol invitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.
Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus spp., beleértve A.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans; Candida spp., beleértve C.albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis valamint a C.dubliniensis, C.inconspicua és a C.guilliermondii korlátozott esetei; Scedosporium spp., beleértve S.apiospermum, S.prolificans és Fusarium spp. esetében.
Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. beleértve P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon spp. beleértve T.beigelii fertőzések is.
Invitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05‑2mikrogramm/ml közti vorikonazol‑koncentráció gátolta.
Invitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia spp. és Sporothrix spp.
Határértékek
A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, azonban mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.
A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C.albicans, a C.parapsilosis, a C.tropicalis, a C.glabrata és a C.krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC‑értéke) általában kisebb mint 1mg/l.
Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni invitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C.glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC‑értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális szerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC‑értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határértékkritériumok alapján.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a vorikonazol vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_hu.xlsx.
Klinikai tapasztalat
A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.
Aspergillusfertőzések – hatásosság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél
A vorikonazol invitro fungicid hatással bír az Aspergillus spp. ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatásosságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericinB‑hez képest egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277immunkomprimált beteget kezeltek 12héten át. Az első 24órában 12óránként intravénásan adott 6mg/ttkg‑os telítő dózist követően 12óránként 4mg/ttkg‑os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12óránként 200mg peros gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10nap volt (2‑85napos tartományban). Az intravénás vorikonazol‑kezelést követően a peros alkalmazott terápia átlagos hossza 76nap volt (2–232napos tartományban).
Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiológiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%‑ánál, szemben az összehasonlító gyógyszerrel kezelt betegek 31%‑ával. A vorikonazol 84napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.
Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget, és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%‑os mortalitással járnak).
A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, daganatos betegségben és AIDS‑ben szenvedő betegeket is.
Candidaemia nem neutropéniás betegekben
Egy nyílt elrendezésű, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericinB‑t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370nem neutropéniás, igazoltan candidaemiás beteget (12év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248‑at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericinB‑t követő flukonazol csoportból öt alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee – DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával, és a Candida vérből, illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.
A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve azt követően 2, 6 vagy 12héttel), a vorikonazol és az amfotericinB‑t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65%, illetve 71% volt.
A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.
| Időpont | Vorikonazol(n=248) | AmfotericinB→flukonazol(n=122) |
| EOT | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2héttel a kezelés befejezése után | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6héttel a kezelés befejezése után | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12héttel a kezelés befejezése után | 104 (42%) | 51 (42%) |
Súlyos, refrakterCandidafertőzések
A vizsgálat 55súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24beteg esetében volt sikeres (15teljes, 9részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C.krusei (teljes válasz) és 6/8 C.glabrata (5teljes, 1részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.
ScedosporiumésFusariumfertőzések
A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:
Scedosporium fajok: 28S.apiospermum által fertőzött beteg közül 16esetben (6teljes, 10részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol‑kezelés, 7S.prolificans fertőzöttből pedig 2esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.
Fusarium fajok: 17betegből hetet (3teljes, 4részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2esetében volt sikeres a kezelés.
Invazív gombás fertőzések (Invasive Fungal Infection– IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT‑recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI
Egy nyílt elrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT‑recipienseknél. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT‑től számított 100napon keresztül lehetett folytatni (14napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT‑től számított 180napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított beválasztás szerinti (MITT) csoportban 465allogén HSCT‑recipiens volt, a betegek 45%‑ánál állt fenn AML.
Az összes beteg 58%‑ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224beteg vorikonazolt, 241beteg pedig itrakonazolt kapott. Az MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96nap volt a vorikonazol, és 68nap az itrakonazol esetében.
Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:
| Vizsgálati végpont | VorikonazolN=224 | ItrakonazolN=241 | Az arányok különbsége, valamint 95%‑os konfidenciaintervallum (CI) | P‑érték |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%; 25,1%)** | 0,0002** |
| Sikeres kimenetel a 100.napon | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%; 24,2%)** | 0,0006** |
| Legalább 100napig végzett profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel | 120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14,6% (5,6%; 23,5%) | 0,0015 |
| Túlélés a 180.napig | 184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%; 7,4%) | 0,9107 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 180.napig | 3 (1,3%) | 5 (2,1%) | -0,7% (-3,1%; 1,6%) | 0,5390 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 100.napig | 2 (0,9%) | 4 (1,7%) | -0,8% (-2,8%; 1,3%) | 0,4589 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt | 0 | 3 (1,2%) | -1,2% (-2,6%; 0,2%) | 0,0813 |
* A vizsgálat elsődleges végpontja.
** Az arányok különbségét, a 95%‑os CI‑t és a p‑értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180.napig, valamint a 180.napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, sorrendben az AML‑betegeknél és a myeloablatív kondicionáló kezelésben részesülő betegeknél:
AML
| Vizsgálati végpontok | Vorikonazol(N=98) | Itrakonazol (N=109) | Az arányok különbsége, valamint 95%‑os konfidenciaintervallum (CI) |
| Áttöréses IFI – 180.nap | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%; 2,4%) ** |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%; 27,7%)*** |
* A vizsgálat elsődleges végpontja.
** 5%‑os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított.
*** Az arányok különbségét, a 95%‑os CI‑t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Myeloablatív kondicionáló kezelés
| Vizsgálati végpontok | Vorikonazol (N=125) | Itrakonazol (N=143) | Az arányok különbsége, valamint 95%‑os konfidenciaintervallum (CI) |
| Áttöréses IFI – 180.nap | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%; 2,7%) ** |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%; 31,7%)*** |
* A vizsgálat elsődleges végpontja.
** 5%‑os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított.
*** Az arányok különbségét, a 95%‑os CI‑t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT‑recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn
A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt allogén HSCT‑recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT‑t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31aspergillosis, 5candidiasis és 4egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5nap volt.
A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%‑ánál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180.napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1év után pedig 70,0% (28/40).
A kezelés időtartama
A klinikai vizsgálatok során 705beteg részesült 12hétnél hosszabb vorikonazol‑kezelésben, 164beteg pedig 6hónapnál tovább kapott vorikonazolt.
Gyermekek és serdülők
Vorikonazollal kezeltek 53, 2és betöltött 18.év közötti beteget két prospektív, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn – beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC) – és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA‑betegeknél a globális válasz teljes aránya 6hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2és betöltött 12.év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12és betöltött 18.év közötti betegeknél. ICC‑betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC‑betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2és betöltött 12.év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12és betöltött 18.év közötti betegeknél.
A QTc‑szakasz klinikai vizsgálatai
Egy placebokontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle peros dózisainak QTc‑szakaszra gyakorolt hatását. A kiindulási értékhez képest a placebóra korrigált átlagos maximális QTc‑megnyúlás 800, 1200és 1600mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2ezredmásodperc, illetve 800mg ketokonazol esetén 7,0ezredmásodperc volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTcértéke ≥60 ezredmásodperccel a kiindulási érték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500ezredmásodperces küszöböt.
Általános farmakokinetikai jellemzők
A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, különleges betegcsoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok- vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14napon keresztül, naponta kétszer 200mg, illetve 300mg peros alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.
A vorikonazol farmakokinetikája a metabolizmus telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a peros dózis naponta kétszer 200mg‑ról naponta kétszer 300mg‑ra való emelése az expozíció 2,5‑szeres emelkedésével jár (AUCτ). A 200mg‑os (vagy 100mg a 40kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél) peros fenntartó dózis alkalmazása során elért vorikonazol‑expozíció hasonló volt a 3mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300mg‑os (vagy 150mg a 40kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél) peros fenntartó dózis alkalmazása során elért vorikonazol‑expozíció hasonló volt a 4mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy peros telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol‑koncentráció egyensúlyi állapota 6nap alatt alakul ki.
Az embereknél alkalmazott hidroxipropil-betadex hosszú távú biztonságossága 21napra korlátozódik (250mg/ttkg/nap).
Az intravénás terápia hosszantartó alkalmazásának biztonságossági kockázata jelenleg nem ismert, mivel a készítmény a referenciakészítménytől eltérő oldószert tartalmaz.
Felszívódás
A vorikonazol a peros alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2órával a beadás után éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%‑ra becsülik peros adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%‑kal, illetve 24%‑kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH‑jának változása nem befolyásolja.
Eloszlás
A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6l/ttkg‑ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%‑a kötődik a plazmafehérjékhez.
Méltányossági programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol‑koncentrációt találtak.
Biotranszformáció
Invitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokrómP450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.
A vorikonazol farmakokinetikájában nagy inter-individuális különbségek vannak.
Invivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15‑20%‑a várhatóan gyenge metabolizáló. A kaukázusiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3‑5%. Kaukázusi és japán egészséges személyek körében végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCT), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol‑expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.
A vorikonazol elsődleges metabolitja az N‑oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%‑át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatásosságához.
Elimináció
A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%‑a változatlan formában, a vizelettel ürül.
Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%‑a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös peros dózis után pedig 83%.
Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a peros, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96órában ürült ki.
A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ, és 200mg (peros) dózis esetében körülbelül 6óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy eliminációjának előrejelzésére.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Nemek szerint
Többszöri peros dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax- és AUCτ‑értékek 83%‑kal, illetve 113%‑kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18‑45éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (>65éves) nők között.
A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonságossági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlóak voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.
Idősek
Többszöri peros dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65éves) férfiaknál a Cmax és AUCt 61%‑kal, illetve 86%‑kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18‑45éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCT (tekintetében az egészséges idős (≥65éves) nők és egészséges fiatal (18‑45éves) nők között.
A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonságossági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2és betöltött 12.év közötti, immunkomprimált gyermekkel, és 26, 12és betöltött 17.év közötti immunkomprimált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3mg/ttkg, 4mg/ttkg, 6mg/ttkg, 7mg/ttkg és 8mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4mg/ttkg, 6mg/ttkg és 200mg többszöri adagolású peros (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy serdülőkorúak bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4mg/ttkg‑os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300mg‑os tabletta peros dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.
A gyermekek és serdülők, valamint a felnőttek populációs farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUCτ) a gyermekeknek adott 9mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer peros adott 9mg/ttkg (legfeljebb 350mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200mg peros dózist kapó felnőttekével. Egy 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol‑expozíciót eredményez, mint egy peros 9mg/ttkg dózis.
A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása magasabb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. A peros biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk, vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol alkalmazása javasolt.
A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol‑expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol‑expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a serdülőkhöz/felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50ttkg‑nál kisebb testtömegű, 12‑14éves serdülőknek a gyermekeknek való dózist kell kapniuk (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás
Normál vesefunkciójú betegeknél a hidroxipropil-betadex – a vorikonazol intravénás gyógyszerformájában megtalálható egyik összetevő – farmakokinetikai profilja szerint rövid, 1‑2órás felezési idővel rendelkezik, továbbá igazoltan nem halmozódik fel egymás utáni napokon történő alkalmazást követően. Egészséges vizsgálati alanyoknál, valamint enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hidroxipropil-betadex 8g‑os dózisának nagy része (>85%‑a) a vizelettel ürül. Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a felezési idő értéke a normálérték fölé emelkedett, mégpedig sorrendben körülbelül kétszeresen, négyszeresen vagy hatszorosan. Ezeknél a betegeknél az egymást követő infúziók eredményeként hidroxipropil-betadex halmozódhat fel addig, amíg be nem áll a dinamikus egyensúlyi állapot. A hidroxipropil-betadex hemodialízissel eltávolítható, clearance‑e 37,5±24ml/perc.
Májkárosodás
Egyszeri peros dózist (200mg) követően az AUC 233%‑kal magasabb volt az enyhe és közepes fokú májcirrózisban (Child‑PughA ésB) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyoknál. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.
Egy többszörös peros dózissal végzett vizsgálatban az AUCτ hasonló volt a naponta kétszer 100mg fenntartó dózist kapó, közepes fokú májcirrózisban (Child‑PughB) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200mg‑ot kapó normál májműködésű alanyoknál. Súlyos májcirrózisban (Child‑PughC) szenvedő betegeket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2és 4.4pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - VORICONAZOLE 200 MG
A zsákot ellenőrizni kell, hogy az infúzió teljesen beadásra került-e.
A Voriconazole SaneXcel nem adható be közös szereléken vagy kanülön keresztül más intravénás készítménnyel együtt. A teljes Voriconazole SaneXcel infúzió beadását követően, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.
Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok: A vorikonazol‑kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4pontok). A Voriconazole SaneXcel nem alkalmazható egyszerre semmilyen vérkészítménnyel, illetve semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut.
Teljes parenterális táplálás: A teljes parenterális táplálás (total parenteral nutrition – TPN) felfüggesztése nem szükséges Voriconazole SaneXcel‑kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A Voriconazole SaneXcel‑t nem szabad 4,2%‑os natrium-bikarbonát infúzióval hígítani. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
3év.
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C‑on és 2°C‑8°C között tárolva 72órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból elkészítés után a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2°C‑8°C közötti hőmérsékleten tárolva (hűtőszekrényben) nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
1vagy 10injekciós üveg dobozonként.
Átlátszó, I‑es típusú, 25ml‑es injekciós üveg szürke klórbutil gumidugóval, és piros műanyag lepattintható védőlappal ellátott alumíniumkupakkal.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A port először vagy 19ml injekcióhoz való vízzel, vagy 19ml 9mg/ml (0,9%‑os) nátrium-klorid oldattal kell feloldani, amivel 20ml kivehető térfogatú, 10mg/ml vorikonazolt tartalmazó tiszta koncentrátum nyerhető. Dobja ki a Voriconazole SaneXcel injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja be az oldószert az injekciós üvegbe. Hagyományos (nem automata) 20ml‑es fecskendő használata javasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0ml) injekcióhoz való víz vagy 9mg/ml (0,9%‑os) nátrium-klorid oldat adagolását. Ez a készítmény kizárólag egyszeri használatra készült, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.
A beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt térfogatát az ajánlott kompatibilis infúziós oldathoz (részleteket lásd az alábbi táblázatban) kell adni, hogy a vorikonazol végkoncentrációja 0,5‑5mg/ml legyen.
A 10mg/ml-es Voriconazole SaneXcel koncentrátum szükséges mennyisége:
| Testtömeg (kg) | A Voriconazole SaneXcel koncentrátum (10mg/ml) szükséges mennyisége a következő dózisok elkészítéséhez: | ||||
| 3mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 4mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 6mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 8mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 9mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | |
| 10 | - | 4,0ml (1) | - | 8,0ml (1) | 9,0ml (1) |
| 15 | - | 6,0ml (1) | - | 12,0ml (1) | 13,5ml (1) |
| 20 | - | 8,0ml (1) | - | 16,0ml (1) | 18,0ml (1) |
| 25 | - | 10,0ml (1) | - | 20,0ml (1) | 22,5ml (2) |
| 30 | 9,0ml (1) | 12,0ml (1) | 18,0ml (1) | 24,0ml (2) | 27,0ml (2) |
| 35 | 10,5ml (1) | 14,0ml (1) | 21,0ml (2) | 28,0ml (2) | 31,5ml (2) |
| 40 | 12,0ml (1) | 16,0ml (1) | 24,0ml (2) | 32,0ml (2) | 36,0ml (2) |
| 45 | 13,5ml (1) | 18,0ml (1) | 27,0ml (2) | 36,0ml (2) | 40,5ml (3) |
| 50 | 15,0ml (1) | 20,0ml (1) | 30,0ml (2) | 40,0ml (2) | 45,0ml (3) |
| 55 | 16,5ml (1) | 22,0ml (2) | 33,0ml (2) | 44,0ml (3) | 49,5ml (3) |
| 60 | 18,0ml (1) | 24,0ml (2) | 36,0ml (2) | 48,0ml (3) | 54,0ml (3) |
| 65 | 19,5ml (1) | 26,0ml (2) | 39,0ml (2) | 52,0ml (3) | 58,5ml (3) |
| 70 | 21,0ml (2) | 28,0ml (2) | 42,0ml (3) | ||
| 75 | 22,5ml (2) | 30,0ml (2) | 45,0ml (3) | ||
| 80 | 24,0ml (2) | 32,0ml (2) | 48,0ml (3) | ||
| 85 | 25,5ml (2) | 34,0ml (2) | 51,0ml (3) | ||
| 90 | 27,0ml (2) | 36,0ml (2) | 54,0ml (3) | ||
| 95 | 28,5ml (2) | 38,0ml (2) | 57,0ml (3) | ||
| 100 | 30,0ml (2) | 40,0ml (2) | 60,0ml (3) | ||
Az elkészített oldat az alábbiakkal hígítható:
Nátrium-klorid 9mg/ml (0,9%‑os) oldatos infúzió
Nátrium-laktát elegy intravénás infúzió
5% glükóz és Ringer-laktát intravénás infúzió
5 % glükóz és 0,45% nátrium-klorid intravénás infúzió
5% glükóz intravénás infúzió
5% glükózt tartalmazó, 20mEq kálium-klorid intravénás infúzió
0,45% nátrium-klorid intravénás infúzió
5% glükóz és nátrium-klorid 9mg/ml (0,9%‑os) oldatos infúzió
A vorikonazol kompatibilitása a fent, illetve a 6.2pontban megjelöltektől eltérő oldószerekkel nem ismert.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II/3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).